專利名稱：他達那非中間體的制備的制作方法
他達那非中間體的制備 相關申請的交叉參考本申請要求2005年4月12日提交的臨時申請60/671,239的優先 權，該臨時申請本文引用作為參考。發明領域本發明包括在不同的溶劑中制備他達那非(tadalafil)中間體的方法。發明背景他達那非，(611-反)-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2,3，6，7,12,12&-六氫-2-曱基-吡嗪并[l',2':l,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮，具有下面所示 結構式，是白色晶體粉末。(CAS# 1"596-29-5)。他達那非是環鳥苷單 磷酸(cGMP)-特異性磷酸二酯酶PDE5的有效和選擇性抑制劑。抑制 PDE5使得cGMP的量增加，從而導致平滑肌弛緩并增加血液流動。他 達那非因此普遍用于治療男性勃起功能障礙。他達那非他達那非通過一系列中間體來制備。方案1圖解說明了一種合成方 方案l美國專利5,859,006描述了使用三氟乙酸和二氯曱烷(囟化溶劑)，由 D-色氨酸曱基酯(化合物II)和胡椒醛(化合物I)來合成他達那非中間體 (化合物III)。然后使化合物III與氯乙酰氯(化合物IV)和氯仿反應，產生 他達那非另一中間體(化合物V)。 WO 04/011463描述了通過將試劑在異 丙醇中回流，由D-色氨酸甲基酯HC1鹽和胡椒醛制備他達那非中間體 的方法；使獲得的中間體與氯乙酰氯和THF反應，產生另一他達那非中 間體。使用安全的試劑合成他達那非的成本有效的方法，是非常合乎需要的。發明概述在一個方面，本發明涉.所述中間體本文稱作化合物m,具有下面所示結構式， <formula>formula see original document page 8</formula>所述方法包括步驟將D-色氨酸曱基酯或其鹽和胡椒醛與至少一種 選自低級羧酸的烷基酯和芳香烴的有機反應溶劑混合，形成第 一反應混 合物；將三氟乙酸與第一反應混合物混合，形成第二反應混合物，并將 第二反應混合物保持在約5°C -約9CTC的溫度，獲得化合物III。在另一方面，本發明包括制備上面描述的化合物III，并將化合物III 轉化為他達那非。法，所述中間體本文稱作化合物V,具有下面所示結構式，<formula>formula see original document page 8</formula>所述方法包括步驟將化合物ni,選自芳香爛、非環醚和低級羧酸 的烷基酯的有機反應溶劑和堿混合，形成第一反應混合物；將第一反應 混合物與氯乙酰氯混合，形成第二反應混合物；并將第二反應混合物保 持在低于約l(TC的溫度，獲得化合物V。在還另一方面，本發明包括制備上面描述的化合物V,并將化合物 V轉化為他達那非。發明詳述
本發明提供制備他達那非中間體化合物III和他達非那中間體化合物V (也稱作他達那非氯化物-"TDCl")的方法，中間體化合物III具有化 學名稱順式-l,2,3,4-四氫-l-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-9H-吡口定并[3,4-b]口引 哚-3-甲酸甲酯，中間體化合物V具有化學名稱順式-l,2,3,4-四氬-2-氯乙 酰基-1 -(3,4-亞曱基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯。本發 明方法不使用卣代烴。化合物ni 化合物v制備中間體化合物III的方法包括步驟將D-色氨酸甲基酯或其鹽 和胡椒醛與至少 一 種選自低級羧酸的烷基酯和芳香烴的有機反應溶劑 混合，形成第一反應混合物；將三氟乙酸與第一反應混合物混合，形成 第二反應混合物；并且將第二反應混合物保持在約5°C-約9(TC的溫 度，形成化合物III。優選的D-色氨酸甲基酯鹽是鹽酸鹽。如本文所用的術語"低級羧酸的烷基酯"，是指具有一般結構R'-COOR"的有機化合物，其中R'是含有1 - 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 且R"是含有1 - 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選地，烷基R'含有1 -3個碳原子。優選地，烷基R"含有1 - 4個碳原子，更優選l-3個碳 原子。優選用于本發明的低級羧酸的烷基酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、 乙酸丁酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯。芳香烴是本領域眾所周知的。用于上述方法的芳香烴可以是苯、曱 苯和二曱苯中的任何一種。