專利名稱：用于治療orl－1受體介導疾病的羥基烷基取代的1,3,8－三氮雜螺[4,5]癸－4－酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的用于治療ORL-1 G-蛋白偶聯受體介導疾病和病癥的羥基烷基取代的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮衍生物。更詳細地講，本發明化合物用于治療如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病等疾病和病癥和用于改善認知或記憶以及用于情緒穩定。
背景技術：
ORL-1(孤獨阿片樣物質受體)G-蛋白偶聯受體，又稱痛敏肽(nociceptin)受體，于1994年首次報道，是基于其與典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ-(OP-2)阿片樣物質受體的同源性發現的。ORL-1 G-蛋白偶聯受體與阿片樣物質配體結合的親合力不強。ORL-1的氨基酸序列與全部阿片樣物質受體有47％的相同，在跨膜結構域有64％相同(Nature，1995，377，532)。
ORL-1內源配體，又稱痛敏肽，為強堿性的17個氨基酸肽，于1995年從組織提取物中分離得到。因為當注射到小鼠大腦中時增加了對疼痛的敏感性，所以它稱為痛敏肽，又因為其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)殘基分別與肽上N-和C-末端側面相連接，所以又稱為孤啡肽FQ(OFQ)(WO97/07212)。
痛敏肽與ORL-1受體結合導致cAMP合成抑制、電壓控制鈣通道抑制和鉀傳導激活。在體內，痛敏肽有時產生各種與阿片樣物質相反的藥理作用，包括痛覺過敏和抑制嗎啡誘導的鎮痛。缺少痛敏肽受體的突變小鼠在學習和記憶方面有很好的表現。這些突變小鼠對疼痛刺激也有正常反應。
ORL-1受體在人體內廣泛分布/表達，包括在大腦和脊髓內。在脊髓內，ORL-1受體存在于后角和前角，且在后角表層發現前體mRNA，傷害性感受器初級傳入神經纖維終止。因此，ORL-1在脊髓傷害感受傳送方面起重要作用。最近的研究證實了這一點，其中當小鼠經i.c.v.注射給予痛敏肽時，導致痛覺過敏和運動活性降低(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)。
Ito等在EP 0997464中公開了作為ORL-1受體激動劑的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮化合物，作為鎮痛藥等用于哺乳動物患者。
Hohlweg等在PCT公布WO01/36418中公開了對阿片樣物質受體亞型具有高親和力的三氮雜螺癸酮用于治療偏頭痛、非胰島素依賴性糖尿病、膿毒病、炎癥、失禁和/或血管舒縮障礙。
Tulshian等在PCT公布WO00/06545中公開了痛敏肽受體ORL-1的高親和力配體和所述化合物作為痛敏肽受體抑制劑用于治療疼痛、焦慮、咳嗽、哮喘、抑郁癥和酒精濫用的用途。
Higgins等于2000年6月24-28日在英國Brighton召開的歐洲神經科學論壇2000布告077.22中公開了8-[(1R，3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉(phenalen)-1-基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮用作認知增強劑。
現在，我們描述新的小分子ORL-1受體調節劑，用于治療ORL-1受體介導疾病和病癥，如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定。
發明概述本發明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R0選自 RA和RB各自獨立選自氫和C1-4烷基；RC和RD各自獨立選自氫、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫和C1-4烷基；X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羧基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；R1和R2各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)O-環烷基和-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳C1-4烷基、-C(O)O-(部分不飽和碳環基)、C(O)-雜芳基、-C(O)O-雜環烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-8烷基、環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、-C1-4烷基-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基和-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基、芳基、芳氧基、環烷基、雜芳基、芳基取代的雜芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；或者當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基-N(RE)-或芳氨基-C1-4烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選進一步被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基或取代的苯基；其中苯基上的取代基為一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1- 6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
本發明舉例說明一種包含藥學上可接受的載體和任何上述化合物的藥用組合物。本發明的例證為通過混合任何上述化合物和藥學上可接受的載體制備的藥用組合物。本發明舉例說明一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括混合任何上述化合物和藥學上可接受的載體。
本發明舉例說明一種在有需要的患者中治療ORL-1受體介導疾病和病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發明的一個實例為一種在有需要的患者中治療選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病的病癥，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發明的另一個實例為任何本文所述化合物在制備用于治療有需要患者的(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質濫用、(h)神經病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進食障礙疾病、(t)癮癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病和用于(dd)改善認知、(ee)提高記憶以及(ff)情緒穩定的藥物中的用途。
本發明還涉及一種式(E)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；其中各RE獨立選自氫或C1-4烷基；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；Y選自氫、C1-4烷基、叔丁氧基羰基和 m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基中的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
發明詳述本發明提供用于治療ORL-1受體介導疾病和病癥的羥基烷基取代的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮衍生物。更詳細地講，本發明化合物為通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R0、R3、n、R4、m、L1、 p、R5、q和R6如本文所定義。式(I)化合物用于治療ORL-1受體介導疾病。式(I)化合物還用于治療與腎上腺相關的疾病。
更詳細地講，式(I)化合物用于治療焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定。式(I)化合物優選用于治療焦慮、抑郁癥、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳嗽、高血壓、心律失常、過敏性腸綜合征和節段性回腸炎。
在本發明的一個實施方案中為式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R0選自 RA和RB各自獨立選自氫和C1-4烷基；RC和RD各自獨立選自氫、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫和C1-4烷基；X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羧基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；
R1和R2各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1- 6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基和-C(O)-雜環烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-8烷基、環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、芳基、芳氧基、環烷基、雜芳基、芳基取代的雜芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；或者當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、叔丁氧基羰基或芳氨基-C1-4烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選進一步被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中苯基上的取代基為一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；m為0-1的整數；
L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
在本發明的一個實施方案中為式(E)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R3、n、R4和Y如本文所定義。式(E)化合物用作制備式(I)化合物的中間體。
在本發明的一個實施方案中為式(E)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；其中各RE獨立選自氫或C1-4烷基；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；Y選自氫、C1-4烷基、叔丁氧基羧基和 m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2的取代基取代。
在本發明的一個實施方案中為式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X、R3、n、R4、M、L1、 p、R5、q和R6如本文所定義。式(I)化合物用于治療ORL-1受體介導疾病。
在本發明的一個實施方案中為式(I)化合物，其中所述化合物與ORL-1受體之間的結合比所述化合物與μ阿片樣物質(OP-3)受體之間的結合強10倍。在本發明的另一個實施方案中為式(I)化合物，其中所述化合物與ORL-1受體之間的結合比所述化合物與μ阿片樣物質(OP-3)受體之間的結合強100倍，優選強500倍，更優選強1000倍。
在本發明的一個實施方案中為式(I)化合物，其中所述化合物測得的對ORL-1受體的IC50小于或等于約100nM，優選小于或等于約50nM。在本發明的另一個實施方案中為式(I)化合物，其中所述化合物測得的對ORL-1受體的Ki小于或等于約100nM，優選小于或等于約50nM。
在本發明的一個實施方案中，R0為 在本發明的另一個實施方案中，R0為 在本發明的還另一個實施方案中，R0為 優選R0選自 和 更優選R0為 在本發明的還另一個實施方案中，R0為 優選R0為 在本發明的一個實施方案中， 基團上的羥基為R立體構型。在本發明的另一個實施方案中， 基團上的羥基為S立體構型。
在本發明的一個實施方案中，RA和RB各自獨立選自氫、甲基和乙基，優選RA和RB各自為氫。在本發明的另一個實施方案中，RC和RD各自獨立選自氫和C1-4烷基，優選RC和RD各自為氫。在本發明的還另一個實施方案中，RB選自氫、甲基和乙基，優選RE為氫。
在本發明的一個實施方案中，X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SO-R1、-SO2-R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2、-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2，其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C1-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一個至兩個獨立選自C1- 4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或羧基的取代基取代。優選X選自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-S-(C2- 4烷基)-NR1R2，其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2或-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3基團的烷基部分任選被羧基或C1-4烷氧基羰基取代。更優選X選自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)O-C(CH3)3。還更優選X選自-NR1R2、-SR1，和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3。
在本發明的一個實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、環烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-雜芳基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。在本發明的一個實施方案中，優選R1選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、環烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-雜芳基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、芳C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和C(O)-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳C1-4烷基或芳基任選被一個至二個獨立選自羧基、C1- 4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基或N(RE)-C(O)OC(CH3)3的取代基取代。優選R1選自氫、C1-4烷基、芳C1-4烷基和C(O)-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳C1-4烷基或芳基任選被一個至二個獨立選自羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基或N(RE)-C(O)OC(CH3)3的取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、氨基-正丙基、二甲基氨基乙基、芐基、苯乙基、4-甲基-芐基、 2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基苯基、2-氨基-2-甲氧羰基-乙基、乙氧基-羰基-甲基、叔丁氧基羰基和 優選R1選自氫、甲基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、芐基、4-甲基-芐基、 2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基苯基、2-氨基-2-甲氧羰基-乙基和 在本發明的另一個實施方案中，R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、芐基、苯乙基、 3-甲基-苯基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、乙氧基-羰基-甲基、二甲基氨基-乙基和2-氨基-2-甲氧羰基-乙基。優選R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、芐基、 3-甲基-苯基和2-氨基-2-甲氧羰基-乙基。
