專利名稱：脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及脂肪酸水解酶抑制劑。更詳細地講，本發明涉及具有連接尾部區域的雜環首基這種類型的脂肪酸水解酶抑制劑。
背景脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一種膜內在蛋白質，可水解廣泛的油酰胺和花生四烯酰胺、CBl激動劑2-花生四烯酰甘油、相關的1-花生四烯酰甘油、1-油酰甘油和花生四烯酸甲酯，舉例說明廣泛的生物活性脂肪酸酰胺或酯底物(W.Lang等，(1999)J Med.Chem.42,896-902；S.K.Goparaju等，(1998)FEBS Lett.442，69-73；Y.Kurahashi等(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.237,512-515；和T.Bisogno等，(1997)Biochem.J.322,671.Di Marzo，V.，T.Bisogno等，(1998)Biochem.J.331，15-19)。FAAH在CNS中的分布表明它也于其作用位點分解神經調節脂肪酸酰胺并充分參與到它們的調節作用當中(E.A.Thomas等，(1997)J.Neurosci.Res.50，1047-1052)。盡管該酶水解廣泛的脂肪酸初級酰胺，但FAAH水解花生四烯酰和油酰底物顯得作用最有效(B.F.Cravat等，(1996)Nature 384，83-87；和D.K.Giang等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，2238-2242)。在早前的研究中把FAAH稱作油酰胺水解酶和anandamide氨基水解酶。
一類由式A-B-C表示的FAAH抑制劑已由Dale Boger(美國專利第6,462,054號)公開。式中A為抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮雜環藥效團；B為連接A和C的鏈，所述鏈具有3-9個選自碳、氧、硫和氮原子的線性骨架，該線性骨架具有第一末端和第二末端，第一末端共價鍵合到A的α-酮基上，條件是如果所述鏈的相對A的α-酮基的第一末端為α-碳，那么該α-碳任選以選自氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基進行單或雙官能化；而C為結合到FAAH并增強所述α-酮雜環藥效團的抑制活性的結合亞單位，所述結合亞單位至少有一個π-不飽和鍵，位于選自芳基、烯基、炔基和至少有一個不飽和鍵的環結構的含π-鍵的基團內，有或沒有一個或更多個雜原子，所述結合亞單位共價鍵合到線性骨架B的第二末端，位于含π-鍵基團內的π-不飽鍵由不少于4個且不多于9個原子按順序彼此連接的序列與A的α-酮基隔開，包括所述線性骨架。
需要的是具有連接尾部區域的首基的FAAH抑制劑，為了獲得增強的脂肪酸酰胺水解酶抑制活性，首基有一個或更多個雜環。
概述本發明涉及改進的FAAH競爭性抑制劑，其使用了α-酮雜環藥效團和具有π-不飽和鍵的結合亞單位。α-酮雜環藥效團和結合亞單位彼此相連，優選以烴鏈相連。其改進在于使用了選自在它們的4和/或5位上包括烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的雜環藥效團。改進的FAAH競爭性抑制劑比普通的FAAH競爭性抑制劑表現出更高的活性。
一方面，本發明涉及一種由下式表示的脂肪酸酰胺水解酶的抑制劑A-B-C上式中，A為抑制亞單位，B為連接亞單位，而C為結合亞單位。
抑制亞單位A為抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮雜環藥效團。該α-酮雜環藥效團由下式表示 上式中，“het”由以下結構表示
以上結構中，X選自碳和氮；Y選自氧和硫；R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基、芳環和芳雜環的基團。在一個優選的實施方案中，R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基和由以下結構表示基團的基團 然而，有兩個條件，即1.)R1和R2不能都為氫；且2.)如果X為氮，則R1不存在。
連接亞單位B為連接抑制亞單位A和結合亞單位C的鏈，以保證結合亞單位C結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域而抑制亞單位A同時抑制脂肪酸酰胺水解酶。所述鏈具有3和9個之間的選自碳、氧、硫和氮原子的線性骨架，該線性骨架具有第一末端和第二末端，第一末端共價鍵合到A的α-酮基上，但條件是如果所述鏈的相對抑制亞單位A的α-酮基的第一末端為α-碳，那么該α-碳任選以選自氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基進行單或雙官能化。
結合亞單位C為含π-鍵的基團，具有π-不飽和鍵。結合亞單位C選自芳基、烯基、炔基和至少有一個不飽和鍵的環結構，有或沒有一個或更多個雜原子。結合亞單位C共價鍵合到連接亞單位B的第二末端。位于含π-鍵基團內的π-不飽和鍵由不少于3個且不多于9個原子按順序彼此連接的序列與A的α-酮基隔開，包括線性骨架，以保證π-不飽和鍵結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域而抑制亞單位A抑制脂肪酸酰胺水解酶。然而，有一個條件就是C任選為C1-C10烷基。
在一個進一步優選的實施方案中，α-酮雜環藥效團的“het”選自以下基團

在一個進一步優選的實施方案中，脂肪酸酰胺水解酶抑制劑由以下結構表示 上述結構中，R1和R2獨立選自氫、氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基；且“n”為2和8之間的整數。
本發明再一方面涉及抑制脂肪酸酰胺水解酶的方法。所述方法使用以下步驟以抑制濃度的上述類型抑制劑接觸脂肪酸酰胺水解酶。通過接觸脂肪酸酰胺，抑制劑的結合亞單位C結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域來提高抑制劑的抑制活性。
附圖簡述

圖1說明列出各種試驗化合物Ki值的兩個表。
圖2為圖1中第二個表的續表，列出了4-和5-雜芳基取代的α-酮噁唑FAAH抑制劑的Ki值。
圖3說明α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制劑的Ki值的表。
圖4說明一個表，顯示側鏈系統性變化及其對所列化合物活性的影響。這一系列中使用了示例性首基。
圖5說明芳基取代的雜環化合物206和207及其以4-溴或5-溴化合物為物質的合成方法。
圖6說明一個表，顯示在α-酮雜環FAAH抑制劑的C18尾部有無雙鍵存在時化合物Ki值的變化。
圖7說明一個表，顯示修飾α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制劑的脂肪酸側鏈對化合物Ki值的影響。
