專利名稱：美普他酚前體藥物和鹽類及其制備方法
技術領域：
本發明屬制藥領域，涉及美普他酚前體藥物和鹽類-美普他酚取代苯甲酸酯，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類及其制備方法。
背景技術：
美普他酚(Meptazinol)，化學名3-(3-乙基-六氫-1-甲基-1H-氮雜卓-3-基)苯酚，為阿片類受體的部分激動劑，鎮痛效果顯著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如臨床上用于手術后或產后鎮痛。其鎮痛活性與噴他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和撲熱息痛復方相當，但比嗎啡稍弱。美普他酚與其他阿片類鎮痛劑相比，呼吸抑制和戒斷成癮性等副作用較小。鹽酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英國藥典收載。
美普他酚結構上與多數含酚羥基的麻醉性鎮痛藥物類似，肝臟首過效應嚴重，口服吸收后酚羥基迅速在肝臟處被葡萄糖醛酸化或硫酸化，導致口服生物利用度只有8.69％，治療濃度需要的口服劑量很大，臨床上多為注射給藥。
對公認有效的藥物進行前體藥物設計是創新藥物研究中的有效方法，屬于目前流行的Me-too藥物研究類型。現在已有一些研究，成功地利用前藥設計降低首過效應，從而提高了生物利用度。Vickers將甲基多巴做成新戊酰氧乙酯后，甲基多巴在大鼠和人體內的生物利用度提高，硫酸化程度降低，同時生物利用度的個體差異性也顯著降低。通過前藥提高生物利用度的苯酚類和兒茶酚類藥物還有乙苯呋林，左旋多巴，特布他林，納布啡，納洛酮，17-β雌二醇，酶酚酸等。因此設計成酯類前體藥物，可減輕首過效應，提高生物利用度，易于獲得更有效的口服劑型；而采用腸道給藥的方式，則可避免前藥被胃酸水解。國外目前尚未有美普他酚的前體藥物研究報道。

發明內容
本發明的目的是提供一種美普他酚取代苯甲酸酯和鹽類，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類。
本發明的另一目的是提供美普他酚取代苯甲酸酯和鹽類的制備方法。
本發明對美普他酚原藥進行結構修飾，使原有結構的酚羥基與不同取代苯甲酸結合，設計并合成式(I)結構的化合物美普他酚(Meptazinol)前體藥物及其鹽類，特征在于美普他酚的酚羥基被取代苯甲酸酯化。
其中，R1＝H，NH2；R2＝H，R2＝CH3。
本發明苯甲酸酯類前藥優選美普他酚苯甲酸酯(1)，其中R1＝H，R2＝H；美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)，其中R1＝NH2，R2＝H；和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，R1＝NH2，R2＝CH3。本發明苯甲酸酯類前藥可降低肝臟首過效應。
所述美普他酚苯甲酸酯(1)，其苯環可增加藥物脂溶性，使藥物進入人體后吸收符合二室模型，增加藥物吸收和作用時間。
所述美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)，其鄰位氨基不但具供電效應，還可以和羰基氧形成分子內氫鍵，從而穩定酯鍵。
所述美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，其氨基可以穩定酯鍵；甲基的空間位阻還能阻止酯鍵的水解，進一步延長藥物的作用時間。
本發明采用下述合成路線制備上述前藥1、美普他酚與苯甲酰鹵或苯甲酸酐反應制得美普他酚苯甲酸酯(1)。反應式如下 式中X代表鹵原子，如氯或溴，或苯甲酰氧基或其他酰氧基。
2、美普他酚與靛紅酸酐反應制得美普他酚鄰氨基苯甲酸酯(2)。反應式如下
3、用氨基保護試劑保護(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，所述氨基保護試劑可為9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、叔丁氧酰氯即Boc-Cl或三苯甲基氯，然后用二環己基碳二亞氨(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑與美普他酚縮合和脫保護得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)；或用6-甲基靛紅酸酐直接與美普他酚酯化制備美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，反應式如下 4、上述美普他酚取代苯甲酸酯與鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸或酒石酸或馬來酸成鹽，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重結晶。
對上述前藥的藥理性質進行測試，結果表明(1)前藥(1)和前藥(2)的鹽酸鹽通過小鼠灌胃給藥，采用乙酰膽堿扭體法測試，具有相當于或優于鹽酸美普他酚的鎮痛活性和作用時間。