在本發明的還另一個實施方案中，R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、芐基、苯乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、二甲基氨基-乙基、乙氧基-羰基-甲基、 和 優選R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、芐基、 和 在本發明的另一個實施方案中，R1選自氫、叔丁氧基羰基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基。在本發明的還另一個實施方案中，R1選自氫、叔丁氧基羰基和氨基-正丙基。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)O-環烷基和-C(OO)-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3COC(O)-N(RE)-C1-4-烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基取代的雜芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基的取代基取代。優選R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基和-C(O)-雜環烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基取代的雜芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、環烷基-C1-4烷基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基、-C(OO)-環烷基和-C(O)O-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3CO-C(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。優選R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、環烷基-烷基和-C(O)-雜芳基；其中單獨或作為取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、羧基-甲基、乙氧羰基甲基、2，2，2-三氟乙基(triluoroethyl)、乙氧基、二甲氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基-乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、叔丁氧基羰基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-環己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、-CH(CH3)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)芐基、4-(二甲氨基)芐基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、噻吩基-甲基、2-噻吩基乙基、4-吡啶基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、-C(O)-C(OCH3)(CF3)-苯基、-C(O)O-(2-異丙基-5-甲基-環己基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、2-(3H-咪唑-4-基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-環丙基。優選R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、羧基-甲基、乙氧羰基甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-環己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)芐基、4-(二甲氨基)芐基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-環丙基。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-吲哚基)-乙基。還優選R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-吲哚基)-乙基。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基和2-苯氧基-乙基。優選R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基和2-苯氧基-乙基。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基芐基、4-甲氧羰基-芐基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。
優選R2選自氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基芐基、4-甲氧羰基-芐基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中雜芳基或雜環烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代苯基的取代基取代；其中苯基上的取代基為一個至三個獨立選自鹵素的取代基。優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中雜芳基或雜環烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代苯基的取代基取代；其中苯基上的取代基為一個至三個獨立選自鹵素的取代基。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自雜環烷基或雜芳基的基團；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自氯、三氟甲基或氯苯基的取代基取代。優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自雜環烷基和雜芳基的基團；其中雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基-羰基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自三氟甲基或氯苯基的取代基取代。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-嗎啉基、1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-吡咯烷基-哌啶基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(3-羥基-哌啶基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(4-二甲氨基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶基)、1-(2，3-二氫-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羥基-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基、1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(3，4-二羥基-2，5-二羥甲基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(2，3-二氫-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本發明的一個實施方案中，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。
優選當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。
在本發明的一個實施方案中，n為0-1的整數，優選n為0。在本發明的一個實施方案中m為0。在本發明的另一個實施方案中m為1。
在本發明的一個實施方案中，p為0-2的整數，優選p為0-1的整數。在本發明的一個實施方案中q為0。在本發明的另一個實施方案中q為1。
在本發明的一個實施方案中，R3選自芳基和芳C1-4烷基；其中芳基或芳C1-4烷基任選被一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2的取代基取代。優選R3為芳基；其中芳基任選被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代。更優選R3選自苯基和4-氟苯基。
在本發明的一個實施方案中，L1為C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一個至兩個獨立選自羥基、氟、C1-4烷基、氟代C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。優選L1為未取代的C1-4烷基。更優選L1選自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-。還更優選L1為-CH2-或-CH2CH2-；在本發明的一個實施方案中， 選自部分不飽和碳環基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基。在本發明的另一個實施方案中， 選自環辛基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、環己基、苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘基、2-噻吩基、苯并噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并噻吩基、雙環[3.1.1]庚烯-2-基、雙環[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1基。優選 選自環辛基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、環己基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1基。
在本發明的另一個實施方案中， 選自環辛基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、環己基、苯基、1-萘基和(3a-S)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-2-基。
在本發明的另一個實施方案中， 選自環辛基、1-萘基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、雙環[3.1.1]庚烯-2-基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1基。
在本發明的一個實施方案中，R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-N(RE)2、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
在本發明的另一個實施方案中，R5選自鹵素、C1-4烷基和三氟甲基。優選R5選自氯、甲基、正丙基和三氟甲基。
在本發明的另一個實施方案中，R5選自甲基、正丙基、氯和三氟甲基。優選R5選自甲基、正丙基和三氟甲基。更優選R5選自甲基和正丙基。在本發明的還另一個實施方案中，R5為甲基。
在本發明的一個實施方案中R6為-(L2)0-R7。在本發明的另一個實施方案中，R6為-(L2)1-R7且L2選自-C1-4烷基-、-O-、-S-、-N(RE)-、-C(O)O-和-O-C(O)-。
在本發明的一個實施方案中，R7選自環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基；其中芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一個至兩個獨立選自羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-4烷氧基羰基的取代基取代。優選R7選自芳基和雜芳基。更優選R7選自苯基和2-噻吩基。還更優選R7為2-噻吩基。
在本發明的一個實施方案中，式(I)化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽1)8-(R)二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-(S)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；2)8-(R)二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；3)8-(R)-二氫苊-1-基-3-(3-二甲氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；4)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；5)3-(3-二甲氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；6)8-(R)-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；7)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-8-環辛基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；8)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-1-(S)-(3aS)-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；9)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R))-羥基-3-(3-羥基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；10)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；11)3-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羥基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮。
關于式(E)化合物，在本發明的一個實施方案中，Y選自氫、C1-4烷基和叔丁氧基羰基，優選C1-4烷基或叔丁氧基羰基，更優選乙基。在本發明的另一個實施方案中，Y為 本發明另外的實施方案包括以下那些實施方案其中一個或多個本文定義變量(即R0、R3、n、R4、m、L1、 p、R5、q、R6和Y)選擇的取代基獨立選擇為選自本文定義的所列全部取代基的任何單獨取代基或任何取代基子集。
除非另外說明，否則本文使用的“鹵素”將指氯、溴、氟和碘。
不管單獨使用還是作為取代基一部分使用，本文使用的術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基鏈，優選包含一至八個碳原子。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。本文使用的術語“低級烷基”將指包含一至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。低級烷基的合適實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。
除非另外說明，否則本文使用的術語“羥基取代的烷基”將指任何被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈烷基鏈，例如羥甲基、1-羥基-乙-2-基等。優選烷基鏈被一至三個羥基取代，更優選被一個羥基取代。
除非另外說明，否則本文使用的“烷氧基”將表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外說明，否則本文使用的“芳基”將指未取代的碳環芳基，如苯基、萘基等。
除非另外說明，否則本文使用的“芳C1-4烷基”將指被如苯基、萘基等芳基取代的任何低級烷基(即C1-4烷基)。芳C1-4烷基合適的實例包括芐基、2-苯基乙基(即苯基-CH2-CH2-)、3-苯基-正丙基(即苯基-CH2-CH2-CH2-)、萘基-甲基等。
除非另外說明，否則本文使用的術語“酰基”將指由有機酸除去羥基形成的基團。合適的實例包括乙酰基、苯甲酰基等。
除非另外說明，否則本文使用的術語“環烷基”將指任何穩定的三至十四元單環、雙環、三環或基于橋碳的飽和環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、雙環[3.1.1]庚基等。
除非另外說明，否則本文使用的術語“碳環基”將指四至十四元、優選五至十三元、更優選五至十元的單環、雙環或三環的基于碳的環結構。類似地，除非另外說明，否則術語“部分不飽和碳環基”將指任何五至十四元、優選五至十三元、更優選五至十元的單環、雙環或三環的包含至少一個不飽和鍵(雙鍵或三鍵)的基于碳的環結構。部分不飽和碳環基的合適實例包括1，2，3，4-四氫萘基、環己烯-1-基、1-二氫苊基、 等。
除非另外說明，否則本文使用的“雜芳基”將表示任何五至七元、優選五至六元單環芳環結構，其包含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有一至三個另外的獨立選自O、N和S的雜原子；或九至十元雙環芳環結構，其含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有一至四個另外的獨立選自O、N和S的雜原子。雜芳基可連接在環的任何雜原子或碳原子上，以使所得結果為穩定結構。
合適的雜芳基實例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。優選的雜芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基和喹啉基。
本領域技術人員將認識到當其中雜芳基含有一個或多個氮原子時，所述雜芳基可任選為或在四取代形式的取代基內，例如為下式取代基1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基) 本文使用的術語“雜環烷基”將表示任何五至七元、優選五至六元單環、飽和或部分不飽和環結構，其含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含一至三個另外的、獨立選自O、N和S的雜原子；或九至十元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環環系統，其含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含一至四個另外的、獨立選自O、N和S的雜原子。雜環烷基可連接在環的任何雜原子或碳原子上，以使所得結果為穩定結構。