圖8說明一個表，顯示第一代抑制劑及它們對FAAH的IC50。
圖9說明一個表，顯示第二代抑制劑及它們對FAAH的IC50。
圖10說明系列反應，公開如何合成取代的噁唑抑制劑。
圖11說明一個柱狀圖，顯示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分鐘后降低的熱疼痛反應。
圖12說明一個柱狀圖，顯示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分鐘后降低的熱疼痛反應。
圖13說明一個柱狀圖，顯示在尾浸入試驗(tail immersion)中SR141716A阻斷OL-135的鎮痛作用。
圖14說明一個柱狀圖，顯示在熱板試驗中SR 141716A阻斷OL-135的鎮痛作用。
圖15說明如何在酯的α位以氟、羥基和三氟甲基進行官能化。
圖16說明氯、α-烷基-α-羥基、α-烷基-α-三氟甲基和α-烷基-α-氟基加到酯上的方法。
詳述通過使用α-酮雜環藥效團和帶有π-不飽和鍵的結合亞單位開發了改進的FAAH競爭性抑制劑。α-酮雜環藥效團和結合亞單位彼此相連，優選以烴鏈相連。其改進在于使用了選自在它們4和/或5位上包括烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的雜環藥效團。改進的FAAH競爭性抑制劑比那些使用非-唑(azole)雜環藥效團和/或缺少芳基或烷基取代基的雜環藥效團的普通FAAH競爭性抑制劑表現出更高的活性。
本文公開的改進的FAAH競爭性抑制劑證實，脂肪酸鏈中增加不飽和鍵可提高抑制劑的效能。經證明結合苯環特別有效。相似地，經證實親電性羰基為本文公開的FAAH競爭性抑制劑的有效酶抑制作用所需要。
方法抑制研究所有的酶試驗均于20-23℃下使用含有FAAH的增溶肝質膜提取物在反應緩沖液(125mM Tris、1mM EDTA、0.2％甘油、0.02％ TritonX-100、0.4mM HEPES、pH 9.0緩沖液)中進行(M.P.Patricelli等，(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8，613-618；和J.E.Patterson等，(1996)J.Am.Chem.Soc.118，5938-5945)。水解的起始速率通過如前述的14C-油酰胺分解成油酸方法來監測(B.F.Cravatt等，(1995)Science 268，1506-1509；和M.P.Patricelli等，(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8，613-618)。所述抑制是可逆的、非時間-依賴性的，并且用線性最小二乘方擬合處理所有的反應曲線，其R2值一貫地＞0.97。IC50值通過觀測3-5個不同抑制劑濃度的抑制使用公式IC50＝[I]/[(K0/Ki)-1]來測定(于每個抑制劑濃度進行三個或更多個試驗)，其中K0為沒有抑制劑時的對照反應速率，而Ki為抑制劑于濃度[I]時的速率(K.Conde-Frieboes等，(1996)J.Am.Chem.Soc.118，5519-5525)。Ki值由Dixon法測定(于恒定的底物濃度，[I]對1/速率作圖的加權線性擬合得出的x-截距，用公式Ki＝-Xint/[1+[S]/Km]轉換為Ki值)。先前的研究證明鼠源的酶和人源的酶非常同源(84％)，表現出幾乎一樣的底物特異性，并結合了相同酰胺酶的共有序列，并且SH3結合域表明對鼠源FAAH-所做的觀測與那些對人源FAAH所做的觀測如果不是完全一致也將相似(B.F.Cravat等，(1996)Nature 384，83-87；和D.K.Giang等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94，2238-2242)。
附圖詳述圖1說明列出各種試驗化合物Ki值的兩個表。第一個表顯示噁唑和噁二唑的效能比噻唑的高出1000倍。令人關注的是，通過在噻二唑雜環上由另一個氮取代幾乎恢復到了相當的效能。第二個表顯示噁唑首基4-和5-位上的雜環的變化及其對Ki值的影響。圖2為圖1中第二個表的續表。從數據可以發現一個趨勢，含氮雜環可提高其活性。
圖3說明一個α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制劑Ki值的表。其明顯的趨勢標注在表下方。如圖2所見，4-和5-芳基-取代的噁唑首基的化合物，在環中引入一個堿性的氮使得活性大大提高。氮位置改變Ki值并沒有大的變化。
圖4說明一個表，顯示修飾脂肪酸側鏈及對Ki的影響。這里的趨勢與前面試驗的噁唑并吡啶抑制劑的趨勢略有不同。5-(2-吡啶基)-取代的噁唑上飽和的十二烷酰基比優選的烷基苯基側鏈有更低的Ki值。化合物185和200之間的差異僅為兩個因素之一。
圖5說明化合物206和207以及如何用鈀-催化的交聯-偶合反應合成它們。Suzuki偶合在堿存在下用催化的二亞芐基丙酮合鈀(O)和所需的芳基或雜芳基硼酸來完成(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2857-2483)。
圖6說明一個表，顯示在α-酮雜環FAAH抑制劑的C18尾部有無雙鍵時化合物Ki值的變化。前面三種化合物顯示鏈中的不飽和鍵對結合是如此重要，可達到結合常數比全飽和鏈大5倍。對下面兩個首基的觀測得到基本相同的結果。
圖7說明一個表，顯示修飾α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制劑的脂肪酸側鏈對化合物Ki值的影響。該表互相比較了不同的烴尾部基團并在圖表的底部以幾行文字總結了大致趨勢。最佳的飽和鏈為那些8-12個碳的鏈。對這些首基來講，含苯基側鏈的效能約為帶飽和側鏈的3倍。該系列化合物中最好的Ki為200pM。
圖8說明一個表，顯示第一代抑制劑及其對FAAH的IC50值。IC50的值大約比該酶相應的Ki值大10倍。與所設計的抑制劑比較包括三氟甲基酮。IC50值與化合物的Ki很好地對應。再者，化合物118同時擁有最低IC50值和Ki值。
圖9說明一個表，顯示第二代抑制劑及其對FAAH的IC50值。第二代抑制劑的IC50值與它們相應的Ki值比較表現出更多的差異。
圖10說明一系列反應，該系列反應說明如何合成取代的噁唑抑制劑。頁面頂部的第一個反應顯示如何在噁唑的2-位上進行酰化。噁唑首先以正丁基鋰鋰化，用氯化鋅轉金屬化，加入碘化銅(I)形成銅酸鹽，然后所得銅酸鹽以酰氯酰化。在試驗部分描述了化合物162的詳細過程。形成2-酰基噁唑的第二種方法為先進行標準的鋰化然后以Weinreb酰胺酰化。如試驗部分說明的那樣，化合物144由這種方法合成。剩下兩個反應顯示4-或5-取代的雜環的逆合成。在最后的反應中，X為鹵素或一些其它的離去基團。