如本文所用的術語"室溫"是指約15°C - 3CTC的溫度范圍。胡椒醛是以足以與D-色氨酸甲基酯反應的量使用的，例如，以化學 計算量，或以超過D-色氨酸甲基酯的量使用。優選地，以D-色氨酸甲 基酯為l摩爾當量計，胡椒醛以約l.o至約10.0摩爾當量的量使用。更優選地，胡椒醛以約1.0-約1.5摩爾當量的量使用，以d-色氨酸甲基 酯為1摩爾當量計。優選地，用于制備中間體化合物iii的有機反應溶劑是乙酸乙酯。 有機反應溶劑以約6-約100體積(反應溶劑的容重比)的量使用。反應方法優選包括在第 一反應混合物與三氟乙酸混合之前，將第一 反應混合物，例如在冰浴中，冷卻的步驟。優選地，將第一反應混合物 冷卻至約10。c以下，更優選冷卻至3。c以下。優選將三氟乙酸以小的等 分部分，特別是逐滴，與第一反應混合物混合以形成第二反應混合物。 優選地，三氟乙酸以約1.0-約ioo.o摩爾當量的量使用。將第二反應混合物-例如通過攪拌-攪動一段反應時間，所述反應 時間除了別的因素以外，取決于反應的規模、在反應中所使用設備的大來確定「例如 通過用像hplc :類的技術i定限制性試劑的消失,約 2小時-約7天的反應時間通常是足夠的。優選地，反應時間為約4天 -約7天。將第二反應混合物優選保持在約室溫或約30°c -約60。c的溫度。本發明的另 一 實施方案提供制備他達那非的方法，所述方法包括用 上面描述的方法制備化合物iii,并且將其轉化為他達那非。化合物iii5口,859,006中描述的;法來進行。。 5'、'、在另一實施方案中，本發明提供制備他達那非中間體化合物v的方 法，所述方法包括步驟將化合物iii或其鹽，選自芳香爛、非環醚和 低級羧酸的烷基酯的有機反應溶劑以及堿混合，形成第 一反應混合物； 將第一反應混合物與氯乙酰氯混合，形成第二反應混合物；并且將第二 反應混合物保持在低于約10°c,獲得化合物v。優選地，用化合物iii的鹽來形成第一反應混合物，更優選使用化合物m的hci鹽。所使用的低級羧酸的烷基酯如上面所定義。非環醚的實例包括乙 醚、二丙醚禾口異丙醚。優選使用弱堿。術語"弱堿"，當使用于本文時，是指具有約2-約8 的pKb、而優選具有約3 -約7的pKb的有機堿。弱44包括，-f旦不限于， C"一-、 二-或三-烷基胺，其中烷基可以相同或不同，以及I族或II族 金屬特別是Na、 K、 Li等的碳酸鹽。優選地，用于制備中間體化合物V 的弱堿是三乙胺或碳酸鉀。以化合物III為l摩爾當量計，弱堿以約l.O -約10.0摩爾當量的量存在。優選地，以化合物III為1摩爾當量計， 弱堿以約3.0-約10.0摩爾的量存在。在該實施方案中用于制備化合物V的有機反應溶劑包括芳香烴、低 級羧酸的烷基酯和甲基叔丁基醚，或兩種或多種這些溶劑的組合。本發 明該實施方案中的有機反應溶劑優選是乙酸乙酯或曱苯。優選地，有機反應溶劑以約i -約io倍化合物m的體積的量使用。更優選地，有機 反應溶劑以約3 -約io倍化合物m的體積的量使用。在與氯乙酰氯混合形成第二反應混合物之前，將第一反應混合物任 選在冰浴中冷卻。在本發明優選的實施方案中，在與氯乙酰氯混合之前將第一反應混合物冷卻至約5°C。可以將或優選將氯乙酰氯溶解在用來形成第一反應混合物的有才幾反應溶劑中，并將所得混合物優選逐滴與第一反應混合物混合。氯乙酰氯優選以約1 -約8摩爾的量使用，以化合物m為i摩爾當量計。更優選地，以化合物ni為i摩爾當量計，氯乙酰氯以約1 -約5摩爾當量的量存在。優選將第二反應混合物在約5。C保持反應時間。除了別的因素以外，反應時間取決于反應規模，反應中所使用的設備的大小，以及所提供的攪動類型。反應時間可以由本領域技術人員通過常規試驗來確定； 例如，通過使用像HPLC—類的技術來測定限制性試劑的消失。約5分 鐘-約4小時的反應時間通常是足夠的。優選地，反應時間為15分鐘 -約2小時。本發明方法任選包括于反應時間后在室溫攪拌第二反應混合物。優 選地，將第二反應混合物在約室溫攪拌約20分鐘-約IO小時，更優選 約2小時。可以任選將第二反應混合物濃縮，在異丙醇和水中攪拌，過 濾，并干燥。本發明的另 一實施方案提供制備他達那非的方法，所述方法包括通 過上面描述的方法制備化合物V，并且將其轉化為他達那非。可以通過 本領域已知的任何方法，例如美國專利5,859，006中描述的方法，將化 合物V轉化為他達那非。
