專利名稱：馬來酸桂哌齊特的制備方法
技術領域：
本發明涉及馬來酸桂哌齊特的制備方法。
技術背景馬來酸桂哌齊特(分子式C26H35N309)，英文名為CinepazideMaleate， 結構式(I)如下(i)馬來酸桂哌齊特為新一代哌嗪類藥物，具有改善腦代謝、抑制興奮性 遞質釋放、促進GABA的釋放、調解離子流通道，穩定細胞膜、阻斷缺血 再灌注損傷、全面恢復血循環、激活5-HT神經元。臨床上廣泛用于心腦血 管疾病的治療。由于馬來酸桂哌齊特的用藥劑量和臨床用藥量大，因此建立操作簡便、反應易控、適合工業化生產的:c藝方法十分必要。目前，已有專利公開了馬來酸桂哌齊特的制備方法，如 中國專利CN1631877A公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，該方法 以四氫吡咯和氯乙酰氯制得氯乙酰吡咯啶，然后將其與哌嗪反應得到l-哌 嗪乙酰基吡咯啶，最后與3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯反應，再與馬來酸成鹽 得目標產物馬來酸桂哌齊特。該方法所存在的一個顯著缺陷是操作復雜， 難以控制，三廢污染嚴重，同時成本較高，不易工業化生產；專利文獻US3634411中報道了馬來酸桂哌齊特的合成路線如下:即以反式3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯與1-哌嗪乙酰基吡咯啶反應，以 NaHC03為縛酸劑在無水苯中反應制得桂哌齊特，再與馬來酸成鹽；該法所 用的溶劑無水苯毒性較強，在制藥業中已限制使用。中囯專利CN1631877A報道的合成方法中，以無機堿水溶液為縛酸劑， 產物收率較低；中國新藥雜志[2003， 12 (8)， 625 626]和CN1876646中報道的合成方法為將反應物n、 m于ch2ci2中反應制得桂哌齊特，再與馬來酸成鹽，該方法存在的一個缺陷是以二氯甲烷做溶劑，溶劑的回收率較低；尸m"w。co(Pavia)， ￡d 18(11)， 828陽38(1963)[CA 60: 9313h]報道了氯乙酰基吡咯啶的合成方法如下該法以乙醚作為溶劑，乙醚沸點很低，極易燃易爆，應用十分危險。CN1631877A加入過量的吡咯烷作為縛酸劑，于二氯甲垸中反應，后處 理較繁瑣；CN1876646則改用氯仿或丙酮作為制備穩定晶型產品的溶劑，但氯仿 的毒性大。實際操作中發現以單一的丙酮作為溶劑可以得到穩定晶型的產物，但重復性不夠好。US2768202報道了 l-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法如下:-ci,3、 K, — Hff "l 9、O 、n乂 K2C03,乙醇h在CN1631877A和CN1876646中所報道的方法所用哌嗪均是大大過量 的，后處理使用了水蒸氣蒸餾和反復的減壓蒸餾，過程比較煩瑣，且反應 時需要回流條件，會導致雙取代哌嗪副產物較多，產物不易純化。馬來酸桂哌齊特的粗品可用乙醇重結晶，不同文獻報道的熔點不一， 但只有熔點為170 175 。C時才為穩定晶型的產品。 發明內容本發明的目的是提供一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，以克服現有技 術存在的上述缺陷。本發明的方法包括如下步驟(1) 將式(II)所示的氯乙酰吡咯啶、式(I)所示的哌嗪和鹽酸，以 水為溶劑進行反應，然后加入堿性物質調節pH至10 13，再從反應產物 中收集式(III)所示的l-哌嗪乙酰基吡咯啶；(2) 將步驟(1)的產物在乙酸酯類溶劑中，與式(IV)所示的3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應，收集反應產物中式(V)所示的桂哌齊特游離堿；(3) 再將游離堿與馬來酸成鹽，然后重結晶，獲得式(VI)的馬來酸 桂哌齊特；(4)將獲得的(VI)的馬來酸桂哌齊特在醇類和丙酮的混合溶劑中加 熱回流0.5 5小時，然后從體系中收集晶型穩定的馬來酸桂哌齊特，熔為173 174°C。所述的晶型穩定指的是馬來酸桂哌齊特的熔點為170 175°C。合成路線如下:所述的式(n)所示的氯乙酰吡咯啶可以采用CN1631877A報道的方法所述的堿性物質選自NaOH、 KOH、 Na2C03或K2CO; 原料的摩爾比為.