圖11說明一個柱狀圖，顯示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分鐘后降低的熱疼痛反應。該試驗為縮尾(tail withdrawal)試驗，用溶媒無影響而OL-135給予后有顯著的延遲反應。[p＜0.001；N＝12只小鼠/組；結果以平均值±S.E.表示]圖12說明一個柱狀圖，顯示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分鐘后降低的熱痛反應。該試驗為熱板試驗，用溶媒無影響而給予OL-135后有一些延遲反應。[p＜0.01；N＝12只小鼠/組；結果以平均值±S.E.表示]圖13說明一個柱狀圖，顯示在尾浸入試驗中SR 141716A阻斷OL-135的鎮痛作用。對小鼠腹腔注射溶媒或SR 141716A(3mg/kg)；10分鐘后對所有的受試鼠給于OL-135(10mg/kg，i.p.)，第二次注射后一個小時以尾浸入試驗進行評價。(用溶媒預處理后用OL-135處理的小鼠與它們的預注射基礎潛伏期(baseline latencies)或用SR 141716A預處理后用OL-135處理的小鼠對比，p＜0.001)。結果以平均值±S.E.表示，N＝6只小鼠/組。
圖14說明一個柱狀圖，顯示在熱板試驗中SR 141716A阻斷OL-135的鎮痛作用。對小鼠腹腔注射溶媒或SR 141716A(3mg/kg)；10分鐘后對所有的受試鼠給予OL-135(10mg/kg，i.p.)，第二次注射后一個小時以熱板試驗進行評價。[用溶媒預處理后用OL-135處理的小鼠與它們的預注射基礎潛伏期或用SR 141716A預處理后用OL-135處理的小鼠對比，P＜0.001。結果以平均值±S.E.表示，N＝6只小鼠/組]圖15說明如何在酯的α位以氟、羥基和三氟甲基進行官能化。給出了一種制備手性α-氟酯的不對稱方法，但本領域技術人員將知道如何以不對稱的方法進行制備三氟甲基衍生物。這些方法條件是任何以“R”表示的官能團都具有適當的保護。
圖16說明可將氯、α-烷基-α-羥基、α-烷基-α-三氟甲基和α-烷基-α-氟基加到酯上的方法。取決于“R”是什么，其中一些酯或相應的酸可購買得到。經過Mitsunobu反應由相應的α-羥基酯獲得α-氯化合物。用不對稱氧雜氮雜環丙烷(oxaziridine)(I)來完成對α-烷基酯的烯醇化物的不對稱羥基化。該圖中最后兩種產物作為外消旋物而獲得。
試驗1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(140)于室溫和N2下，用1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-醇(7mg，0.021mmol)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液處理Dess-Martin periodinane(1.2當量，0.025mmol，11mg)的無水CH2CL2(0.5mL)懸浮液。6h后用Et2O(10mL)稀釋該懸浮液，并將其倒入到Na2S2O3(77mg)的飽和NaHCO3水溶液(6.5mL)的溶液中。混合物于室溫下攪拌1h，然后分層。醚層分別用飽和NaHCO3溶液(1×10mL)和H2O(1×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。快速層析(SiO2，1.5cm×15cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(140)(5mg，0.016mmol，75％收率)，為深黃色油狀物1H NMR(CDCl3，250MHz)d 9.34(s，1H)，5.42-5.26(m，2H)，3.04(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-1.87(m，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.43-1.19(m，20H)，0.88(br t，J＝6.8Hz，3H)；lR(CDCl3)umax2940，2860，1705，1612，1547，1510，1423，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 335.2689(C20H34N2O2+H+需要335.2698).
1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(141)于室溫和N2下，用1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-醇(4mg，0.011mmol)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液處理Dess-Martin periodinane(1.2當量，0.013mmol，14mg)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液。10h后用Et2O(10mL)稀釋該懸浮液，并將其倒入到Na2S2O3(40mg)的飽和NaHCO3水溶液(3.4mL)的溶液中。混合物于室溫下攪拌1h，然后分層。醚層分別用飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)和H2O(1×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。快速層析(SiO2，1.5cm×15cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(141)(3mg，0.008mmol，70％收率)，為深黃色油狀物MALDI-FTMS(DHB)m/z 351.2464(C20H34N2OS+H+需要351.2470)。
1-(5-苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(142)該物質用162化合物所描述的方法由5-苯基噁唑(Van Leusen，A.M；等Tetrahedron Lett.1972，2369-2372)制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到142化合物(192mg，0.471mmol，72％)，為無色結晶性粉末mp 32.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 432.2892(C27H39NO2+Na+需要432.2873)。
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(143)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，1％MeOH-CHCl3)得到143化合物(64.3mg，0.157mmol，24％)，為淡黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 433.2826(C28H38N2O2+Na+需要433.2825).