本發明，在其某些實施方案中，可以通過下列非限制性實施例來舉 例說明。實施例實施例1:在乙酸乙酯中于室溫合成中間體化合物III于室溫將D-色氨酸甲基酯(10.9 g, 50 mmol)、乙酸乙酯(200 ml)和胡 椒醛(7.9 g, 52.06 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在 冰浴中冷卻。把三氟乙酸(7.7ml， 100mmol)滴加到反應混合物中。把反 應混合物從冰浴中移出，并于室溫攪拌約7天。然后過濾反應混合物。 獲得了化合物in，產率75%。實施例2:在乙酸乙酯中于約45°C -約50。C合成中間體化合物III于室溫將D-色氨酸曱基酯(5.0 g, 23 mmol)、乙酸乙酯(200 ml)和胡 椒醛(3.9 g, 26 mmol)混合以形成反應混合物。D-色氨酸甲基酯不溶解。 將反應混合物攪拌并在冰浴中冷卻。把三氟乙酸(3.8 ml)滴加到反應混合 物中。把反應混合物從水浴中移出，并于約45°C -約50。C攪拌約7天。 然后過濾混合物。獲得了化合物m，產率為32%。實施例3:在THF和三乙胺中合成中間體化合物V將中間體化合物m.HCl (3 g, 7.75 mmol)、 THF (12 ml)和三乙胺(2 g, 18.55 mmol)合并以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在冰/鹽浴中 冷卻至約5'C。把溶解在THF (2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g, 10.8 mmol)用 約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約l(TC以下。再經 過15分鐘以后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約30分鐘。 然后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)加到反應 混合物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合過濾并干 燥約2小時，獲得了化合物V (2.15 g, 65%產率)。實施例4:在甲苯和三乙胺中合成中間體化合物V將中間體化合物IIIHC1 (3 g, 7.75 mmol)、曱苯(12 ml)和三乙胺(2 g, 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在冰/鹽浴中 冷卻至約5°C。把溶解在曱苯(2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g, 10.8mmol)用約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約l(TC以下。再經過 15分鐘后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約30分鐘。然后 將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)加到反應混合 物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合物過濾并干燥 約2小時，獲得了化合物V (2.22 g, 67%產率)。實施例5:在MTBE和三乙胺中合成中間體化合物V將中間體化合物III.HCl (3 g, 7.75 mmol)、 MTBE (12 ml)和三乙胺(2 g， 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在冰/鹽浴 中冷卻至約5 。C 。把溶解在MTBE (2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g, 10.8 mmol) 用約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約l(TC以下。再 經過15分鐘，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約65分鐘。然 后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)加到反應混 合物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合物過濾并干 燥約2小時，獲得了化合物V(2.01 g, 61%產率)。實施例6:在乙酸乙酯和三乙胺中合成中間體化合物V將中間體化合物III'HCl (3 g, 7.75 mmol)、乙酸乙酯(12 ml)和三乙胺 (2 g, 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在水/鹽 浴中冷卻至約5。C。 ^巴溶解在乙酸乙酯(2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g, 10.8 mmol)用約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度j呆持在約l(TC以 下。