合適的雜環烷基實例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基等。優選的雜環烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、3，4-亞甲基二氧基苯基和3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚因(dioxepine)。
本文使用的名稱“1-二氫苊基”將指下式取代基 本文使用的名稱“2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基”將指下式取代基 本文使用的名稱“2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)”將指下式取代基 本文使用的名稱“2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基)”將指下式取代基 本文使用的名稱“環氧乙基-甲基”將指下式取代基 本文使用的名稱“6，6-二甲基-雙環[3，1，1]庚基”將指下式取代基 本文使用的名稱“6，6-二甲基-雙環[3，1，1]庚-2-烯基”將指下式取代基 本文使用的符號“*”將表示立構(stereogenic)中心的存在。
當具體基團為“取代的”時(例如烷基、芳基、碳環基、雜環烷基、雜芳基)，該基團可具有獨立選自所列取代基中的一個或多個取代基，優選一至五個取代基，更優選一至三個取代基，最優選一至兩個取代基。
關于取代基，術語“獨立”指當可能有多于一個這類取代基時，這些取代基相互之間可相同或不同。
在用于整個說明書中的標準命名原則下，首先描述指定側鏈的末端部分，接著描述鄰近連接位點的官能團。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式基團
用于本說明書、特別是用于流程和實施例的縮寫如下所示AcCN＝乙腈BINAP＝2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯萘基Boc＝叔丁氧基羰基CBz＝芐氧基羰基(C6H5-CH2-O-C(O)-)DAMGO＝Tyr-D-Ala-Gly-N-甲基-Phe-Gly-醇DCC＝N，N-二環己基碳二亞胺DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMSO＝二甲基亞砜DPDPE＝Tyr-D-Pen-Gly-p-氯-Phe-D-Pen[雙硫橋2-5]EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDTA＝乙二胺四乙酸EGTA＝乙二醇-O，O’-二(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸EtOAc＝乙酸乙酯Fmoc＝9-芴基甲氧羰基HBTU＝六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N’，N’-四甲基脲鎓Hex＝己烷HPLC＝高壓液相色譜KO-t-Bu＝叔丁醇鉀LiHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化鋰mCPBA＝間-氯過苯甲酸
MeCN＝乙腈Ms＝甲磺酰基μW＝微波NaHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化鈉NatBuO或tBuONa＝叔丁醇鈉NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮Pd2(dba)3＝三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)Pd(OAc)2＝醋酸鈀(II)Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)合鈀(0)PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)2Cl2＝二氯二(三苯基膦)合鈀(0)P(tBu)3＝三叔丁基膦PEI＝聚乙亞胺TEA或Et3N＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析TNE緩沖液＝50mM三HCl(pH7.4)+5mM EDTA+150mM NaClTris HCl＝三[羥甲基]氨基甲基鹽酸鹽Ts＝甲苯磺酰基或對-甲苯磺酰基U69593＝(+)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4，5]癸-8-基]苯乙酰胺除非另外說明，否則本文使用的術語“進食障礙疾病”將指與飲食相關的任何疾病。合適的實例包括但不限于神經性食欲缺乏、食欲過盛、暴食、嗜食物癖等。
除非另外說明，否則本文使用的術語“腎上腺失調”將指腎上腺介導的疾病。合適的實例包括但不限于庫欣綜合征、阿狄森病等。
本文使用的術語“患者”指動物，優選哺乳動物，最優選人類，其為或已經為治療、觀察或試驗的對象。
本文使用的術語“治療有效量”指在組織系統、動物或人引起生物或藥物反應的活性化合物或藥物的量，而這正是研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正在尋求的，包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。
本文使用的術語“組合物”意指包括包含規定量的特定成分的產品，以及任何由規定量的特定成分的組合直接或間接產生的產品。
為用于醫藥，本發明化合物的鹽指無毒的“藥學上可接受的鹽”。然而，其他鹽可用于制備本發明化合物或制備其藥學上可接受的鹽。化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可由例如將該化合物溶液與藥學上可接受的酸溶液混合來形成，這些酸例如有鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，當本發明化合物帶有酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性藥學上可接受的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物和戊酸鹽。
本發明式(I)化合物可按本文更詳細描述的方法制備。更具體地講，式(I)化合物可通過流程1所示的式(M1)或(M2)中間體來制備。
流程1更具體地講，適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應生成式(M1)化合物，然后該式(M1)化合物進一步反應生成相應的式(I)化合物。
或者，式(II)化合物反應生成相應的式(M2)化合物，該式(M2)化合物進一步反應生成相應的式(I)化合物。
本領域技術人員將認識到上述流程所示方法，更特別是在式(II)化合物形成式(M1)化合物的反應中，1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮母核8位上的N原子優選由已知方法、用已知保護基保護，所述保護基例如有BOC、Fmoc、CBz、苯甲酰基、二苯甲基等。本領域技術人員還將認識到當式(M1)化合物的制備采用保護基時，在式(M1)化合物反應生成式(I)化合物之前，保護基通過已知方法脫保護。
本領域技術人員將認識到，下述流程2-7所示的方法將R0或分子“頂部”取代基部分連接到母核結構上，而在流程8-14中將 或分子“底部”取代基部分連接到母核結構上。本領域技術人員還將認識到所述頂部和底部取代基部分可以任何順序連接到式(I)化合物上，進而生成所需產物。
其中R0為-CRARB-CH(OH)-CRCRD-X和X為NR1R2的式(M1)化合物可按流程2所示的方法、通過適當取代的式(II)化合物制備。
流程2相應地，適當取代的式(II)化合物將通過已知方法、用適當的保護基PG1如叔丁氧基羰基(BOC)、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、苯甲酰基等保護，以生成相應的式(III)化合物。
式(III)化合物與適當取代的式(IV)化合物(其中Q為如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等合適的離去基團，為已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等堿存在下，于如NMP、DMF、THF等有機溶劑中反應，生成相應的式(V)化合物。
式(V)化合物與適當取代的式(VI)胺(已知化合物或由已知方法制備的化合物)于如乙醇、乙腈、甲醇、異丙醇等有機溶劑中反應，生成相應的式(VII)化合物。
式(VII)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1a)化合物。
本領域技術人員將認識到，在按上述流程2制備式(I)化合物和式(M1a)化合物時(即環氧乙基由適當取代的式(VI)化合物打開的反應)，羥基的立體構型將通過式(IV)化合物的立體構型來確定，并基于化學命名原則用R或S來命名立體中心。因此，例如，上述流程2所示方法中，R1、R2、RA、RB、RC和RD各自為氫，式(IV)化合物為2-(R)-氯甲基-環氧乙烷，于是式(M1a)化合物的羥基將為R構型。
其中R0為 的式(M1a)化合物可類似地按上述流程2所示方法、由適當取代的式(VIII)化合物取代制備， 其中Q為如前化合物(IV)所定義的合適離去基團，為已知化合物或由已知方法制備的化合物。
其中X為-O-R1的式(M1)化合物可按流程3所示方法、由適當取代的式(V)化合物制備。
流程3相應地，適當取代的式(V)化合物在如NaH、KH、三甲硅烷基氨基化鈉、TEA、DIPEA等堿的存在下，其中堿的用量等于或大于約一摩爾當量，于如THF、NMP、DMF等有機溶劑中，與適當取代的式(IX)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(X)化合物。
式(X)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1b)化合物。
其中的X選自-S-R1、-SO-R1或-SO2-R1的式(M1)化合物可按流程4所示方法由適當取代的式(V)化合物制備。
流程4相應地，適當取代的式(V)化合物在如TEA、DIPEA等堿的存在下，于如乙醇、甲醇、NMP等質子溶劑或其混合物中，優選在約室溫至約100℃范圍的提高的溫度，更優選在約50℃至約100℃溫度，與適當取代的式(XI)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XII)化合物。
式(XII)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1c)化合物，其中X為-S-R1。
或者，式(XII)化合物按已知方法，用如過氧化氫、mCPBA等氧化劑氧化，生成相應的式(XIII)化合物。
式(XIII)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1d)化合物，其中X為-SO-R1或-SO2-R1。
本領域技術人員將認識到在上述流程4所描述的方法中，1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮8位N原子上的PG1保護基不是必須的(但有可能更好)，因為即使在N原子缺少保護的情況下，所述反應也將生成所需化合物。
本領域技術人員將認識到，其中的X選自-S-(烷基)-NR1R2、-SO-(烷基)-NR1R2或-SO2-(烷基)-NR1R2的式(M1)化合物可按上述流程4所示方法，類似地通過適當取代的式(XIV)化合物(式(XI)化合物的已知化合物或由已知方法制備的化合物)取代制備HS-(烷基)-NR1R2(XIV)。
其中的X為-NR1-C(O)-R2的式(M1)化合物可按流程5所示方法制備。
流程5
相應地，其中的R1為氫的適當取代的式(VII)化合物在如TEA、DIPEA、吡啶等堿的存在下，其中堿的用量等于或大于約一摩爾當量，于如THF、DMF、NMP、DCM等有機溶劑中，優選在室溫下，與其中的Z為Cl、Br或OH的適當取代的式(XV)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XVI)化合物。其中式(XV)化合物中Z為OH；式(VII)化合物在如HBTU、DCC等偶聯劑的存在下，與式(XV)化合物反應。
式(XVI)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1e)化合物。
其中的X為-C(O)-NR1NR2的式(MI)化合物可按流程6所示方法制備。
流程6相應地，適當取代的式(V)化合物在如甲醇-水等共溶劑中，優選在室溫下與氰化鉀反應，生成相應的式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物與如KOH、NaOH等堿反應或與如H2SO4、HCl、等酸反應，或與AlCl3存在下的NaBH4反應，生成相應的式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物在如DCC、EDCl等偶聯劑的存在下，在如CH2Cl2、THF、DMF等有機溶劑中，與適當取代的式(VI)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XIX)化合物。
式(XIX)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1f)化合物。
或者，式(XVII)化合物在如乙酸、H2SO4、HCl等酸的存在下，與適當取代的醇(式R1-OH化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的其中X為C(O)NHR1的式(M1)化合物。本領域技術人員將認識到，其中的X為C(O)N(R1)2的式(M1)化合物可在如H2SO4、HCl等酸的存在下，類似地通過式(XVII)化合物與適當取代的式R1-OH醇反應來制備，其中式R1-OH醇過量。
或者，其中R0為 的式(M1a)化合物可按流程7所示方法制備。
流程7相應地，適當取代的式(III)化合物在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等堿的存在下，于如NMP、DMF、THF等有機溶劑中，與適當取代的式(XX)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物，其中Q為如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等合適的離去基團，PG2為如芐基、酰基等合適的保護基)反應，生成相應的式(XXI)化合物。
式(XXI)化合物通過已知方法脫保護，生成相應的式(M1a)化合物。本領域技術人員將認識到，式(XXI)化合物上的保護基PG1和PG2可通過已知方法以任何順序同時或依次除去。
本領域技術人員將認識到，其中R0選自 和 的式(M1)化合物可按上述流程7所示方法類似地制備，分別選擇式(XX)化合物的適當取代的式(XXII)化合物或式(XXIII)化合物 并進行取代。
本領域技術人員將認識到，上述流程2-7所示方法可類似地應用于式(I)化合物的制備，該式(I)化合物由式(II)化合物的適當取代的式(M2)化合物取代來制備。
其中m為0-1的整數的式(M2)化合物，條件是當 為芳基或雜芳基時m為1，可按流程8所示方法制備。
流程8相應地，適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等堿的存在下，其中堿的用量等于或大于約一摩爾當量，于如DMF、DMSO、NMP等有機溶劑中，與適當取代的式(XXIV)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(M2)化合物。
其中m為0且 為芳基或雜芳基的式(M2)化合物可按流程9所示方法制備。
流程9相應地，適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等催化劑的存在下，于如BINAP、P(tBu)3等膦配體的存在下，在如Na2CO3、tBuONa等堿的存在下，于如甲苯、二噁烷等有機溶劑中，優選在約30℃至約120℃范圍的提高溫度，與適當取代的式(XXV)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物，其中Q為如Cl、Br、I、三氟甲磺酸根等合適的離去基團)反應，生成相應的式(M2a)化合物。
或者，式(M2)化合物可按流程10所示方法制備。
流程10相應地，適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等堿的存在下，其中堿的用量等于或大于約一摩爾當量，于如DMF、DMSO、NMP等有機溶劑中，與適當取代的式(XXVI)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXVII)化合物。
式(XXVII)化合物在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化劑的存在下，在如Na2CO3、K3PO4等堿的存在下，于如甲苯、DME、DMF等非質子有機溶劑或其混合物中或如甲苯/乙醇等混合物中，與適當取代的硼酸(式(XXVIII)化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(M2)化合物。
本領域技術人員將認識到，對式(XXVI)化合物來說，Br也可由I或三氟甲磺酸酯基替代。
其中m為1，L1為C1-6烷基或C3-6烯基，R6為(L2)0-R7且R7為芳基或雜芳基的式(M2)化合物，可按流程11所示方法制備。
流程11相應地，適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑的存在下，在如乙酸等酸的存在下，于如DCE、THF、乙腈等有機溶劑中，與適當取代的醛(式(XXIX)化合物，其中D為C1-5烷基或C2-5烯基，為已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(M2a)化合物。
式(XXIX)化合物可按流程12所示方法制備。
流程12相應地，其中D為C1-5烷基或C2-5烯基的適當取代的式(XXX)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化劑的存在下，在如Na2CO3、NaHCO3、K3PO4等堿的存在下，于如甲苯、甲苯/乙醇、DME、DMF、苯等非質子有機溶劑或其混合物中，與適當取代的硼酸(式(XXXI)化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXIX)化合物。
或者，其中D為C1-5烷基或C2-5烯基的適當取代的式(XXXII)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等催化劑的存在下，在如水性NaHCO3、Na2CO3、K3PO4等堿的存在下，于如DME、DMF、甲苯、苯等有機溶劑中，與適當取代的式(XXXIII)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXIX)化合物。