1-氧代-1-[5-(3-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(144)于-78℃下，將BuLi的己烷溶液(2.5M，0.13mL，0.325mmol，1.05當量)滴加到5-(3-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)(45mg，0.308mmol，1.0當量)的無水THF(5.0mL)溶液中，得到的溶液于-78℃攪拌10min。N-甲氧基-N-甲基油酰胺(100mg，0.308mmol，1.0當量)的無水THF(2.0mL)溶液滴加到混合物物中，并將混合物升溫至室溫。攪拌16h后，加水(15mL)到混合物中，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。有機層用飽和NaCL水溶液(20mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發。層析(SiO2，1.5×12cm，CHCl3)得到144化合物(40.4mg，0.098mmol，32％收率)，為無色結晶性粉末mp 35.5-36.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 411.3002(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-氧代-1-[5-(4-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(145)該物質用144化合物所描述的方法由5-(4-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到145化合物(80.8mg，0.197mmol，64％)，為無色固體mp 48.0-49.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 411.3004(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-[5-(1-甲基吡咯-2-基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(150)該物質用162化合物所描述的方法由5-(1-甲基吡咯-2-基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，10％EtOAc-己烷)得到150化合物(157mg，0.380mmol，59％)，為淡紅色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z413.3172(C28H40N2O2+H+需要413.3163).
1-氧代-1-[5-(2-噻吩基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(151)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-噻吩基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到151化合物(165mg，0.397mmol，61％)，為淡黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 416.2617(C28N37NO2S+H+需要416.2618).
1-[5-(2-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(152)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-呋喃基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到152化合物(177mg，0.443mmol，68％)，為淡橙色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 400.2849(C25H37NO3+H+需要400.2846).
1-氧代-1-[5-(噻唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(154)5-(噻唑-2-基)噁唑 將碳酸鉀(690mg，5.00mmol，1.0當量)加入到2-噻唑甲醛(566mg，5.00mmol，1.0當量)和(對-甲苯磺酰基)甲基胩(TosMIC)(975mg，5.00mmol，1.0當量)的蒸餾甲醇(15mL)溶液中，混合物回流下攪拌3h。冷卻到室溫后，將混合物減壓濃縮。殘余物用氯仿(70mL)稀釋并用水(20mL)洗滌。有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，蒸發。層析(SiO2，15g，己烷∶乙醚＝5∶1)得到5-(噻唑-2-基)噁唑(626mg，4.11mmol，82％)，為淡黃色結晶性粉末1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.90(d，1H，J＝3.3Hz)，7.67(s，1H)，7.42(d，1H，J＝3.3Hz).
1-氧代-1-[5-(噻唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯 該物質用162化合物所描述的方法由5-(噻唑-2-基)噁唑制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，10％Et2O-己烷)得到154化合物(97.2mg，0.233mmol，36％)，為淡黃色結晶性粉末mp 32.0-32.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 417.2572(C24H38N2O2S+H+需要417.2570).
1-氧代-1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(155)5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑 該物質用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法以79％的收率由1-甲基咪唑-2-甲醛制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，1％MeOH-CHCl3)得到5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑(586mg，3.93mmol，79％)，為黃色結晶性粉末1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.14(d，1H，J＝1.1Hz)，6.97(d，1H，J＝1.1Hz)，3.86(s，3H).
1-氧代-1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(155)該物質用162化合物所描述的方法由5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，50％Et2O-己烷)得到155化合物(44.6mg，0.108mmol，17％)，為淡橙色結晶性粉末mp.46.0-47.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 414.3123(C25H39N3O2+H+需要414.3115).
1-[5-(3-噻吩基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(158)5-(3-噻吩基)噁唑 該物質用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法(同上)由噻吩-3-甲醛制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，10％EtOAc-己烷)得到5-(3-噻吩基)噁唑(519mg，3.43mmol，34％)，為黃色油狀物1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.97(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝2.9和1.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝4.9和2.9Hz)，7.32(s，1H)，7.10(d，1H，J ＝4.9和1.1Hz).
1-氧代-1-[5-(3-噻吩基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(158)該物質用162化合物所描述的方法由5-(3-噻吩基)噁唑制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，5％EtOAc-己烷)得到158化合物(102mg，0.244mmol，38％)，為淡黃色油狀物1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.77(dd，1H，J＝2.6和1.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝5.0和2.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.0和1.5Hz)，7.35(s，1H)，5.44-5.27(m，2H)，3.07(t，3H，J＝7.5Hz)，2.10-1.93(m，4H)，1.84-1.69(m，2H)，1.47-1.19(m，20H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)；IR(薄膜)umax3109，3005，2920，2852，1694，1601，1520，1479，1403，1377，1318，1120，1041，976，909，857，786，733，693，610cm-1；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z416.2632(C25H37NO2S+H+需要416.2618).
1-[5-(3-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(159)5-(3-呋喃基)噁唑 該物質用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法由3-呋喃甲醛制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，10％Et2O-己烷)得到5-(3-呋喃基)噁唑(212mg，1.57mmol，16％)，為黃色油狀物1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.85(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.12(s，1H)，6.62(d，1H，J＝1.8Hz).
1-[5-(3-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(159)該物質用162化合物所描述的方法由5-(3-呋喃基)噁唑制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到159化合物(54.8mg，0.137mmol，21％)，為淡黃色油狀物
MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 400.2848(C25Ha7NO3+H+需要400.2846).
