專利名稱：一種白藜蘆醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及功能性食品配料白藜蘆醇的合成方法。
背景技術：
化合物白藜蘆醇(Resveratrol)化學名為(E)-3，4’，5-三羥基二苯乙烯，是一種含有芪類結構的非黃酮類多酚化合物，具有明顯的抗氧化、抗自由基和延緩人體機能衰老的作用，具有顯著的抗癌、消炎、殺菌、降血脂、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、預防心腦血管疾病的藥理活性，可以廣泛用于保健品、醫藥、化妝品等領域，在食品應用中，可作為功能性食品配料。該化合物的結構如下 文獻報道的合成方法主要有Wittig方法和Heck方法。Wittig方法反應條件比較苛刻，對溫度和無水要求比較嚴格，在制備(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯時，副產物不易溶于水，給產物純化帶來不便，且所得產物為順反式混合物，分離方法復雜，需進一步的異構化，轉化比較困難。Heck方法優點在于立體選擇性高，反應步驟較少，但使用的原料不易制備，且所用的催化劑為含鈀的絡合物，價格昂貴且毒性大。
有文獻報道(Mohammad Ahad Ali，Chem.Pharm.Bull.1992，40(5)1130-1136)的合成方法如下
該文獻是采用wittig反應，存在一定的弊端反應條件比較苛刻，反應溫度較低，且要求無水條件；制備產物II時，生成的副產物不易溶于水，給產物純化帶來困難，用柱層析方法來純化，造成溶劑及產物的大量浪費；制備產物III時，先得順反式混合物II，需進一步的異構化，且轉化比較困難；采用BB3脫保護基，用量比較大，且價格比較昂貴，對光、熱和水不穩定，操作不方便。

發明內容
本發明的目的是提供一種利用Wittig-Horner反應合成白藜蘆醇的方法，所需原料易得，降低了成本，反應條件溫和，反應操作得到簡化，產率也得到了提高。
本發明的合成路線 本發明提供的白藜蘆醇的合成方法，包括以如下步驟A將HBr氣體通入濃度為0.2～0.3g/ml的對甲氧基芐醇的苯溶液，使溶液由渾濁變透明，在50-60℃反應0.5-1小時，除去苯溶劑，制得對甲氧基芐基溴；B所得對甲氧基芐基溴與亞磷酸三乙酯以20g∶55～60ml的比例混合后在80-100℃條件下反應2-3小時，制得對甲氧基芐基磷酸二乙酯；C所得對甲氧基芐基磷酸二乙酯與氨基鈉、3，5-二甲氧基苯甲醛以35～40∶23～26∶23～26的質量比混合后在室溫條件下反應6-8小時，傾入冰水混和物，再經乙酸乙酯萃取，濃縮，然后用乙醇-水重結晶，得白色片狀晶體(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；
D(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與AlI3以3～5∶14～16的質量比混合后于50-70℃條件反應3-5小時，脫去甲基，得白色物質，即白藜蘆醇。
其中步驟A中的反應溫度優選58℃，反應時間優選0.5小時；反應產物水洗后，有機相用無水MgSO4干燥，旋轉蒸發以除去苯。除去苯溶劑所得對甲氧基芐基溴無需純化即可用于下步反應，對最終產物沒有影響。
步驟B中反應無需加溶劑，反應溫度優90-100℃，反應時間優選3小時。
步驟C中的反應溫度優選20-30℃，反應時間優選7小時。
步驟D中的反應溫度優選52-58℃，反應時間優選4小時。AlI3可用鋁箔與碘在乙腈中反應現場制得，制備方法如下向帶回流冷凝管和干燥管的干燥圓底塊瓶中加入預先依次用稀鹽酸、無水乙醇、無水乙醚和無水乙腈洗滌過的鋁箔碎片，晶體碘和經P2O5處理的無水乙睛，三者用量比為2.4g∶14g∶40ml，先冰浴攪拌反應，待反應平緩后回流反應到碘顏色褪去即得。
本發明較之文獻方法有明顯的優勢用HBr進行溴化，反應條件溫和，后處理得到簡化，無需進一步純化；采用磷脂代替磷鹽，其副產物易溶于水，有利于目標產物的純化，無需過柱；采用AlI3脫保護基相比于BBr3，成本得到降低，操作得到簡化。總之，本發明提供的方法反應條件溫和，操作得到簡化，產率也得到提高，從而使白藜蘆醇的合成工藝更易于工業化。
具體實施例方式
實施例一步驟A取20g對甲氧基芐醇，苯100ml于裝有冷凝管的三口圓底燒瓶中，攪拌，水浴，均勻快速通入HBr氣體，溶液由渾濁變透明即可，再加熱至58℃，反應約0.5小時，水洗300ml×4，有機相用無水MgSO4干燥，旋轉蒸發除去苯，得黃色油狀對甲氧基芐基溴20.81g(收率71.4％)，直接用于下一步反應。
步驟B19.75g對甲氧基芐基溴(未純化處理)與56ml亞磷酸三乙酯于90-100℃條件下反應3h，旋轉減壓去除亞磷酸三乙酯，得對甲氧基芐基磷酸二乙酯36.98g，直接用于下一步反應。
步驟C36.98g對甲氧基芐基磷酸二乙酯(未純化處理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷卻到0℃以下，快速攪拌，加入24.55gNaOCH3，攪拌約半小時，使加入NaOCH3均勻分散；緩慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升溫到室溫接著反應7h。反應液倒入1700ml冰水中，攪拌，滴加稀HCl中和，即有固體析出，液體變清亮，過濾得淡黃固體，用乙醇-水重結晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯13.5g(兩步總收率50.9％)。