本領域技術人員將認識到，對式(XXXI)和/或式(XXXIII)化合物來說，Br或者可由I或三氟甲磺酸酯基替代。
其中q為1、R6為(L2)1-R7和L2為-O-的式(M2)化合物可按流程13所示方法制備。
流程13相應地，其中D為C1-5烷基或C2-5烯基的適當取代的式(XXXIV)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如三丁基膦、三苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦等活化劑的存在下，于如苯、THF、DCM等無水有機溶劑中，(通過Mitsunobu反應)在如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯等脫水劑的存在下，與適當取代的醇(式(XXXV)化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXXVII)化合物。
或者，式(XXXVII)化合物可在如K2CO3、碳酸鈉、碳酸氫鈉等堿的存在下，于如(CH3)2NCOCH3、DMF、DMSO等偶極非質子溶劑中，通過將式(XXXIV)化合物與式(XXXV)化合物反應來制備，其中式(XXXV)化合物中的羥基(OH)由氟、溴或三氟甲磺酸酯基替換。
或者，式(XXXIV)化合物在如醋酸銅(II)等催化劑的存在下，在如TEA、吡啶等堿的存在下，在分子篩、優選4埃分子篩的存在下，于如DCM、DCE等有機溶劑中，優選在室溫下，與適當取代的硼酸(式(XXXVI)化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXXVII)化合物。
式(XXXVII)化合物在如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑的存在下，于如DCE、THF、乙腈等有機溶劑中，與適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(M2b)化合物。
本領域技術人員將認識到，其中L2為-S-的式(M2)化合物可按上述所示方法類似地制備，通過適當選擇并用Cl或Br取代適當取代的起始原料(例如式(XXXIV)化合物中的OH的取代)和式(XXXV)化合物的適當取代的式R7-SH化合物的取代，按已知方法優選在銅催化劑的存在下進行。然后，硫基可按已知方法，用如過氧化氫、mCPBA等合適的氧化劑進一步氧化，生成其中L2選自-SO-或-SO2-的相應化合物。
其中R6為-L2-R7和L2為C2-4烯基的式(M2)化合物可按流程14所示方法制備。
流程14相應地，適當取代的式(XXXVIII)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化劑的存在下，在如NaHCO3、K2CO3、Na2CO3等堿的存在下，與適當取代的硼酸(式(XXVIII)化合物，已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(XXXIX)化合物。
式(XXXIX)化合物在如TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉等有機堿的存在下，于如DCM、THF、乙腈、CHCl3等質子溶劑中，與已知化合物甲磺酰氯反應，生成相應的式(XXXX)化合物，其中Ms為甲磺酰基。
式(XXXX)化合物在如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑的存在下，于如DCM、DCE、THF、甲醇、乙腈等有機溶劑中，與適當取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應，生成相應的式(M2c)化合物。
本領域技術人員將認識到，上述流程8-14所示方法可類似地應用于式(I)化合物的制備，式(I)化合物由式(II)化合物的適當取代的式(M1)化合物進行取代來制備。
當含有至少一個手性中心時，本發明化合物可相應地以對映異構體存在。當化合物含有兩個或多個手性中心時，它們可以非對映異構體另外存在。可理解所有這些異構體及其混合物都包括在本發明范圍內。而且，一些結晶形態的化合物可以多晶型物存在，且這些多晶型物同樣包括在本發明范圍內。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，且這些溶劑化物也將包括在本發明范圍內。
當本發明化合物制備方法生成立體異構體混合物時，這些異構體可通過如制備色譜法的常規技術分離。化合物可制備成外消旋體，或單獨的對映異構體可通過對映有擇(enantiospecific)合成制備或通過拆分制備。例如，化合物可通過標準技術拆分成其成分對映異構體，如與(-)二-對甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)二-對甲苯甲酰-L-酒石酸等光學活性酸成鹽形成非對映異構對，然后分級結晶并再產生游離堿。化合物也可通過形成非對映異構酯或酰胺，然后層析分離并除去手性助劑來分開。或者，化合物可用手性HPLC柱分開。
在本發明化合物任何制備過程中，可能必需和/或需要保護所涉及的任何分子的敏感基團或反應性基團。這可通過常規保護基實現，如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum出版社，1973；及T.W.Green&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保護基。保護基可在適當的后續步驟用本領域已知方法除去。
本發明在其范圍內包括本發明化合物的前藥。一般而言，這些前藥將為這些化合物的功能性衍生物，在體內可容易地轉變成所需化合物。因此，在發明的治療方法中，術語“給予”將包括用具體公開的化合物治療描述的各種疾病，或用可能未具體公開但給予患者后在體內轉變成具體化合物的化合物治療。例如，在Design of Prodrugs，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規方法。
按照本文所述方法制備了列于表1-8中的本發明的代表性化合物。在下表中，有*的一列將定義表頭通式結構中以“*”號表示的鍵的立體化學構型。除“R”和“S”標示外，外消旋混合物將以術語“Rac”表示。除非另以“R”或“S”標示，否則 取代基的立體構型為外消旋。在(L1)m一列中，“不存在”將指m為0。
表1





表2

表3

表4
表5
表6
表7

表8 在本發明化合物制備中有代表性的中間體列于表9和表10。表9中，未標出A列中環氧乙基-甲基立體構型時，環氧乙基-甲基以消旋體出現。
表9


表10
上表1-10列舉的代表性的本發明化合物的分子量用微質量臺式LC-電噴霧質譜儀、化學電離質譜儀HP5989A或安捷倫LC/MSD電噴霧質譜儀測量，結果列于表11。
表11
本發明也提供包含一種或多種與藥學上可接受的載體結合的本發明化合物的藥用組合物。優選這些組合物為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于腸胃外口服給藥、鼻內給藥、舌下或直腸給藥、或經吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適用于每周一次或每月一次給藥的形式存在；活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內注射的貯存制劑。對制備像片劑這樣的固體組合物，將主要活性成分與像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠這樣的常規制片組分的藥用載體以及如水這樣的其他藥用稀釋劑混合，以形成含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當指這些預制劑組合物均勻時，意味著活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易分成如片劑、丸劑和膠囊劑這樣的相等有效的劑型。所述固體預制劑組合物于是分成含有5mg至約1000mg本發明活性成分的上述類型的單位劑型。新組合物的片劑或丸劑可包衣或另外組合成提供長效優勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量組分和外部劑量組分，后者包裹覆蓋前者。這兩種組分通過腸溶層隔離，所述腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進而使內部組分完全進入十二指腸或延遲藥物釋放。多種材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等多種聚合酸材料。
可加入本發明新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液劑、適當調味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的食用油調味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水性混懸劑的分散劑或懸浮劑包括如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠這樣的合成膠和天然膠。
本發明中描述的治療ORL-1受體介導疾病的方法也可用包含本文定義的任何化合物和藥學上可接受載體的藥用組合物來進行。所述藥用組合物可含約1mg-1000mg、優選約10-500mg的所述化合物，并且可組合成任何適用于所選給藥方式的形式。載體包括必須的和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘結劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適用于口服給藥的組合物包括固體形式，如丸劑、片劑、膠囊性片劑、膠囊劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑；以及液體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于腸胃外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
本發明化合物最好以單日劑量給藥，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。而且，本發明化合物可通過局部使用合適的鼻內溶媒經鼻內形式給藥，或通過本領域那些普通技術人員熟知的透皮貼劑給藥。以透皮釋放系統形式給藥時，給藥放案中給藥將當然是連續的而不是間斷的。
例如，當以片劑或膠囊劑形式口服給藥時，活性藥物成分可與如乙醇、甘油、水等口服、無毒的藥學上可接受的惰性載體組合。此外，如果希望或必須，合適的粘結劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可加到混合物中。合適的粘結劑包括但不限于淀粉、明膠、如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味劑、如阿拉伯膠、黃芪膠的天然和合成膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
所述液體形式可包括適當調味的例如合成和天然膠的懸浮劑或分散劑，如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對腸胃外給藥，要求無菌混懸劑及溶液劑。靜脈給藥要求一般含有合適防腐劑的等滲制劑。
本發明化合物也可以例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體的脂質體釋放系統形式給藥。脂質體可由如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿等各種磷脂形成。
本發明化合物也可通過本領域那些普通技術人員熟知的透皮貼劑給藥。當以透皮釋放系統形式給藥時，給藥方案的給藥當然將是連續的而不是間斷的。
本發明化合物也可通過用單克隆抗體作為單獨載體與所述化合物分子連接來釋放。本發明化合物也可與作為靶向給藥載體的可溶性聚合物連接。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天門冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚乙基-eneoxidepolylysine。而且，本發明化合物可與一類可生物降解的聚合物連接，用于藥物的控制釋放，例如，聚乙酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或水凝膠的兩性嵌段共聚物。
本發明化合物可以任何前述組合物給藥，并且當需要治療ORL-1受體介導疾病時，需按照本領域確立的劑量方案給藥。
所述產物的每成人每天日劑量可在1-1000mg的寬范圍內變化。對于口服給藥，所述組合物優選以含0.5、1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克劑量活性成分的片劑形式提供給需要治療的患者用于癥狀調節。所述藥物的有效量通常以每天約0.01mg/Kg體重至約30mg/Kg體重的劑量水平供給。優選該范圍為每天約0.1mg/Kg體重至約10mg/Kg體重，特別為每天約0.5mg/Kg體重至約10mg/Kg體重。所述化合物可根據每天1-4次的方案給藥。
給藥的最佳劑量可容易地由本領域那些技術人員確定，而且將隨所用具體化合物、給藥方式、制劑規格及病情的嚴重程度變化。另外，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間在內的與被治療的具體患者相關的因素將導致需要調整劑量。
以下實施例將有助于理解本發明，但無意且不應以任何方式理解為限定本發明的權利要求。
實施例12-噻吩基苯基-2-乙醇 將3-溴苯乙醇(4ml，29.8mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(225ml)中，并于室溫下與四(三苯基膦)合鈀
(2.6g，2.25mmol)混合。然后將該反應混合物加入到2-噻吩基-硼酸(12.6g，99mmol)和1N NaHCO3(90ml)的溶液中。在氮氣氣氛中反應混合物加熱回流48小時。反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用MgSO4干燥，通過二氧化硅塞過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(30％EtOAC/己烷)，得到油狀標題化合物。
MS(化學電離)＝221(M+NH4)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.3(t，1H)，3.0(t，2H)，3.75(q，2H)，7.0-7.4(m，7H)實施例2甲磺酸2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基酯 將2-噻吩基苯基乙醇(13.6mmol)和三乙胺(2.4ml，17.1mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。然后緩慢加入甲磺酰氯(1.1ml，14mmol)。于室溫下攪拌該反應混合物1.5小時。該反應混合物小心地在水和二氯甲烷中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到標題化合物，該標題化合物未進一步純化即使用。
MS(化學電離)＝300(M+NH4)，283(MH+)，187，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.8(s，3H)，3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，7.0(m.1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.5(m，5H)實施例31-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#581
將甲磺酸2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基酯(23.14mmol)與1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(5.08g，22mmol)和DIPEA(5.11ml，27.8mmol)于反應管中、在NMP(100mL)中混合，密封反應管并加熱至70℃過夜。該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用MgSO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到固體標題化合物。
MS(電噴霧)＝418.1(MH+)，313.01H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，2H)，2.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.7-6.8(m，3H)，7.1-7.4(m，8H)，7.6(s，1H)，8.65(s，1H)實施例4(R)-3-環氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#520 將1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.7g，1.68mmol)溶解于NMP(50mL)。然后向該混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.1，2.52mmol)，攪拌該反應混合物1小時。然后向反應混合物中加入S-(+)-表氯醇(0.15mL，1.9mmol)。于室溫下攪拌該反應混合物過夜。該反應混合物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯中分配。有機層然后用水分配。所得有機層用MgSO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(80％EtOAC/hex)，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝474.1(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(t，2H)，2.5-3.0(m，12H)，3.1-3.2(m，2H)，4.05(d，1H)，4.7(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，9H).