1-(4-苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(162)于-78℃和N2下，將4-苯基噁唑(Giardina，等J.Med.Chem.1997，40，1794-1807)(94.4mg，0.65mmol，1.0當量)的無水THF(5.0mL)溶液通過滴加BuLi的己烷溶液(2.5M，0.29mL，0.725mmol，1.1當量)來處理，所得到的溶液于-78℃下攪拌20min。往混合物中加入ZnCl2的THF溶液(0.5M，2.60mL，1.30mmol，2.0當量)，并將混合物升溫至室溫。于0℃攪拌45min后，往混合物中加入CuI(107mg，0.56mmol，1.0當量)。該混合物于0℃攪拌10min，往混合物中滴加9(Z)-十八烯-1-酰氯(由385mg油酸和0.34mL草酰氯制得，1.30mmol，2.0當量)的無水THF(3.0mL)溶液，混合物于0℃下再攪拌1h。用己烷和乙酸乙酯(60mL)的1∶1混合物稀釋反應混合物，并相繼以15％MH4OH(2×30mL)、水(30mL)和飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發。柱層析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到162化合物(115mg，0.282mmol，43％)，為無色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 432.2886(C27H39NO2+Na+需要432.2873).
1-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(163)將2-(噁唑-4-基)吡啶(4mg，0.027mmol)的無水THF(1mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.030mmol，12mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，0.054mmol，22mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.027mmol，5mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入油酸(2當量，0.054mmol，15mg)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，0.27mmol，34mg，24mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(0.5mL)溶解。將油酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCL水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(163)(5mg，0.011mmol，42％收率)，為棕色殘渣1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(brd，J＝4.8Hz，1H)，7.90-7.68(m，4H)，5.40-5.25(m，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10-1.93(m，4H)，1.80-1.72(m，2H)，1.47-1.17(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2925，2860，1705，1605，1570，1501，1425，1385cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.3003(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(164)將3-(噁唑-4-基)吡啶(6mg，0.041mmol)的無水THF(1mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.045mmol，18mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，0.082mmol，33mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.041mmol，8mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入油酸(2當量，0.082mmol，23mg)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，0.41mmol，52mg，37mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(0.5mL)溶解。將油酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(164)(4mg，0.009mmol，23％收率)，為棕色殘渣1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.99(br s，1H)，8.65(br d，J＝4.7Hz，1H)，8.04(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.86-7.54(m，2H)，5.41-5.26(m，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10-1.93(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，1.45-1.20(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2926，2871，1700，1601，1564，1510，1421，1382cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.3012(C26H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(165)將4-(噁唑-4-基)吡啶(3mg，0.021mmol)的無水THF(1mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.023mmol，9mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，0.042mmol，17mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.021mmol，4mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入油酸(2當量，0.042mmol，12mg)的無水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，0.21mmol，27mg，19mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(0.5mL)溶解。將油酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(165)(2mg，0.005mmol，24％收率)，為棕色殘渣1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.75(m，2H)，7.70-7.61(m，3H)，5.42-5.27(m，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-1.89(m，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.48-1.21(m，20H)，0.87(br t，J＝6.8Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2926，2873，1702，1612，1559，1512，1425，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.2997(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八烷-1-酮(182)將2-(噁唑-5-基)吡啶(113mg，0.77mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.85mmol，0.34mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.54mmol，3.1mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.77mmol，147mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入硬脂酸(2當量，1.54mmol，440mg)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，7.7mmol，0.98g，0.68mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將硬脂酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八烷-1-酮(182)(97mg，0.24mmol，31％收率)，為白色粉末mp 86-87℃；1HNMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(br d，J＝5.4Hz，1H)，7.89-7.76(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.44-1.19(m，28H)，0.87(brt，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1(2C)，137.1，126.8，124.1，120.3，39.2，31.9，29.7(5C)，29.6(2C)，29.6，29.4，29.3(2C)，29.2，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2942，2871，1701，1601，1429，1376cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z413.3170(C28H40N2O2+H+需要713.3162).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十六烷-1-酮(183)將2-(噁唑-5-基)吡啶(95mg，0.65mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.72mmol，0.29mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.30mmol，2.6mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.65mmol，124mg)，溶液于0℃攪拌10min。加入棕櫚酰氯(2當量，1.3mmol，357mg，0.39mL)，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十六烷-1-酮(183)(103mg，0.27mmol，42％收率)，為灰白色粉末mp78-80℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(br d，J＝5.1Hz，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.24(br s，24H)，0.87(brt，J＝6.9Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1，146.3，137.0，126.8，124.1，120.4，39.2，31.9，29.6(2C)，29.6(2C)，29.4(2C)，29.3(3C)，29.224.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2935，2847，1699，1605，1425，1381cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 385.2841(C24H36N2O2+H+需要385.2849).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十四烷-1-酮(184)將2-(噁唑-5-基)吡啶(97mg，0.66mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.73mmol，0.29mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.32mmol，2.7mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.66mmol，126mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入肉豆蔻酸(2當量，1.32mmol，303mg)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，6.6Bmmol，0.84g，0.58mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將肉豆蔻酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十四烷-1-酮(184)(102mg，0.29mmol，44％收率)，為白色粉末mp 79-80℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.89-7.75(m，3H)，7.34-7.25(m，1H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.43-1.18(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1(2C)，146.4，137.1，126.8，124.1，120.3，39.1，31.9，29.6(2C)，29.6，29.4，29.3(2C)，29.2，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2960，2878，1705，1598，1426，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 357.2536(C22H32N2O2+H+需要357.2536).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十二烷-1-酮(185)將2-(噁唑-5-基)吡啶(102mg，0.70mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.77mmol，0.31mL)處理，攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.40mmol，2.8mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.70mmol，133mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。