再經過l5分鐘以后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約 70分鐘。然后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml) 加到反應混合物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合 物過濾并干燥約2小時，獲得了化合物V(3.21 g, 97%產率)。實施例7:在甲苯和^灰酸鉀中合成中間體化合物V將化合物III'HCl (3 g, 7.75 mmol)、曱苯(12 ml)和碳酸鉀(2 g, 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在冰/鹽浴中冷卻至 約5。C。把溶解在甲苯(2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g， 10.8 mmol)用約15 分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約10。C以下。再經過15 分鐘以后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約35分鐘。然后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)加到反應混合 物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合物過濾并干燥 約2小時，獲得了化合物V(0.22 g, 3.7%產率)。實施例8:在MTBE和>暖酸鉀中合成中間體化合物V將中間體化合物III'HCl (3 g, 7.75 mmol)、 MTBE (12 ml)和碳酸鉀(2 g, 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在冰/鹽浴 中冷卻至約5。C。把溶解在MTBE (2 ml)中的氯乙酰氯(1.22 g, 10.8 mmol) 用約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約l(TC以下。再 經過15分鐘以后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約45分鐘。 然后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)加到反應 混合物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合物過濾并 干燥約2小時，獲得了化合物V(0.42g)。實施例9:在乙酸乙酯和碳酸鉀中合成中間體化合物V將中間體化合物IIIHC1 (3 g, 7.75 mmol)、乙酸乙酯(12 ml)和碳酸鉀 (2 g, 18.55 mmol)混合以形成反應混合物。將反應混合物攪拌并在水/鹽 浴中冷卻至約5。C。 4巴溶解在乙酸乙酯(2 m)中的氯乙酰氯(1.22 g, ]0.8 mmol)用約15分鐘滴加到反應混合物中，同時將溫度保持在約10。C以 下。再經過15分鐘以后，從冰浴中取出反應混合物，并于室溫攪拌約2 小時。然后將反應混合物在真空下濃縮。把異丙醇(12 ml)和水(6 ml)力口 到反應混合物中，并將反應混合物于室溫攪拌約2小時。將反應混合物 過濾并干燥約2小時，獲得了化合物V(0.72g)。
權利要求
1.制備具有下式的化合物III的方法所述方法包括步驟a)將D-色氨酸甲基酯或其鹽和胡椒醛與至少一種選自低級羧酸的烷基酯和芳香烴的有機反應溶劑混合，形成第一反應混合物；b)將三氟乙酸與第一反應混合物混合，形成第二反應混合物；和c)將第二反應混合物保持在約5℃-約90℃，獲得化合物III。
2. 權利要求l的方法，其中使用D-色氨酸曱基酯的鹽酸鹽。
3. 權利要求l的方法，其中有機反應溶劑選自苯、曱苯、二甲苯、 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯。
4. ^l利要求3的方法，其中有4幾反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯。
5. 前述任何一項權利要求的方法，其中有機反應溶劑是乙酸乙酯。
6. 前述任何一項權利要求的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯為1 mol 當量計，胡祐又醛以約1.0-約10.0 mol當量的量^吏用。
7. 權利要求6的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯為1 mol當量計， 胡椒醛以約1.0- 1.5 mol當量的量使用。