步驟D向帶回流冷凝管和干燥管的干燥圓底塊瓶中加入2.4g鋁箔碎片(預先依次用稀鹽酸、無水乙醇、無水乙醚和無水乙腈洗滌)、晶體碘14g和40ml無水乙睛(經P2O5處理)，先冰浴攪拌反應，待反應平緩后回流反應到碘顏色褪去(約1h)。向新制備的AlI3懸浮液中緩慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的無水乙睛溶液20ml(約30min)，55℃反應約4小時。減壓除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，減壓除去乙酸乙酯得棕色固體，用乙醇/水混合溶劑重結晶，得灰白色固體白藜蘆醇1.16g(收率34％)。
實施例二步驟A取20g對甲氧基芐醇，苯100ml于裝有冷凝管的三口圓底燒瓶中，攪拌，水浴，均勻快速通入HBr氣體，溶液由渾濁變透明即可，再加熱至50℃，反應約1小時，水洗300ml×4，有機相用無水MgSO4干燥，旋轉蒸發除去苯，得黃色油狀對甲氧基芐基溴，直接用于下一步反應。
步驟B19.75g對甲氧基芐基溴(未純化處理)與56ml亞磷酸三乙酯于90-100℃條件下反應2h，旋轉減壓去除亞磷酸三乙酯，得對甲氧基芐基磷酸二乙酯35.08g，直接用于下一步反應。
步驟C36.98g對甲氧基芐基磷酸二乙酯(未純化處理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷卻到0℃以下，快速攪拌，加入24.55gNaOCH3，攪拌約半小時，使加入NaOCH3均勻分散；緩慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升溫到室溫接著反應6h。反應液倒入2000ml冰水中，攪拌，滴加稀HCl中和，即有固體析出，液體變清亮，過濾得淡黃固體，用乙醇-水重結晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯12.6g(兩步總收率47.5％)。
步驟D向帶回流冷凝管和干燥管的干燥圓底塊瓶中加入2.4g鋁箔碎片(預先依次用稀鹽酸、無水乙醇、無水乙醚和無水乙腈洗滌)、晶體碘14g和40ml無水乙睛(經P2O5處理)，先冰浴攪拌反應，待反應平緩后回流反應到碘顏色褪去(約1h)。向新制備的AlI3懸浮液中緩慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的無水乙睛溶液20ml(約30min)，65℃反應約3.5小時。減壓除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，減壓除去乙酸乙酯得棕色固體，用乙醇/水混合溶劑重結晶，得灰白色固體白藜蘆醇1.06g(收率31％)。
權利要求
1.一種白藜蘆醇的合成方法，其特征在于依次包括如下步驟A將HBr氣體通入濃度為0.2～0.3g/ml的對甲氧基芐醇的苯溶液，使溶液由渾濁變透明，在50-60℃反應0.5-1小時，除去苯溶劑，制得對甲氧基芐基溴；B所得對甲氧基芐基溴與亞磷酸三乙酯以20g∶55～60ml的比例混合后在80-100℃條件下反應2-3小時，制得對甲氧基芐基磷酸二乙酯；C所得對甲氧基芐基磷酸二乙酯與氨基鈉、3，5-二甲氧基苯甲醛以35～40∶23～26∶23～26的質量比混合后在室溫條件下反應6-8小時，傾入冰水混和物，再經乙酸乙酯萃取，濃縮，然后用乙醇-水重結晶，得白色片狀晶體(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；D所得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與AlI3按3～5∶14～16的質量比混合后于50-70℃條件反應3-5小時，脫去甲基，得白色物質，即白藜蘆醇。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟A中的反應溫度為58℃，反應時間為0.5小時；反應產物水洗后，有機相用無水MgSO4干燥，旋轉蒸發以除去苯。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟B中反應溫度為90-100℃，反應時間為3小時。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟C中的反應溫度為20-30℃，反應時間為7小時。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟D中的反應溫度為52-58℃，反應時間為4小時。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于AlI3由鋁箔與碘在乙腈中反應現場制得。
7.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于所述AlI3由以下方法現場制得向帶回流冷凝管和干燥管的干燥圓底塊瓶中加入預先依次用稀鹽酸、無水乙醇、無水乙醚和無水乙腈洗滌過的鋁箔碎片，晶體碘和經P2O5處理的無水乙睛，三者用量比為2.4g∶14g∶40ml，先冰浴攪拌反應，待反應平緩后回流反應到碘顏色褪去即得。
全文摘要
本發明公開了一種白藜蘆醇的合成方法，依次包括以如下步驟將HBr氣體通入對甲氧基芐醇的苯溶液中，反應制得對甲氧基芐基溴；所得對甲氧基芐基溴與亞磷酸三乙酯混反應，制得對甲氧基芐基磷酸二乙酯；所得對甲氧基芐基磷酸二乙酯與氨基鈉、3，5－二甲氧基苯甲醛反應，得(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯；(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯與AlI
文檔編號C07C37/00GK1907931SQ200610037059
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月16日 優先權日2006年8月16日
發明者晏日安, 丁劉剛, 馮錦玲, 傅玉萍 申請人:暨南大學