(2)前藥(2)和前藥(3)的鹽酸鹽通過大鼠在體局部直接腸道結扎給藥，前藥(2)鹽酸鹽的生物利用度是鹽酸美普他酚大鼠灌胃給藥的6倍；前藥(3)鹽酸鹽的生物利用度是鹽酸美普他酚大鼠灌胃給藥的10倍，與鹽酸美普他酚靜脈給藥的生物利用度相似，并且在腸道各段都有很好的吸收。臨床上制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應的緩控釋劑型，可明顯提高原藥美普他酚的生物利用度。
具體實施例方式
實施例1制備美普他酚苯甲酸酯鹽酸鹽(1)在50ml三口燒瓶中，加入美普他酚(0.8g，3.43mol)，水10ml，和20％氫氧化鈉溶液，緩慢滴加苯甲酰氯(0.7g，4.98mol)和丙酮8ml的混合液，反應過程中維持溫度0℃左右。反應2～3小時，析出黃色油狀物，用乙酸乙酯25ml×2提取，干燥，濾除干燥劑并濃縮至干，得黃色油狀物。柱層析分離得1.1g油狀物。
上述所制得的美普他酚對甲基苯甲酸酯在乙醇中成鹽酸鹽，再用乙醚重結晶，析出750mg白色結晶，收率58.4％，熔點147～150℃。
IR2928～2864，2659，1734(vC＝O)，1608，1600，1585，1471～1303，1269，1178，787，770～730，710～690.
1HNMR(d6DMSO)8.17～8.15(d，2H)，7.80～7.74(m，1H)，7.65～7.60(m，2H)，7.51～7.22(m，4H)，3.61～3.42(m，1H)，3.33(s，2H)，3.13(s，1H)，2.85(s，3H)，2.43～2.14(m，2H)，1.89～1.52(m，6H)，0.57～0.52(t，3H).
MS337(M+，24.78％)，322(6.46％)，105(69.64％)，77(41.14％).
實施例2制備美普他酚鄰氨基苯甲酸酯鹽酸鹽(2)在圓底燒瓶中，加入美普他酚(1.0g，4.29mmol)、靛紅酸酐(2.1g，12.88mmol)、DMAP0.05g和溶劑吡啶。80～100℃攪拌反應10小時后冷卻，濃縮至干，加水攪拌，用二氯甲烷提取，合并有機層后依次用氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮至干。柱層析分離得油狀物0.7g，在乙醇中成鹽酸鹽，再用乙醚重結晶，析出380mg黃色結晶，收率22.8％，熔點194～196℃。
IR(溴化鉀壓片)3428，3250(vN-H)，2935，2480，1705(vC＝O)，1622，1600，1489～1380，1238，900，850，788，735.
1HNMR(d6DMSO)10.6，8.9(d，1H，重水交換消失)，7.97～7.92(t，1H)，7.48～7.13(m，5H)，6.91～6.87(m，1H)，6.68～6.62(m，1H)，4.36(bs，重水交換消失)，3.66～3.31(m，4H)，2.86～2.82(t，3H)，2.45～2.16(m，1H)，1.96～1.70(m，5H)，1.53～1.44(m，2H)，0.57～0.50(m，3H).MS352(M+，23.49％)，337(1.27％)，120(63.51％).
實施例3制備N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯鹽酸鹽(3)
2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmol)，溶于18ml 1，4-二氧六環。加入Na2CO3(1.40g，13.2mmol)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl(9-芴甲氧甲酰氯，1.71g，6.6mmol)的20ml1，4-二氧六環溶液。室溫反應1小時，停止反應。反應液用6N鹽酸中和后用乙酸乙酯提取。有機層合并，無水Na2SO4干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析分離得到N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1.57g，白色固體，收率64％，熔點163-166℃。
在25ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(480mg，1.29mmol)和美普他酚(230mg，0.99mmol)，加入10ml二氯甲烷，滴加DCC(290mg，1.41mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)的1.5ml二氯甲烷溶液。升溫至回流，反應23小時。濾去固體，濾液用5％醋酸溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，蒸除溶劑。柱層析分離得到黃色油狀物0.2g，乙醇溶解，在乙醇中成鹽酸鹽。用乙醇和乙醚的混合溶劑重結晶，析出淺黃結晶160mg，收率44.8％，熔點164-168℃。
IR(溴化鉀壓片)3395(vN-H)，2932，1741(vC＝O)，1582，1468，1284，1244，1204，1049，789.