加入月桂酰氯(2當量，1.4mmol，306mg，0.32mL)，該溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十二烷-1-酮(185)(122mg，0.37mmol，53％收率)，為灰白色粉末mp 73-74℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65(br d，J＝4.0Hz，1H)，7.89-7.75(m，3H)，7.34-7.25(m，1H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.41-1.19(m，16H)，0.86(br t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，153.2，150.1(2C)，146.3，137.1，126.8，124.1，120.3，39.1，31.9，29.6(2C)，29.4，29.3，29.2(2C)，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2929，2857，1704，1609，1415，1378cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z329.2214(C20H28N2O2+H+需要329.2223).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)癸烷-1-酮(187)將2-(噁唑-5-基)吡啶(100mg，0.68mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.75mmol，0.30mL)處理，攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.40mmol，2.8mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.68mmol，130mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。加入癸酰氯(2當量，1.4mmol，270mg，0.29mL)，該溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mT)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)癸烷-1-酮(187)(80mg，0.27mmol，40％收率)，為淺棕色粉末mp 56-57℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.69-8.62(m，1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.81-1.69(m，2H)，1.41-1.19(m，12H)，0.86(brt，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.1，150.0，146.2，136.9，127.8，124.1，120.3，39.1，31.8，29.4，29.3，29.2，29.1，24.0，22.6，14.0；IR(KBr)umax2930，2845，1697，1601，1422，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 300.1911(C18H24N2O2+H+需要301.1910).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)壬烷-1-酮(188)將2-(噁唑-5-基)吡啶(117mg，0.80mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.88mmol，0.35mL)處理，攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.60mmol，3.2mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.80mmol，152mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入壬酸(2當量，1.60mmol，253mg，0.28mL)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，8.0mmol，1.02g，0.70mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將壬酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)壬烷-1-酮(188)(94mg，0.33mmol，41％收率)，為淺棕色粉末mp 56-57℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.61(br d，J＝4.4Hz，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.29-7.22(m，1H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)，1.42-1.16(m，10H)，0.88-0.77(m，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.4，157.3，153.1，150.0，146.2，137.0，126.8，124.0，120.3，39.0，31.7，29.2，29.0，24.0，23.9，22.5，14.0；IR(KBr)umax2922，2856，1705，1697，1600，1420，1381cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 287.1744(C17H22N2O2+H+需要287.1754).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)辛烷-1-酮(189)將2-(噁唑-5-基)吡啶(111mg，0.76mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.84mmol，0.33mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.52mmol，3.0mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.76mmol，145mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入辛酸(2當量，1.52mmol，219mg，0.24mL)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，7.6mmol，0.96g，0.66mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將辛酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)辛烷-1-酮(189)(107mg，0.39mmol，52％收率)，為淺棕色粉末mp 56℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.63(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.28(br t，J＝5.1Hz，1H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.67(m，2H)，1.47-1.17(m，8H)，0.85(brt，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.1，150.0，146.2，137.0，127.8，124.1，120.3，39.1，31.6，29.0，28.9，24.0，22.5，14.0；IR(KBr)umax2926，2849，1694，1601，1499，1470，1426，1382cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 273.1595(C16H20N2O2+H+需要273.1597).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)庚烷-1-酮(190)將2-(噁唑-5-基)吡啶(112mg，0.77mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.85mmol，0.34mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.58mmol，3.1mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.77mmol，146mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入庚酸(2當量，1.55mmol，202mg，0.22mL)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，7.8mmol，0.99g，0.68mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將庚酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)庚烷-1-酮(190)(97mg，0.38mmol，49％收率)，為淺棕色粉末
mp 52℃；1HNMR(CDCl3，250MHz)d 8.63(br d，J ＝4.8Hz，1H).7.85-7.74(m，3H)，7.31-7.25(m，1H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.44-1.22(m，6H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.2，150.0，146.3，137.0，126.8，124.1，120.3，39.1，31.4，28.8，23.9，22.4，14.0；IR(KBr)umax2933，2847，1698，1604，1430，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 259.1436(C15H18N2O2+H+需要259.1441).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)己烷-1-酮(191)將2-(噁唑-5-基)吡啶(116mg，0.79mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.87mmol，0.35mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.58mmol，3.2mL)，并于0℃攪拌45min.。加入CuI(1.0當量，0.79mmol，151mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入己酸(2當量，1.58mmol，186mg，0.20mL)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，8.0mmol，1.02g，0.70mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將己酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)己烷-1-酮(191)(50mg，0.20mmol，25％收率)，為淺棕色粉末mp 49-50.5℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.64(br d，J＝3.9Hz，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.40-1.31(m，4H)，0.89(t，J＝6.95Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 181.5，150.3，146.2，143.0，139.3，130.0，119.8，117.0，113.3，32.0，24.2，16.6，15.3，6.8；IR(KBr)umax2957，2872，1700，1677，1603，1426，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 245.1284(C14H16N2O2+H+需要245.1284).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)戊烷-1-酮(192)將2-(噁唑-5-基)吡啶(116mg，0.79mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.87mmol，0.35mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.58mmol，3.2mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.79mmol，151mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。用另外一個燒瓶裝入戊酸(2當量，1.58mmol，161mg，0.17mL)的無水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷卻到0℃的該溶液中加入草酰氯(5當量，7.89mmol，1.00g，0.69mL)。于室溫攪拌2h后，將該溶液減壓濃縮，用無水THF(1.5mL)溶解。將戊酰氯溶液加入，溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)戊烷-1-酮(192)(43mg，0.19mmol，24％收率)，為淺棕色粉末mp 36-37℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.68-8.66(m，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，3.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，162.1，157.6，150.0，137.1，127.9，126.8，124.1，120.3，38.9，26.0，22.2，13.8；IR(KBr)umax2954，2926，2862，1700，1690，1602，1472，1427，1381，cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 253.0950(C13H14N2O2+Na+需要253.0947).
1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丁烷-1-酮(193)將2-(噁唑-5-基)吡啶(98mg，0.67mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.74mmol，0.3mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.34mmol，2.7mL )，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.67mmol，128mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。加入丁酰氯(2.0當量，1.34mmol，143mg，0.14mL)，該溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)丁烷-1-酮(193)(68mg，0.31mmol，46％收率)，為淺棕色粉末mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65-8.62(m，1H)，7.85-7.78(m，3H)，7.31-7.26(m，1H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.00(t，J＝7.7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d188.4，162.0，157.3，150.1，146.3，136.9，126.8，124.1，120.3，40.9，17.5，13.5；IR(KBr)umax2963，2933，2872，1675，1469，1426，1387，1227cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 217.0968(C12H12N2O2+H+需要217.0971).