8. 前述任何一項權利要求的方法，其中有機反應溶劑以約6-約 100體積(容重比)的量使用。
9. 前述任何一項權利要求的方法，所迷方法還包括在步驟b)之前將 第一反應混合物冷卻至約10。C以下的步驟。
10. 權利要求9的方法，其中冷卻至約3。C以下。
11. 前述任何一項權利要求的方法，其中在步驟b)中將三氟乙酸逐 滴與第 一反應混合物混合。
12.前述任何一項權利要求的方法，其中將三氟乙酸以約1.0 -100.0 mol當量的量混合。
13. 前述任何一項權利要求的方法，其中在步驟c)中將第二反應混 合物在攪拌下保持約2小時-約7天。
14. 權利要求13的方法，其中將第二反應混合物在攪拌下保持約4 天-約7天。
15. 權利要求13或14的方法，其中步驟c)的溫度為約室溫-約60。C。
16. 在由化合物m制備他達那非(tadalafil)的方法中，步驟a) 將D-色氨酸甲基酯或其鹽和胡椒醛與至少一種選自低級羧酸的 烷基酯和芳香烴的有機反應溶劑混合，形成第 一反應混合物；b) 將三氟乙酸與第一反應混合物混合，形成第二反應混合物；和c) 將第二反應混合物保持在約5°C -約90°C，獲得化合物III。
17. 制備下式化合物V的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括步驟a) 將化合物ni或其鹽，選自芳香烴、非環醚和低級羧酸的烷基酯 的有機反應溶劑和堿混合，形成第 一反應混合物；b) 將第一反應混合物與氯乙酰氯混合，形成第二反應混合物；和c) 將第二反應混合物保持在約l(TC以下，獲得化合物V。
18. 權利要求17的方法，其中在步驟a)中使用化合物III的鹽。
19. 權利要求17或18中的任何一項權利要求的方法，其中化合物 III的鹽是HC1鹽。
20. 權利要求17的方法，其中所述堿是弱堿。
21. 權利要求17或20中的任何一項權利要求的方法，其中所述堿 選自三乙胺和碳酸鉀。
22. 權利要求17-21中的任何一項權利要求的方法，其中，以化合 物III為1 mol當量計，所述石咸以約1.0-約10.0 mol當量的量l吏用。
23. 權利要求22的方法，其中，以化合物m為1 mol當量計，所 述石咸以約3.0-約10.0 mol當量的量4吏用。
24. 權利要求17-23中的任何一項權利要求的方法，其中有機反應 溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和甲苯。
25. 權利要求24的方法，其中有機反應溶劑選自乙酸乙酯和甲苯。
26. 權利要求17-25的方法，其中有機反應溶劑以化合物III的約1 -約IO倍體積的量使用。
27. 權利要求26的方法，其中有機反應溶劑以化合物III的約3 -約IO倍體積的量使用。
28. 權利要求17-27中的任何一項權利要求的方法，所述方法還包 括在步驟b)之前將第一反應混合物冷卻至約5。C以下的步驟。
29. 權利要求17-28中的任何一項權利要求的方法，其中在步驟b) 中將氯乙酰氯溶解在所用的有機反應溶劑中以形成第一反應混合物。
30. 權利要求17-29中的任何一項權利要求的方法，其中在步驟b) 中將氯乙酰氯逐滴與第 一反應混合物混合。
31. 權利要求17-30中的任何一項權利要求的方法，其中，以化合 物III為1當量計，氯乙酰氯以約1 -約8當量的量使用。
32. 權利要求31的方法，其中，以化合物III為1 mol當量計，氯 乙酰氯以約1 -約5 mol當量的量^吏用。
33. 權利要求17-32中的任何一項權利要求的方法，其中在步驟c) 中，將第二反應混合物在約5。C保持反應時間。
34. 權利要求17-33中的任何一項權利要求的方法，其中反應時間 為約5分鐘-約4小時。
35. 權利要求34的方法，其中反應時間為約15分鐘至約2小時。
36. 權利要求17-35中的任何一項權利要求的方法，其中將第二反 應混合物在反應時間后在攪拌下于室溫保持。
37. 權利要求36的方法，其中將第二反應混合物保持約20分鐘-約10小時。
38.在由化合物V制備他達那非的方法中，步驟a) 將化合物m或其鹽，選自芳香烴、非環醚和低級羧酸的烷基酉; 的有機反應溶劑和堿混合，形成第一反應混合物；b) 將第一反應混合物與氯乙酰氯混合，形成第二反應混合物；和c) 將第二反應混合物保持在約l(TC以下，獲得化合物V。
全文摘要
本發明提供在不同的溶劑中制備他達那非(tadalafil)中間體的方法。還提供將所述中間體轉化為他達那非的方法。
文檔編號C07D471/04GK101155809SQ200680011837
公開日2008年4月2日 申請日期2006年4月12日 優先權日2005年4月12日
發明者B·-Z·多利茨基, D·迪勒 申請人:特瓦制藥工業有限公司