1HNMR(d6DMSO)9.88-8.60(d，1H，重水交換消失)，7.50-7.42(m，1H)，7.33-7.09(m，4H)，6.70-6.68(d，1H)，6.50-6.47(m，1H)，3.87(bs，重水交換消失)，3.62-3.34(m，4H)，2.86-2.85(d，3H)，2.53-2.22(m，9H，含DMSO)，2.08-1.71(m，6H)，1.57-1.46(m，2H)，1.07-1.04(t，3H).
13CNMR(d6DMSO)165.3，149.8，149.7，144.9，143.4，138.7，131.8，128.9，128.7，123.9，123.3，120.3，119.9，119.6，65.9，62.8，59.3，57.6，47.1，46.3，44.3，43.9，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.1，38.9，36.1，35.4，33.6，33.1，26.3，24.7，22.5，22.3，18.7，8.5，8.3.
MS366(M+，39.20％)；351(1.29％)；232(4.90％)；134(100％)HR-ESI[C23H30N2O2+H+]理論值367.23800，實測值367.23811。
權利要求
1.一種美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于美普他酚的酚羥基被取代苯甲酸酯化，其結構通式為 其中R1＝H，NH2，R2＝H，R2＝CH3。
2.按權利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚苯甲酸酯，其中R1代表H，R2代表H。
3.按權利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚鄰氨基苯甲酸酯，其中R1代表NH2，R2代表H。
4.按權利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類，其特征在于所述前體藥物是美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，其中R1代表NH2，R2代表CH3。
5.按權利要求1或2所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由美普他酚和苯甲酰鹵或苯甲酸酐反應生成美普他酚苯甲酸酯，反應式為 式中X代表鹵原子(如氯、溴等)或苯甲酰氧基或其他酰氧基。
6.按權利要求1或3所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由美普他酚和靛紅酸酐反應生成美普他酚鄰氨基苯甲酸酯，反應式為
7.按權利要求1或4所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其特征在于由氨基保護試劑保護(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，然后用二環己基碳二亞氨和4-二甲氨基吡啶作為催化劑與美普他酚縮合和脫保護得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，或用6-甲基靛紅酸酐直接與美普他酚酯化制備美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，反應式為 其中，R3為9-芴甲氧甲酰基或叔丁氧酰基或三苯甲基。
8.按權利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中美普他酚取代苯甲酸酯與無機酸或有機酸成鹽，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重結晶。
9.權利要求1所述的美普他酚前體藥物和鹽類在制備鎮痛藥物中的用途。
10.按權利要求7所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中所述的氨基保護試劑是9-芴甲氧甲酰氯或叔丁氧酰氯或三苯甲基氯。
11.按權利要求8所述的美普他酚前體藥物和鹽類的制備方法，其中所述的無機酸是鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸，有機酸是酒石酸或馬來酸或富馬酸。
全文摘要
本發明屬制藥領域，具體涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前藥和鹽類及其制備方法。本發明對美普他酚原藥進行結構修飾，使原有結構的酚羥基與不同取代苯甲酸結合，設計并合成式(I)結構的化合物美普他酚前體藥物及其鹽類，本發明化合物具有相當或優于鹽酸美普他酚的鎮痛活性和作用時間，與鹽酸美普他酚靜脈給藥的生物利用度相似，并且在腸道各段有很好的吸收。制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應的緩控釋劑型用于臨床，可明顯提高原藥美普他酚的生物利用度。其中，R
文檔編號C07D223/04GK1569839SQ20041001836
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月14日 優先權日2004年5月14日
發明者仇綴百, 盧美艷, 章承繼, 郝敬來, 江志強, 王小林 申請人:復旦大學