-氯乙酰吡咯啶哌嗪鹽酸二i : 2 3 : 2 3;溶劑中，氯乙酰吡咯啶的含量為0.1 0.3g/ml;步驟(1)的反應溫度為20 3(TC，反應時間為2 6小時；優選的，步驟(1)中，所說的從反應產物中收集式(III)所示的1-哌 嗪乙酰基吡咯啶的方法包括如下步驟加入堿性物質調節pH至10 13后，加入萃取劑氯仿，萃取反應體系中 的-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去其中的大部分哌嗪，然后在0.05 0.1MPa 下減壓濃縮至無餾分出，獲得濃縮物，再用水蒸氣蒸餾濃縮物，蒸餾至濃 縮物中無哌嗪時停止蒸餾，以除去萃取帶入的少量哌嗪，再加入甲苯回流分水至無水出后，過濾，干燥獲得的固體，得式(III)所示的1-哌嗪乙酰 基吡咯啶；aM氯仿的用量為加入堿性物質調節pH至10 13后的產物的體積的0.8 1.5倍；步驟(2)中，所說的乙酸酯類溶劑優選乙酸乙酯或乙酸丁酯； 優選的，步驟(2)包括如下步驟將3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室溫下加入1-哌嗪乙酰基 吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，攪拌8 14小時，過濾，收集固體，干燥，加 水溶解，加入活性炭脫色，過濾，濾液用NaOH調pH二11 13，用氯仿萃 取，萃取物千燥濃縮后加入甲苯和環己烷的混合液，室溫析晶3 6小時， 過濾干燥得產物；3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯與乙酸乙酯的重量體積比為0.2 0.5g/ml;1-哌嗪乙酰基吡咯啶與乙酸乙酯的重量體積比為0.1 0.5g/ml;甲苯和環己烷的體積比為1 : (0.3 0.7);3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯與1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩爾比為1 : (l 1.05);步驟(3)中，所說的將游離堿與馬來酸成鹽和重結晶為一種公知的方 法，如CN1631877A報道的方法；步驟(4)中，醇類和丙酮的混合溶劑的體積份數如下 醇類 1 2份， 丙酮3 4份所說的醇類優選乙醇或異丙醇中的一種以上，發明人發現，單獨使用醇 類或丙酮，均不能獲得較好的晶型穩定的馬來酸桂哌齊特，而采用上述比例的醇類和丙酮的混合溶劑，可以使所獲得的馬來酸桂哌齊特為合乎熔點 要求的穩定晶型。本發明的優點是十分顯著的(1) 采用水替代有機試劑為反應溶媒，制備1-哌嗪乙酰基吡咯啶，價 廉易得，三廢污染少，且反應在室溫下進行，節省能源，操作簡便；(2) 以調堿、萃取得到產物，并除去了大部分哌嗪、再以水蒸氣蒸餾 除去萃取帶入的少量哌嗪，再用甲苯回流除水得產物，此法較現有技術中 的利用減壓蒸餾、真空蒸餾和水蒸氣蒸餾去除大量哌嗪等的提純方法，操 作簡便，過程容易控制，雙取代哌嗪副產物較少，產物純度高；(3) 桂哌齊特游離堿的制備過程，使用乙酸酯類作為反應溶劑，反應 產物的鹽酸鹽可析出，有利于產物的純化。且乙酸酯類溶劑的回收率較高， 降低了溶劑損耗。(4) 在制備馬來酸桂哌齊特的穩定晶型的過程中使用醇類(乙醇或異 丙醇中的一種或其混合液)與丙酮的混合溶劑，所得馬來酸桂哌齊特的熔 點為173 174°C。用本發明所提供方法制備馬來酸桂哌齊特，成本低，操作簡便，收率較 高，產品性質穩定，適合工業化生產。
具體實施方式
實施例1氯乙酰吡咯啶(II)的合成，反應式:于1升反應瓶中加入氯乙酰氯(135g)和二氯甲垸(340ml)，冰鹽浴冷卻至一10°C，滴加三乙胺(127g)、吡咯烷(85g)和二氯甲烷(340ml) 的混合溶液，控制溫度低于5。C，約2小時加完。于0 5。C下攪拌1小時。 室溫下再攪拌l小時。抽濾，濾餅用二氯甲烷(510ml)洗滌，抽干，得褐 色濾液。濾液經水(150mlX3)洗后，濃縮得到褐色油狀物158g，收率90%。實施例2步驟(1) 1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成于2000ml反應瓶中，加入哌嗪(206g)和水(340ml)，攪拌溶解。加 入重量濃度為30%的鹽酸(300ml)，攪拌后，室溫滴加重量濃度為40%的 氯乙酰基吡咯啶的水溶液400g，攪拌反應6h后，加入NaOH，調節體系的 pH為ll，以氯仿(450mlX3)提取，合并提取液，于60°C 0.09MPa下減 壓濃縮至無餾分出，得褐色油狀物，水蒸氣蒸餾至蒸餾至濃縮物中無哌嗪 時停止蒸餾，加入300ml甲苯加熱回流分水至無水出后，過濾固體，干燥 得淡黃色粉末187.9g，熔點64。