實施例53-[2-(S)-羥基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-丙基]-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#111 將3-(R)-環氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)溶解于無水乙醇(2mL)中，與N-3-氨基丙基嗎啉(90μl，0.63mmol)混合并加熱至70℃過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相層析(AcCN/水)純化，得到標題化合物的固體三氟醋酸鹽。
MS(電噴霧)＝618.3(MH+)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.0(d，2H)，2.2(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，3.0-4.3(m，23H)，4.8-5.05(m，6H)，6.8-7.5(m，12H).
實施例6(S)-3-環氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮化合物#519 1-苯基-8-[2-(2-噻吩基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(0.13g，0.3mmol)溶解于NMP(10mL)中。然后向該混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，31mg，0.8mmol)，攪拌該反應混合物1小時。然后向反應混合物中加入R-(-)-表氯醇(927μL，0.35mmol)，于室溫下攪拌該反應混合物過夜。該反應混合物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯中分配。然后有機層用水分配。所得有機層用MgSO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(80％EtOAC/己烷)，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝474.1(MH+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(t，2H)，2.0(q，1H)，2.4(t，1H)，2.5-3.0(m，11H)，3.2(m，1H)，3.3(t，1H)，4.0(d，1H)，4.7(d，1H)，4.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.0(m，1h)，7.15-7.4(m，9H).
實施例73-[2-(R)-羥基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-丙基]-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮化合物#112 將3-(S)-環氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(0.13g，0.27mmol)溶解于無水乙醇(2mL)中，與N-3-氨基丙基嗎啉(100μl，0.68mmol)混合并加熱至70℃攪拌過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相層析(乙腈/水)純化，得到標題化合物的固體三氟醋酸鹽。
MS(電噴霧)＝618.3(MH+)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.0(d，2H)，2.2(m，2H)，2.75-2.9(m，2H)，3.0-4.3(m，23H)，4.8-5.05(m，6H)，6.8-7.5(m，12H).
實施例81-溴-二氫苊 二氫苊-1-醇(88mmol)溶解于乙醚(150mL)中并冷卻至0℃。然后在氮氣氣氛中緩慢加入三溴化磷(3.2mL，35mmol)。于室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然后冷卻至0℃。該反應混合物在水和乙醚中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到黃色固體的標題化合物。
實施例98-二氫苊-1-基-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮化合物#500 1-溴-二氫苊(20.5g，87.9mmol)和1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(9.15g，36.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(190mL)中。然后加入碳酸鉀(15.15g，110mmol)，在氮氣氣氛、室溫下攪拌反應混合物18小時。該反應混合物在水和乙醚中分配。從有機層中沉淀得到灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.66 91H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-6.94(4H，m)，6.67(1H，br，s)，4.95(1H，br，s)，4.66-4.63(2H，m)，3.51(1H，d)，3.34(1H，dd J＝7.6 and 17.5Hz)，3.13-2.94(2H，m)，2.83(1H，br，s)，2.43(1H，br，a)，2.24(1H，m)，1.80-1.66(3H，m)MS(ES+)m/z 402.1(M+H)+手性拆分上述制備的外消旋體用CHIRALCEL OD-H柱拆分，甲醇為流動相，得到兩個純對映異構體R(保留時間＝6.174分鐘，ee＞99％)和S(保留時間＝10.175分鐘，ee＞99％)。
實施例101-(4-氟苯基)-8-(2-羥基-環庚基)-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮化合物#549 在氮氣氣氛中將1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.6mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和1，2-二氯甲烷(0.25mL)。然后于0℃將反應混合物緩慢地加到1.9M三乙基鋁的甲苯溶液中(0.315mL，0.6mmol)。于室溫攪拌30分鐘后，緩慢地向該反應混合物中加入8-ox--雙環[5.1.0]辛烷(68mg，0.6mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌反應混合物13天，然后在1N NaOH和DCM中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2％甲醇/DCM)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-6.88(4H，m)，4.69(s，2H)，3.44-3.31(2H，m)，2.96-2.88(1H，m)，2.73-2.69(1H，m)，2.56-2.53(1H，m)，2.42-2.17(3H，m)，2.11-2.02(1H，m)，1.94-1.87(1H，m)，1.78(1H，d)，1.72-1.19(11H，m)MS(ES+)m/z 362.3(M+H)+.
實施例11(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#556 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1.5g，3.736mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.195g，4.856mmol)。于0℃攪拌該反應混合物40分鐘，然后升溫至室溫。向反應混合物中加入S-表氯醇(0.87mL，11.208mmol)。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時，該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(1.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.49(2H，m)，7.44(1H，t)，7.26(1H，d)，7.05-6.93(4H，m)，4.95(1H，dd，J＝3.4 and 7.8Hz)，4.77-4.74(1H，m)，4.66-4.64(1H，m)，4.0(1H，d，J＝12.5Hz)，3.56-3.32(2H，m)，3.21-3.03(4H，m)，2.83-2.80(2H，m)，2.59-2.55(1H，m)，2.46-2.30(2H，m)，2.27-2.21(1H，m)，1.77-1.60(2H，m)MS(ES+)m/z458.3(M+H)+.
實施例12(R)-8-二氫苊-1-基-3-(3-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-(R)-2-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#339 8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1.5g，3.28mmol)、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺鹽酸鹽(2.3g，9.92mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5mL，28.7mmol)溶解于乙醇(40mL)中。于80℃加熱該反應混合物18小時，然后冷卻至室溫并真空蒸去溶劑，得到油狀物。該油狀物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
手性拆分非對映異構體用CHIRALCEL OD-H柱分離，甲醇為流動相，得到兩個純非對映異構體R、R和R、S。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.44(1H，t)，7.27-7.25(1H，m)，7.04-6.92(4H，m)，6.77-6.64(3H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.79-4.71(2H，m)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.58-3.51(3H，m)，3.38-3.02(5H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.77-2.53(4H，m)，2.49-2.26(7H，m)，1.76-1.59(2H，m)MS(ES+)m/z653.4(M+H)+.
實施例131-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#507 1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1.0g，4.01mmol)和萘-1-甲醛(0.75g，4.81mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(60mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g，6.01mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在1NNaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39-8.36(1H，m)，7.87-7.75(2H，m)，7.56-7.37(4H，m)，6.99-6.85(4H，m)，4.67(2H，s)，3.97(2H，s)，2.91-2.83(4H，m)，2.42-2.31(2H，m)，1.75-1.71(2H，m)MS(ES+)m/z390.1(M+H)+.
實施例141-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-(R)-3-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#514
(R)-1-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.218g，0.559mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，30mg，0.727mmol)，于0℃攪拌該反應混合物40分鐘。然后于0℃向反應混合物中加入S-表氯醇(0.13mL，1.679mmol)。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時，該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.35(1H，m)，7.87-7.75(2H，m)，7.56-7.37(4H，m)，6.99-6.86(4H，m)，4.78-4.65(2H，m)，4.08-3.97(3H，m)，3.21-3.12(2H，m)，2.95-2.82(5H，m)，2.61-2.59(1H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.72-1.59(2H，m)MS(ES+)m/z446.3(M+H)+.
實施例151-(4-氟-苯基)-8-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#546 1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.601mmol)和5-苯基-噻吩基-2-甲醛(0.136g，0.722mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(12mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.192g，0.902mmol)，于室溫攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.56(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.18-7.13(1H，m)，7.05-6.92(4H，m)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，6.26(1H，br s)，4.67(2H，s)，3.75(2H，s)，2.87-2.78(4H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.76(2H，d，J＝14.1Hz)MS(ES+)m/z422.1(M+H)+.
實施例16(R)-1-(4-氟-苯基)-3-環氧乙基甲基-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#541 1-(4-氟-苯基)-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(0.105g，0.249mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，13mg，0.323mmol)，于0℃攪拌該反應混合物40分鐘。然后于0℃向反應混合物中加入S-表氯醇(0.058mL，0.747mmol)。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時，該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.55(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05-6.92(4H，m)，6.87(1H，d，J＝3.5Hz)，4.77(1H，d，J＝4.8Hz)，4.66(1H，d，J＝4.8Hz)，4.06-3.99(1H，m)，3.76(2H，s)，3.20-3.13(2H，m)，2.95-2.82(3H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.38-2.30(2H，m)，1.75-1.67(2H，m)MS(ES+)m/z478.2(M+H)+.