1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丙烷-1-酮(194)將2-(噁唑-5-基)吡啶(98mg，0.67mmol)的無水THF(5mL)溶液于N2下冷卻至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1當量，0.74mmol，0.3mL)處理，并攪拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0當量，1.34mmol，2.7mL)，并于0℃攪拌45min。加入CuI(1.0當量，0.67mmol，128mg)，將該溶液于0℃攪拌10min。加入丙酰氯(2.0當量，1.34mmol，124mg，0.12mL)，該溶液于0℃攪拌1h。用EtOAc(10mL)稀釋該反應液，然后分別用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和飽和NaCl水溶液(1×10mL)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。快速層析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丙烷-1-酮(194)(89mg，0.44mmol，65％收率)，為淺棕色粉末mp 65-67℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65-8.62(m，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.314.26(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，1.29-1.21(m，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.8，161.9，157.2，150.1，146.3，136.9，126.8，124.0，120.3，32.5，7.8；IR(KBr)umax2935，2862，1699，1471，1426，1377cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 203.0818(C11H10N2O2+H+需要203.0815).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-2-苯基乙烷(195)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和苯乙酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到195化合物(5.7mg，0.022mmol，3％)，為黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 265.0963(C18H12N2O2+H+需要265.0971).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-3-苯基丙烷(196)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和苯基丙酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到196化合物(46.9mg，0.169mmol，26％)，為黃色結晶性粉末mp 67.0-70.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 279.1120(C17H14N2O2+H+需要279.1128).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-4-苯基丁烷(197)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和4-苯基丁酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到197化合物(28.3mg，0.097mmol，15％)，為黃色結晶性粉末mp 69.0-72.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 293.1287(C18H16N2O2+H+需要293.1284).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-5-苯基戊烷(198)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和5-苯基戊酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到198化合物(39.5mg，0.129mmol，20％)，為黃色結晶性粉末mp 49.0-51.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 307.1440(C19H18N2O2+H+需要307.1441).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-6-苯基己烷(199)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和6-苯基己酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到199化合物(50.0mg，0.156mmol，24％)，為淡黃色結晶性粉末mp 43.5-45.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 321.1607(C20H20N2O2+H+需要321.1597).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-7-苯基庚烷(200)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和7-苯基庚酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到200化合物(70.9mg，0.212mmol，33％)，為淡黃色結晶性粉末
mp 45.0-48.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 335.1756(C21H22N2O2+H+需要335.1754).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-8-苯基辛烷(201)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和8-苯基辛酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到201化合物(62.6mg，0.180mmol，28％)，為淡黃色結晶性粉末mp 72.0-73.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 349.1905(C22H24N2O2+H+需要349.1910).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-苯基壬烷(202)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-苯基壬酸(Kiuchi，F.；等Chem.Pharm.Bull.1997，45，685-696)制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到202化合物(88.9mg，0.245mmol，35％)，為淡黃色結晶性粉末mp 39.0-41.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 363.2058(C23H26N2O2+H+需要363.2067).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-癸烯(203)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-癸烯酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到203化合物(64.5mg，0.216mmol，33％)，為淡黃色結晶性粉末mp 55.0-57.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 299.1748(C18H22N2O2+H+需要299.1754).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-癸炔(204)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-癸炔酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到204化合物(67.9mg，0.229mmol，47％)，為無色結晶性粉末mp 64.5-65.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 297.1589(C18H20N2O2+H+需要297.1597).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-十八炔(205)該物質用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和硬脂炔酸制得。柱層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到205化合物(75.7mg，0.185mmol，29％)，為無色結晶性粉末mp 41.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 409.2850(C28H36N2O2+H+需要409.2849).
1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(212)4，5-二苯基噁唑 將α-溴-α-苯基苯乙酮(densyl溴化物，5.53g，20.10mmol，1.0當量)、甲酸銨(4.4g，69.8mmol，3.5當量)和甲酸(96％，21.3mL)的混合物回流下加熱2.5h。將該混合物冷卻至室溫，滴加到冰冷卻的水中(70mL)，然后加入30％NaOH水溶液使溶液呈堿性。用乙醚(200mL然后100mL)萃取，分層所得的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發。層析(SiO2，2.5×12cm，2％EtOAc-己烷)得到4，5-二苯基噁唑(752mg，3.40mmol，17％)，為淡黃色油狀物1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.72-7.59(m，4H)，7.45-7.33(m，6H).
1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯 該物質用162化合物所描述的方法由4，5-二苯基噁唑制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，2％Et2O-己烷)得到212化合物(33.3mg，0.069mmol，11％)，為黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z508.3177(C33H43NO2+Na+需要508.3186).
1-(4，5-二甲基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(213)4，5-二甲基噁唑(Theilig，G.Chem.Ber.1953，86，96-109)將3-氯-2-丁酮(2.50g，23.46mmol，1.0當量)、溴化四丁銨(152mg，0.47mmol，0.02當量)和甲酰胺(7.5mL)的混合物于100℃加熱6h。產物由混合物于常壓下蒸餾得到4，5-二甲基噁唑(浴溫度150-170℃，796mg，8.20mmol，35％)，為無色油狀物
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.66(s，1H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H).
1-(4，5-二甲基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八 烯該物質用162化合物所描述的方法由4，5-二甲基噁唑制得。柱層析(SiO2，2.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到213化合物(106mg，0.293mmol，45％)，為淡黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z362.3049(C23H38NO2+H+需要362.3054).