C，收率90%。步驟(2): 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(IV)的合成于1000ml反應瓶中加入3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸(107g)，再加入環己 烷(162ml)，室溫下滴加氯化亞砜(270g)，滴完后，繼續攪拌6小時，60 t:減壓回收溶劑，得黃色固體109.5g，收率95%。 步驟(3):桂哌齊特游離堿(V)的合成將3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯(115.3g)溶于乙酸乙酯(430ml)置于 2000ml反應瓶中，室溫下滴加1-哌嗪乙酰基吡咯啶(93g)和乙酸乙酯 (750ml)的溶液，攪拌12小時。過濾，收集固體，固體干燥后以水(500ml) 溶解，活性炭脫色，過濾，濾液用重量濃度為30。/。NaOH溶液調pH二12，氯仿萃取，干燥濃縮得褐色油狀物。加入甲苯和環己烷的混合液(100ml/50ml)，室溫析晶4小時，過濾干燥得淡黃色固體148.9g，收率80%, 純度99.65% (HPLC)。步驟(4)馬來酸桂哌齊特(VI)及其穩定晶型的制備于1000ml反應瓶中，加入桂哌齊特游離堿(87g)，加入乙醇(270ml) 攪拌溶解后，于室溫下滴加順丁烯二酸(24.6g)和無水乙醇(180ml)的混 合溶液，滴畢，攪拌3小時，過濾固體，抽干，固體以無水乙醇重結晶， 干燥，得白色固體105g。將白色固體置于乙醇和丙酮混合液(50ml/150ml)中，攪拌回流lh， 過濾，干燥得G色粉末100.4g，收率90%，熔點173 174。C， DSC: 1S2.6 。C。ESI: 417.23 ([M+H]+)。iH國匪R(CDCl3): 51.85(m, 2H， pyrrolidine, -CH2-)， 5L97(m， 2H, pyrrolidine, -CHr), S3.37(m, 6H, pyrrolidine, -CH2- / piperazine, -CH2-N-CH2-)， S3.45(m, 2H, pyrrolidine, -CH2-)， S3.80(s, 2H, -N-CHrCO-)， S3.85(s, 3H， -OCH3), 53.87(s, 6H, 2x-OCH3), 53.96(br, 4H, piperazine, -CH2-N-CHr), 56.27(s, 2H, maleic add, 2x-CH=), S6.72(d, 1H, -CH=), S6.74(s， 2H, ArH)， 37.57(d， 1H, -CH=), 513.65(br， 2H, maleic acid, 2x-COOH)。實施例3采用與實施例2相同的方法，其中，步驟(l)中，反應時間為6小時， 堿性物質采用KOH，并調節pH為13，步驟(1)所獲得的產物為190g， 熔點64C，收率91%。采用與實施例2相同的方法，其中，歩驟(1 )中，堿性物質采用Na2C03， 并調節pH為ll，步驟(1)所獲得的產物為183.7g，熔點64。C，收率88%。實施例5采用與實施例2相同的方法，其中，步驟(l)中，堿性物質采用K2C03， 并調節pH為11，步驟(l)所獲得的產物為184.8g，熔點64"C，收率88.5%。實施例6采用與實施例2相同的方法，其中，步驟(4)中，將白色固體置于乙 醇和丙酮混合液(50ml/200ml)中，攪拌回流1.5h，過濾，干燥得白色粉末 98.2g，收率88%，熔點173 174。C， DSC: 182.6°C。
權利要求
1.馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將氯乙酰吡咯啶、哌嗪和鹽酸，以水為溶劑進行反應，然后加入堿性物質調節pH至10～13，再從反應產物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；(2)將步驟(1)的產物在乙酸酯類溶劑中，與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應，收集反應產物中的桂哌齊特游離堿；(3)再將桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽，然后重結晶，獲得馬來酸桂哌齊特；(4)將獲得的馬來酸桂哌齊特在醇類和丙酮的混合溶劑中加熱回流，然后從體系中收集晶型穩定的馬來酸桂哌齊特。