實施例171-(4-氟-苯基)-8-(4-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#504 1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.25g，1.00mmol)溶解于干燥的甲苯(10mL)中。然后向該反應混合物中加入4-丙基-環己酮(0.14g，1.00mmol)和粉末狀分子篩4A(0.5g)，并在氮氣氣氛中回流18小時。該反應混合物冷卻至室溫并用硅藻土過濾。硅藻土濾餅用干燥的二氯甲烷洗滌，合并濾液并真空蒸干。殘渣溶解于干燥的四氫呋喃(4mL)和干燥的甲醇(0.5mL)中。然后向該溶液中加入氰基硼氫化鈉(21mg)，用幾滴冰醋酸調節溶液pH至pH4，在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物48小時。該反應混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02-6.93(4H，m)，6.54(1H，br d，J＝9.1Hz)，4.67(2H，s)，3.05-2.70(4H，m)，2.38-2.15(3H，m)，1.9-1.11(15H，m)，0.94-0.84(3H，m)MS(ES+)m/z374.0(M+H)+.
實施例181-溴甲基-8-甲基-萘 1，8-二甲基-萘(1.30g，8.32mmol)溶解于干燥的四氯化碳(80mL)中。向反應混合物中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.39g，7.82mmol)及過氧化二苯甲酰(6mg，催化劑)，反應混合物在氮氣氣氛中回流6小時。該反應混合物冷卻至室溫，有沉淀析出，過濾分離出沉淀。濾液真空蒸發，得到固體標題化合物，所得標題化合物未進一步純化而在下步反應中使用。
實施例191-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#547 1-溴甲基-8-甲基-萘(1.72g，7.31mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1.29g，5.17mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入碳酸鉀(2.4g，15.52mmol)及碘化鉀(0.02g)，在氮氣氣氛中、于30℃下攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到固體粗品。該固體粗品用乙醚重結晶，得到固體標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，6.24(1H，br s)，4.66(2H，s)，4.01(2H，s)，3.12(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.72(2H，d，J＝14.1Hz)MS(ES+)m/z404.2(M+H)+.
實施例201-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#553 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]-癸-4-酮(0.91g，2.25mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.5mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，117mg，2.93mmol)，于0℃攪拌該反應混合物1小時，然后升溫至室溫。然后向反應混合物中加入S-表氯醇(0.53mL，6.76mmol)。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時，該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.99-6.92(2H，m)，6.88-6.83(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.8Hz)，4.64(1H，d，J＝4.8Hz)，4.0(2H，s)，3.21-3.11(6H，m)，2.86-2.78(5H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.30-2.22(2H，m)，1.70-1.62(2H，m)MS(ES+)m/z460.2(M+H)+.
實施例213-{3-[8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-3-基]-2-(R)-羥基-丙基硫基}-2-乙酰氨基-(R)-丙酸化合物#100 8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.022g，0.048mmol)及N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.03g，0.184mmol)溶解于乙醇(1mL)中。于80℃加熱該反應混合物18小時，然后冷卻至室溫并真空蒸發溶劑，得到油狀物。該油狀物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經制備TLC板純化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到油狀標題化合物。
實施例228-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#582 按kawamoto，H.等在Tetrahedron 2001，57，981-986中描述的方法合成的環辛醛(0.676g，4.8mmol)與1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1g，4mmol)在四氫呋喃(無水，100mL)中反應，于0℃加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g，6mmol)。于室溫攪拌該反應混合物過夜。有機層在1N NaOH、水和鹽水中分配。所得有機層用Na2SO4干燥并過濾，得到澄清殘渣。所得殘渣經閃式層析純化，得到白色粉末狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝374.1(MH+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，15H)，2.1(d，2H)，2.2-2.4(m，2H)，2.7(d，4H)，3.3(d，2H)，4.7(s，2H)，6.4(s，1H)，6.8-7.0(m，4H).
實施例238-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-(R)-3-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#540 8-環辛基甲基-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(4.3g，8mmol)溶解于NMP(150mL)中并于0℃攪拌。向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.75g，18.7mmol)，然后于0℃再攪拌30分鐘。加入S-(+)-表氯醇(1.88mL，24mmol)，于室溫下攪拌反應混合物過夜。該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發溶劑，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝430.5(MH+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，17H)，2.15(d，2H)，2.2-2.4(m，2H)，2.5-2.85(m，4H)，3.1(m，2H)，4.0(m，1H)，4.65(d，1H)，4.75(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)
實施例243-[3-(芐基-丁基-氨基)-2-(S)-羥基-丙基]-8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#64 環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(3.4g，8mmol)溶解于無水乙醇(75mL)中，與N-丁基芐胺(3.1mL，17.6mmol)混合并回流加熱過夜。蒸去溶劑，所得殘渣柱層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到油狀游離堿。該油狀物(2.2g，3.7mmol)溶解于乙醚(10mL)中并于0℃與HCl(11mL，[1M乙醚溶液])反應。過濾收集所得結晶并用乙醇重結晶，得到1g白色粉末狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝593.5(MH+)，592.61H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.1(m，3H)，1.3-1.9(m，15H)，2.1(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9-3.6(m，14H)，3.65-3.8(m，2H)，4.2(m，1H)，4.3-4.3(m，3H)，4.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.7(m，5H)
實施例258-環辛基甲基-3-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-2-(R)-羥基-丙基}-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#105 3，4-二甲氧基苯乙醇溶解于NMP(2mL)中并攪拌30分鐘。加入NaH(60％分散于油中)并且攪拌該混合物30分鐘。加入8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.2g，0.46mmol)并于室溫攪拌反應混合物過夜。該反應混合物在飽和NaHCO3和乙酸乙酯中分配。所得有機層用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到粗品。該粗品經反相層析純化(AcCN/水)，得到固體標題化合物的三氟醋酸鹽。
MS(電噴霧)＝612.1(MH+)，522.0，402.21H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.3-1.8(m，14H)，2.0-2.1(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.8(t，2H)，3.0(d，2H)，3.35-3.8(m，13H)，3.9(m，4H)，4.7(m，2H)，6.8(m，3H)，7.1(m，4H)
實施例262-乙酰氨基-3-{3-[8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-3-基]-2-(R)-羥基-丙基硫基}-丙酸化合物#100 1-(4-氟苯基)-3R-環氧乙基-甲基-8-環辛基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.06g，0.14mmol)溶解于無水乙醇(1mL)中，與N-乙酰基半胱氨酸(68mg，0.42mmol)混合并于70℃加熱過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相層析純化(AcCN/水)，得到固體標題化合物的三氟醋酸鹽。
MS(電噴霧)＝593.8(MH+)。
實施例271-(4-氟苯基)-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[43]癸-4-酮化合物#583 戊甲基苯甲醛(4g，23mmol，市售)在四氫呋喃(無水，250mL)中與1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(5.5g，20mmol)反應，于0℃加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8.2g，42mmol)。于室溫攪拌該反應混合物過夜。有機層在1N NaOH、水和鹽水中分配。所得有機層用Na2SO4干燥并過濾，得到白色粉末狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝410.5(MH+)，250.01H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.6(d，2H)，2.2-2.3(m，17H)，2.6-2.8(m，4H)，3.55(s，2H)，4.5(s，2H)，6.8(m，2H)，7.1(t，2H)，8.65(s，1H.
實施例281-(4-氟-苯基)-3R-環氧乙基甲基-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#584 1-(4-氟-苯基)-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.6g，1.46mmol)溶解于NMP(5mL)中并于室溫攪拌。加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.11g，1.6mmol)，然后再攪拌混合物30分鐘。加入S-(+)-表氯醇(0.3mL，3.2mmol)，反應混合物于室溫下攪拌過夜。該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發溶劑，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝466.1(MH+)
實施例293-[3-(芐基-丁基-氨基)-2-(S)-羥基-丙基]-1-(4-氟苯基)-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#280 1-(4-氟-苯基)-3R-環氧乙基甲基-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)溶解于無水乙醇(75mL)中，與N-丁基芐胺(0.1mL，0.6mmol)混合并加熱回流過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相層析純化(AcCN/水)，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝629.2(MH+)，468.9，315.3，311.9，161.11H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.0(m，3H)，1.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.25(d，9H)，2.3(s，6H)，3.2(m，3H)，3.4(m，4H)，3.9(m，3H)，4.15(m，1H)，4.4(m，4H)，4.8(m，2H)，7.0(m，3H)，7.5(m，9H).
實施例308-(2-氯-6-三氟甲基-芐基)-1-(4-氟-苯基)-3R-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#578 8-(2-氯-6-三氟甲基-芐基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.3g，0.68mmol)溶解于NMP(20mL)中并于室溫攪拌。加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.066g，0.95mmol)，然后再攪拌30分鐘。加入S-(+)-表氯醇(0.14mL，1.5mmol)，反應混合物于室溫下攪拌過夜。該反應混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發溶劑，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(m，2H)，2.9(bt，2H)，3.1(m，1H)，3.8(s，2H)，4.0(d，1H)，4.6(d，1H)，4.8(d，2H)，6.8(m，2H)，6.95(m，2H)，7.2(t，1H)，7.6(t，2H).
實施例313-[3-(芐基-丁基-氨基)-2-(S)-羥基-丙基]-8-(2-氯-6-三氟甲基-芐基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#456 8-(2-氯-6-三氟甲基-芐基)-1-(4-氟-苯基)-3(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.1mmol)溶解于無水乙醇(0.5mL)中，與N-丁基芐胺(0.05mL，0.4mmol)混合并加熱回流過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相柱層析純化(AcCN/水)，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝661.0(MH+)，571.1，331.4
實施例32{1-[{3-[8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-3-基]-2-(S)-羥基-丙基}-(4-甲基-芐基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯化合物#79 8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羥基-3-(4-甲基-芐基氨基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.091mmol)溶解于DMF(1mL)中，與BocD-纈氨酸(0.02g，0.091mmol)、HBTU(0.035g，0.09mmol)及二異丙基乙胺(0.1mL)混合并于室溫攪拌過夜。該反應混合物在飽和NaHCO3和乙酸乙酯中分配。所得有機層用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝751.5(MH+)，749.8，373.6，372.8，203.1，171.1
實施例338-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(S)-羥基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#36 環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.5g，1.16mmol)溶解于無水乙醇(1mL)中，與4-氨基吡啶(0.5mL，5.3mmol)混合并加熱回流過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相柱層析純化(乙腈/水)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.35(m，2H)，1.5-1.7(m，13H)，1.9(s，9H)，1.95(m，1H)，2.4(m，2H)，3.1(d，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.55(d，2H)，4.0(m，1H)，4.15(m，1H)，4.3(m，1H)，6.8(d，2H)，7.1(m，4H)，8.1(d，2H).