1-羥基-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯 于0℃將硼氫化鈉(1.8mg，0.048mmol)加入到1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(143)(13.0mg，0.032mmol)在1∶1的甲醇和THF(3.0mL)混合物的溶液中。于0℃攪拌20mm后，往混合物中加入飽和NaCl水溶液，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取該混合物。分層所得的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發。層析(SiO2，1.5×12cm，50％EtOAc-己烷)得到26化合物(7.2mg，0.017mmol，55％)，為無色固體mp.37.5-39.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z413.3164(C26H40N2O2+H+需要413，3162).
1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯于0℃下，將三苯基膦(69.3mg，0.264mmol，5.0當量)和四溴化碳(87.6mg，0.264mmol，5.0當量)加入到1-羥基-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(26，21.8mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中(相似的反應已有報道Bohlmann，F.；等Chem.Ber.1976，109，1586-1588)。于0℃攪拌30min后，混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并用水(25mL)洗滌。分層所得的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發。層析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到27化合物(2.1mg，0.0053mmol，10％)，為淡黃色油狀物MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 397.3209(C26H40N2O+H+需要397.3213).
權利要求
1.一種由下式表示的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑A-B-C其中A為抑制亞單位，B為連接亞單位，C為結合亞單位，且其中抑制亞單位A為用于抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮雜環藥效團，所述α-酮雜環藥效團由下式表示 其中“het”由以下結構表示 其中X選自碳和氮；Y選自氧和硫；R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基、芳環和芳雜環的基團；條件是R1和R2兩者不能都為氫；且如果X為氮，則R1不存在；連接亞單位B為連接抑制亞單位A和結合亞單位C的鏈，并確保結合亞單位C結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域，所述鏈具有3-9個原子的線性骨架，所述原子選自碳、氧、硫和氮，所述線性骨架具有第一末端和第二末端，所述第一末端共價鍵合到A的α-酮基上，條件是如果所述鏈的相對抑制亞單位Aα-酮基的所述第一末端為α-碳，則所述α-碳任選以選自氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基單官能化或雙官能化；和結合亞單位C為含π-鍵的基團，其具有π-不飽和鍵，且選自芳基、烯基、炔基和至少有一個不飽和鍵的環結構，含或不含一個或一個以上的雜原子，結合亞單位C共價鍵合到連接亞單位B的第二末端，位于含π-鍵基團內的所述π-不飽和鍵通過不小于3個且不大于9個的原子按順序彼此結合的序列與A的α-酮基分開，包括用于確保所述π-不飽和鍵結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域而抑制亞單位A抑制脂肪酸酰胺水解酶的所述線性骨架；條件是C任選為C1-C10烷基。
2.權利要求1的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑，其中R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基和以下結構表示的基團的基團 條件是R1和R2兩者不能都為氫；和如果X為氮，則R1不存在。
3.權利要求2的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑，其中所述α-酮雜環藥效團的“het”選自以下基團
4.權利要求3的脂肪酸酰胺水解酶抑制劑，所述抑制劑由以下結構表示 其中R1和R2獨立選自氫、氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基；且“n”為2和8之間的整數。
5.一種抑制脂肪酸酰胺水解酶的方法，所述方法包括以下步驟以抑制濃度的由下式表示的抑制劑接觸脂肪酸酰胺水解酶A-B-C其中A為抑制亞單位，B為連接亞單位，C為結合亞單位，且其中抑制亞單位A為用于抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮雜環藥效團，所述α-酮雜環藥效團由下式表示 其中“het”由以下結構表示 其中X選自碳和氮；Y選自氧和硫；其中R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基、芳環和芳雜環的基團；條件是R1和R2兩者不能都為氫；且如果X為氮，則R1不存在；連接亞單位B為連接抑制亞單位A和結合亞單位C的鏈，并用于確保結合亞單位C結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域而抑制亞單位A同時抑制脂肪酸酰胺水解酶，所述鏈具有3-9個原子的線性骨架，所述原子選自碳、氧、硫和氮，所述線性骨架具有第一末端和第二末端，所述第一末端共價鍵合到A的α-酮基上，條件是如果所述鏈的相對抑制亞單位Aα-酮基的所述第一末端為α-碳，則所述α-碳任選以選自氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基單官能化或雙官能化；和結合亞單位C為含π-鍵的基團，其具有π-不飽和鍵，且選自芳基、烯基、炔基和至少有一個不飽和鍵的環結構，含或不含一個或一個以上的雜原子，結合亞單位C共價鍵合到連接亞單位B的第二末端，位于含π-鍵基團內的所述π-不飽和鍵通過不小于3個且不大于9個的原子按順序彼此結合的序列與A的α-酮基分開，包括用于確保所述π-不飽和鍵結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域而抑制亞單位A抑制脂肪酸酰胺水解酶的所述線性骨架；條件是C任選為C1-C10烷基；因此，通過接觸脂肪酸酰胺，結合亞單位C結合到脂肪酸酰胺水解酶的結合區域以增強對脂肪酸酰胺水解酶的抑制。
6.權利要求5的方法，其中R1和R2為獨立選自氫、C1-C6烷基和以下結構表示的基團的基團 條件是R1和R2兩者不能都為氫；且如果X為氮，則R1不存在。
7.權利要求6的方法，其中所述α-酮雜環藥效團的“het”選自以下基團
8.權利要求7的方法，其中所述抑制劑由以下結構表示 其中R1和R2獨立選自氫、氟、氯、羥基、烷氧基、三氟甲基和烷基；且“n”為2和8之間的整數。
全文摘要
改進的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)競爭性抑制劑使用了α－酮雜環藥效團和具有π－不飽和鍵的結合亞單位。所述α－酮雜環藥效團和結合亞單位彼此相連，優選以烴鏈相連。其改進在于使用了選自它們4和/或5位上有烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的雜環藥效團。所述改進的FAAH競爭性抑制劑比普通的FAAH競爭性抑制劑表現出更高的活性。
文檔編號C07D263/56GK1703407SQ200380100994
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月8日 優先權日2002年10月8日
發明者D·L·博格爾 申請人:斯克里普斯研究學院