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，加熱回流 0.5 5小時。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所說的堿性物 質選自NaOH、 KOH、 Na2C〇3或K2C03 。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)原料的摩爾比為氯乙酰吡咯啶哌嗪鹽酸二i : 2 3 : 2 3;溶劑中，氯乙酰吡咯啶的含量為0.1 0.3g/ml。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應溫度為 20 30°C，反應時間為2 6小時。
6. 根據權利要求1 5任一項所述的方法，其特征在于，步驟(1)中， 所說的從反應產物中收集式(m)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的方法包括 如下步驟加入堿性物質調節pH至10 13后，加入萃取劑氯仿，萃取反應體系中 的1-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去反應體系中的大部分哌嗪，然后在0.05 O.lMPa下減壓濃縮至無餾分出，獲得濃縮物，再用水蒸氣蒸餾濃縮物，再 加入甲苯回流分水至無水出后，過濾，干燥獲得的固體，得1-哌嗪乙酰基 吡咯錠；萃取劑氯仿的用量為加入堿性物質調節pH至10 13后的產物的體積的 0.8 1.5倍。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)包括如下步 驟將3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室溫下加入l-哌嗪乙酰基 吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，攪拌8 14小時，過濾，收集固體，干燥，加 水溶解，加入活性炭脫色，過濾，濾液用NaOH調pH二10 13，用氯仿萃 取，萃取物干燥濃縮后加入甲苯和環己烷的混合液，室溫析晶3 6小時， 過濾干燥得產物；3,4, 5-三甲氧基肉桂酰氯與乙酸乙酯的重量體積比為0.2 0.5g/ml; 1-哌嗪乙酰基吡咯啶與乙酸乙酯的重量體積比為0.1 0.5g/ml; 甲苯和環己烷的體積比為1 : (0.3 0.7);3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯與1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩爾比為1 : (1 1.05)。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，醇類和 丙酮的混合溶劑的體積份數如下醇類1 2份，丙酮3 4份。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇類為乙醇或異 丙醇。
全文摘要
本發明提供了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，包括如下步驟將氯乙酰吡咯啶、哌嗪和鹽酸，以水為溶劑進行反應，然后加入堿性物質調節pH，再從反應產物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶，將產物在乙酸酯類溶劑中，與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應，收集反應產物中的桂哌齊特游離堿，然后再將其與馬來酸成鹽，經重結晶，獲得馬來酸桂哌齊特。將獲得的馬來酸桂哌齊特在醇類和丙酮的混合溶劑中加熱回流，然后從體系中收集晶型穩定的馬來酸桂哌齊特。所得馬來酸桂哌齊特的熔點為173～174℃。用本發明所提供方法制備馬來酸桂哌齊特，成本低，操作簡便，收率較高，產品性質穩定，適合工業化生產。
文檔編號C07D295/00GK101260092SQ20081003600
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月14日 優先權日2008年4月14日
發明者峰 周, 張紹靜, 李建其, 毛中興, 鵬 解, 雷 黃 申請人:羅 軍;上海醫藥工業研究院