實施例343-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#438 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.06g，0.13mmol)溶解于乙醇(2mL)和甲醇(0.4mL)中。然后向該溶液中加入濃氫氧化銨(1mL)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物2小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.37-7.30(4H，m)，6.97-6.91(2H，m)，6.87-6.83(2H，m)，4.74(2H，s)，4.0(2H，s)，3.79-3.74(1H，m)，3.57-3.52(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，3.11(3H，s)，2.91-2.74(4H，m)，2.66-2.61(1H，m)，2.30-2.23(2H，m)，1.66(2H，d，J＝13.7Hz)MS(ES+)m/z477.1(M+H)+.
實施例35(R)-8-二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-羥基-(S)-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#424 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.514g，1.123mmol)溶解于乙醇(16mL)中。然后向該溶液中加入濃氫氧化銨(8mL)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物2個半小時。真空蒸發溶劑，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.49(2H，m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.03-6.94(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.76-4.72(2H，m)，3.74(1H，br s)，3.55-3.48(2H，m)，3.38-3.32(2H，m)，3.16-3.03(2H，m)，2.88-2.82(2H，m)，2.59(1H，br s)，2.44-2.41(2H，m)，2.31-2.24(1H，m)，1.76-1.62(2H，m)MS(ES+)m/z475.2(M+H)+.
實施例36(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-3-甲氨基-(S)-丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#437 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.045g，0.098mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向該溶液中加入2.0M甲胺THF(1mL)溶液，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物2個半小時。真空蒸發溶劑，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.64(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.45(1H，t)，7.26-7.24(1H，m)，7.03-6.94(4H，m)，4.96-4.93(1H，m)，4.78-4.73(2H，m)，3.86-3.83(1H，m)，3.56-3.47(2H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.16-2.99(2H，m)，2.87-2.79(2H，m)，2.70-2.66(1H，m)，2.52-2.23(6H，m)，1.75-1.61(2H，m)MS(ES+)m/z489.3(M+H)+.
實施例378-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羥基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#327 8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.100g，0.21mmol)溶解于無水乙醇(0.5mL)中，與4-氨基吡啶(0.2mL)混合并加熱至回流過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經反相層析純化(MeCN/水)，得到油狀標題化合物。
實施例38(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羥基-3-(吡啶-2-基氨基)-(R)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#421 氨基鈉(0.0085g，0.21mmol)及2-氨基吡啶(0.0165g，0.17mmol)懸浮于甲苯(0.25mL)和苯(0.15mL)中。然后向該反應混合物中加入(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.100g，0.21mmol)。該混合物在氮氣中回流過夜，冷卻至室溫并用鹽水和二氯甲烷分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(3.25％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(1H，m)，7.69-7.65.(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.51(2H，m)，7.47-7.40(1H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.03-6.92(4H，m)，6.66-6.47(3H，m)，5.08-5.04(1H，m)，4.98-4.94(1H，m)，4.79-4.73(2H，m)，4.0-3.94(1H，m)，3.72-3.61(2H，m)，3.57-3.49(1H，m)，3.40-3.28(2H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.85-2.81(1H，m)，2.44-2.26(3H，m)，1.74-1.25(2H，m)MS(ES+)m/z552.3(M+H)+.
實施例391-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯化合物#535 二碳酸二-叔丁基酯(2.2g，10.0mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(2.5g，10.0mmol)溶解于二噁烷(50mL)和水(100mL)中。然后加入碳酸氫鈉(1.7g，20mmol)，在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物真空濃縮并在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到固體。所得固體用熱乙酸乙酯重結晶，得到白色固體標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，br s)，7.0-6.95(2H，m)，6.82-6.77(2H，m)，4.71(2H，s)，4.08-3.8(2H，m)，3.65-3.40(2H，m)，2.35-2.15(2H，m)，1.8-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)MS(ES+)m/z372.1(MNa)+.
實施例408-乙基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#536 2-碘乙烷(0.47g，3.0mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.6g，2.4mmol)溶解于乙腈(15mL)中。然后加入碳酸鉀(0.66g，4.8mmol)，在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在水和乙醚中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-6.93(4H，m)，6.46(1H，brs)，4.67(2H，s)，2.82-2.69(4H，m)，2.48(2H，q)，2.31-2.21(2H，m)，1.81-1.76(2H，m)，1.08(3H，t)MS(ES+)m/z278.2(M+H)+.
實施例418-(4-氯-芐基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#508 1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(3.0g，12.03mmol)及4-氯-苯甲醛(2.03g，14.44mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(120mL)中。然后氮氣氣氛中、于0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.82g，18.05mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(3.5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(4H，m)，7.01-6.87(4H，m)，4.63(2H，s)，3.47(2H，s)，2.78-2.65(4H，m)，2.31-2.0(2H，m)，1.73-1.68(2H，m)MS(ES+)m/z374.1(M+H)+.
實施例428-(4-氯-芐基)-1-(4-氟-苯基)-3(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#513 8-(4-氯-芐基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.220g，0.588mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中。然后在氮氣氣氛中、于0℃下向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，31mg，0.765mmol)，并于0℃攪拌該反應混合物40分鐘。然后于0℃向該反應混合物中加入S-表氯醇(0.14mL，1.765mmol)。在氮氣氣氛中、于室溫下攪拌該反應混合物18小時，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.26(4H，m)，7.04-6.91(4H，m)，4.77(1H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，d，J＝4.9Hz)，4.06-3.99(1H，m)，3.52(3H，s)，3.20-3.14(2H，m)，2.85-2.68(5H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)MS(ES+)m/z430.2(M+H)+.
實施例431-(4-氟-苯基)-3-(S)-[2-羥基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-丙基]-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#293 (R)-1-(4-氟-苯基)-3-環氧乙基甲基-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.041mmol)溶解于無水乙醇(1mL)中，與2-嗎啉-4-基-乙胺(16.3mg，0.125mmol)混合并于攪拌下70℃加熱過夜。蒸去溶劑，所得殘渣經閃式層析純化(9％甲醇/二氯甲烷)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.56(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04-6.91(3H，m)，6.87(1H，d，J＝3.5Hz)，4.80-4.76(2H，m)，3.86-3.69(6H，m)，3.61-3.55(1H，m)，3.36-3.29(1H，m)，2.85-2.71(7H，m)，2.58-2.32(10H，m)，1.72(2H，d，J＝13.7Hz)MS(ES+)m/z608.3(M+H)+實施例441-(4-氟-苯基)-8-喹啉-8-基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#522
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.601mmol)及喹啉-8-甲醛(0.113g，0.722mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(12mL)中。然后氮氣氣氛中、于0℃下向反應混合物加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.192g，0.902mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物18小時。該反應混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固體標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93-8.91(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br s)，7.71(1H，m)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.38(1H，m)，7.05-7.01(4H，m)，6.79(1H，br s)，4.69(2H，s)，4.35(2H，s)，3.01-2.90(4H，m)，2.41(2H，br s)，1.80(2H，d，J＝13.8Hz)MS(ES+)m/z391.0(M+H)+.
實施例45(R)-8-二氫苊-1-基-3-(R)-(3-乙氧基-2-羥基-丙基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#571 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-環氧乙基-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.084g，0.183mmol)溶解于乙醇(4mL)中。于80℃加熱該反應混合物18小時，然后冷卻至室溫，真空蒸發溶劑，得到油狀物。該油狀物在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(4％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.44(1H，t)，7.27-7.25(1H，m)，7.05-6.90(4H，m)，4.98-4.90(1H，m)，4.77-4.71(2H，m)，4.03-3.98(1H，m)，3.57-3.31(8H，m)，3.16-3.01(3H，m)，2.88-2.85(1H，m)，2.43(2H，br s)，2.32-2.24(1H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.18(3H，t)；MS(ES+)m/z504.3(M+H)+.
實施例463-[3-(乙基-甲基-氨基)-2-羥基-(S)-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#440 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.043mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向該溶液中加入N-甲基乙胺(0.2mL)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物3小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.82-4.75(2H，m)，4.08-3.98(3H，m)，3.61-3.57(1H，m)，3.34-3.29(1H，m)，3.11(3H，s)，2.83-2.54(8H，m)，2.44(3H，s)，2.32-2.23(2H，m)，1.68-1.63(2H，m)；1.15(3H，t，J＝7.2Hz)MS(ES+)m/z519.3(M+H)+.
實施例47(R)-二氫苊-1-基-3-(3-二甲基氨基-2-羥基-(R)-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#423 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.057g，0.124mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向該溶液中加入2.0M二甲胺THF(1mL)溶液，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物2.5小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.49(2H，m)，7.44(1H，t)，7.26-7.25(1H，m)，7.03-6.94(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.83-4.80(2H，m)，4.77-4.75(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.60-3.03(7H，m)，2.85-2.82(1H，m)，2.49-2.42(2H，m)，2.32-2.24(8H，m)，1.75-1.62(2H，m)MS(ES+)m/z503.3(M+H)+.
實施例481-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#550 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]-癸-4-酮(2.0g，4.95mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中。然后于0℃、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，238mg，5.94mmol)，并于0℃攪拌該反應混合物1小時。然后于0℃向該反應混合物中加入(2R)-(-)縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.54g，5.94mmol)。于0℃攪拌該反應混合物1小時，然后在室溫下、于氮氣氣氛中攪拌18小時，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.99-6.91(2H，m)，6.89-6.84(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，s)，3.20-3.11(6H，m)，2.86-2.77(5H，m)，2.61-2.59(1H，m)，2.31-2.21(2H，m)，1.69-1.63(2H，m)MS(ES+)m/z460.2(M+H)+.
實施例493，3，3-三氟-N-{3-[1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-3-基]-2-(R)-羥基-丙基}-2-甲氧基-2-苯基-(R)-丙酰胺化合物#615 3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.0118g，0.024mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)和吡啶(0.15mL)中。然后于0℃、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(8.7mg，0.034mmol)。于0℃攪拌該反應混合物1小時，然后真空蒸發溶劑，得到泡沫狀粗品。所得泡沫狀粗品溶解于乙酸乙酯中，并先后用0.5N HCl水溶液洗滌兩次，NaHCO3水溶液洗滌兩次，鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾，真空蒸發溶劑，得到白色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.56-7.54(2H，m)，7.42-7.40(3H，m)，7.39-7.30(3H，m)，6.97-6.93(2H，m)，6.67-6.83(2H，m)，4.70(1H，d，J＝4.9Hz)，4.64(1H，d，J＝4.9Hz)，3.99(3H，s)，4.01(1H，s)，3.60-3.54(1H，m)，3.45-3.32(5H，m)，3.1(3H，s)，2.82-2.74(4H，m)，2.24-2.20(2H，m)，1.70-1.63(4H，m)MS(ES+)m/z693.0(M+H)+.
實施例503-(3-二甲氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#441 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.07mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向該溶液中加入2.0M二甲胺甲醇溶液(1.0mL，2.0mmol)，于45℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物3小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.77(1H，d，J＝5.1Hz)，4.01(2H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.62-3.58(1H，m)，3.31-3.26(1H，m)，3.11(3H，s)，2.86-2.78(6H，m)，2.36-2.22(9H，m)，1.68-1.63(2H，m)MS(ES+)m/z505.4(M+H)+.
實施例511-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-羥基-3-甲氨基-丙基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#660 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.109mmol)溶解于甲醇(3mL)中。然后向該溶液中加入2.0M甲胺甲醇溶液(1.0mL，2.0mmol)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物3小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.77(1H，d，J＝5.1Hz)，4.00(2H，m)，3.97-3.86(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.43-3.35(1H，m)，3.12(3H，s)，2.84-2.69(7H，m)，2.56-2.49(1H，m)，2.44(3H，s)，2.31-2.24(2H，m)，1.67-1.64(2H，m)MS(ES+)m/z491.1(M+H)+.
實施例521-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#656 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.07mmol)溶解于甲醇(4mL)中。然后向該溶液中加入N-甲基-1，3-丙二胺(0.027g，0.35mmol)，于45℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物12小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7，30(4H，m)，6.95-6.91(2H，m)，6.87-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.05Hz)，4.77(1H，d，J＝5.05Hz)，4.00(2H，s)，3.96-3.89(1H，m)，3.58-3.54(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，3.12(3H，s)，2.85-2.77(6H，m)，2.65-2.58(1H，m)，2.49-2.12(10H，m)，1.68-1.63(4H，m)MS(ES+)m/z548.3(M+H)+.
實施例533-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羥基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#666 1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.037g，0.07mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向該溶液中加入二甲氨基丙胺(0.03g，0.3mmol)，于45℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物12小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.97-8.90(2H，m)，6.87-8.82(2H，m)，4.78-4.73(2H，m)，4.00(2H，s)，3.96-3.82(1H，m)，3.59-3.53(1H，m)，3.37-3.30(1H，m)，3.12(3H，s)，2.86-2.50(9H，m)，2.35-2.11(11H，m)，1.68-1.59(4H，m)MS(ES+)m/z562.2(M+H)+.
實施例541-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-羥基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#651
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(1.16g，2.5mmol)溶解于甲醇(20mL)中。然后向該溶液中加入3-氨基-1-丙醇(0.375g，5.0mmol)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物12小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.88(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，3.99(2H，s)，3.96-3.90(1H，m)，3.81-3.77(2H，m)，3.47-3.42(H，m)，3.11(3H，s)，2.91-2.56(10H，m)，2.30-2.20(2H，m)，1.76-1.63(4H，m)MS(ES+)m/z535.2(M+H)+.
實施例5511-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#728 步驟A8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲酸(J.Org.Chem.1982，47，2590-2593)(0.066g，0.34mmol)溶解于四氫呋喃(3mL)。然后于0℃向該溶液中加入1.0M硼烷-二甲硫醚絡合物的二氯甲烷溶液(0.7mL，0.69mmol)。于室溫攪拌該反應混合物15分鐘，回流2小時，然后冷卻至0℃并用甲醇猝滅。然后真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品在水和乙醚中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到(8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲醇油狀粗品，該產物直接用于下步反應。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.92(3H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.83-2.71(2H，m)，2.34(3H，s)，2.21-2.16(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.79.1.67(2H，m)，1.52(1H，br s)步驟B(8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲醇(0.03g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。然后向該溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮，也稱為Dess-Martinperiodinane(0.087g，0.20mmol)。攪拌該反應混合物2小時，然后在飽和硫代硫酸鹽水溶液和二氯甲烷中分配。所得有機層用飽和硫代硫酸鹽水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到固體8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.13-6.99(3H，m)，3.74-3.72(1H，m)，2.81-2.77(2H，m)，2.37-2.31(1H，m)，2.2(3H，s)，1.95-1.61(3H，m).
步驟C1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.14mmol)及8-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲醛(0.03g，0.17mmol)溶解于干燥四氫呋喃(2mL)和干燥二氯甲烷(0.5mL)中。然后于0℃、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.045g，0.21mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物18小時。然后該反應混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(5.0％甲醇/二氯甲烷)，得到油狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-6.90(7H，m)，6.56(1H，br s)，4.68(2H，s)，3.12-2.33(12H，m)，1.91-1.53(6H，m)，1.25-1.21(2H，m)MS(ES+)m/z408.1(M+H)+.
實施例56(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羥基-3-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-(R)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#695 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.04mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中。然后向該溶液中加入3-哌啶甲醇(0.01g，0.08mmol)，于60℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物12小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.49(4H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.04-6.95(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.81-4.74(2H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.58-1.6(27H，m)MS(ES+)m/z573.3(M+H)+.
實施例57N-{3-[(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-3-基]-2-羥基-(R)-丙基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-(R)-丙酰胺化合物#645 (R)-8-二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-羥基-(R)-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.042mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和吡啶(0.3mL)中。然后于0℃、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(13.8mg，0.055mmol)。于0℃攪拌該反應混合物1小時，然后真空蒸發溶劑，得到泡沫狀粗品。所得泡沫狀粗品溶解于乙酸乙酯中，并先后用0.5N HCl水溶液洗滌兩次，NaHCO3水溶液洗滌兩次，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(3H，m)，7.55-7.39(8H，m)，7.03-6.99(2H，m)，6.98-6.93(2H，m)，4.95-4.92(1H，m)，4.70(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.9Hz)，3.99-3.97(1H，s)，3.76(1H，s)，3.57-3.29(5H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.79-2.76(1H，m)，2.46-2.37(1H，m)，2.37-2.29(1H，m)，2.24-2.16(1H，m)，2.00(3H，s)，1.74-1.60(4H，m)MS(ES+)m/z691.3(M+H)+.
實施例581-(4-氟-苯基)-8-(8-羥甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#734 步驟A[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-基]-甲醇(Aust.J.Chem.1996，49，793-800)(0.2g，0.66mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)。然后向該溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環戊烯-3(1H)-酮，也稱為Dess-Martin periodinane(0.56g，1.32mmol)。攪拌該反應混合物1小時，然后在飽和硫代硫酸鹽水溶液和二氯甲烷中分配。所得有機層用飽和硫代硫酸鹽水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到澄清油狀8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(1H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.86-7.84(1H，m)，7.65-7.63(1H，m)，7.55-7.48(2H，m)，5.07(2H，s)，0.83(9H，s)，0.01(6H，s)步驟B1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.056g，0.22mmol)及8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-甲醛(0.067g，0.22mmol)溶解于干燥1，2-二氯乙烷(5mL)中。向該反應混合物中加入粉碎的4A分子篩(0.028g)，及催化量的冰醋酸。于室溫攪拌該反應混合物1小時，然后于室溫、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.071g，0.33mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物18小時。然后該反應混合物在水和二氯甲烷中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經半制備HPLC純化(0.5％TFA水溶液/乙腈)，得到8-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮粗品，所得產物直接用于下步反應。
步驟C向步驟B中制備的中間體粗品中加入乙腈(5mL)和5％TFA水溶液(5mL)。于室溫攪拌該反應混合物6小時。真空蒸發溶劑，得到固體標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，brs)，7.86-7.81(2H，m)，7.53-7.51(1H，m)，7.43-7.33(3H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.84-6.79(2H，m)，6.55(1H，s)，5.12(2H，br s)，4.66(2H，s)，4.33(1H，br s)，3.03-2.93(4H，m)，2.38-2.31(2H，m)，1.79-1.75(2H，m)MS(ES+)m/z420.1(M+H)+.
實施例591-(4-氟-苯基)-8-(8-甲氧基甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#733 步驟A(8-甲氧基甲基-萘-1-基)-甲醇(Tetrahedron Lett.1997；38，8161-8164)(0.36g，1.8mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。然后向該溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環戊烯-3(1H)-酮，也稱為Dess-Martin periodinane(1.5g，3.6mmol)。攪拌該反應混合物1小時，然后在飽和硫代硫酸鹽水溶液和二氯甲烷中分配。所得有機層用飽和硫代硫酸鹽水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到8-甲氧基甲基-萘-1-甲醛粗品，所得產物直接用于下步反應。
步驟B1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.45g，1.8mmol)及8-甲氧基甲基-萘-1-甲醛粗品(0.35g，1.8mmol)溶解于干燥二氯甲烷(25mL)、干燥1，2-二氯乙烷(5mL)和冰醋酸(0.5mL)中。于室溫攪拌該反應混合物1小時。然后于室溫、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.57g，2.7mmol)，并于室溫攪拌該反應混合物4天。然后該反應混合物在水和二氯甲烷中分配。所得有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到固體標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.80(2H.m)，7.60-7.58(1H，m)，7.49-7.37(3H，m)，6.94-6.83(4H，m)，6.12(1H，s)，5.23(2H，s)，4.64(2H，s)，4.10(2H，s)，3.38(3H，s)，2.91-2.81(4H，m)，2.30-2.23(2H，m)，1.73-1.70(2H，m)MS(ES+)m/z434.2(M+H)+.
實施例60(R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-環氧乙基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#723 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.25g，0.62mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中。然后于0℃、在氮氣氣氛中向該反應混合物中加入氫化鈉(以60％的濃度儲存在礦物油中，0.03g，0.80mmol)。于0℃攪拌該反應混合物30分鐘。然后于0℃向該反應混合物中加入2-(R)-(2-溴-乙基)-環氧乙烷(0.14g，0.93mmol)。于0℃、在氮氣氣氛中攪拌該反應混合物1小時，然后在室溫下攪拌18小時，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。所得油狀粗品經閃式層析純化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.04-6.93(4H，m)，4.95(1H，dd，J＝3.4 and 7.8Hz)，4.64(2H，dd，J＝4.3 and 10.7Hz)，3.64-3.50(3H，m)，3.38-3.31(1H，m)，3.19-3.03(2H，m)，2.97-2.92(1H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.75-2.73(1H，m)，2.48-2.39(3H，m)，2.29-2.21(1H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.75-1.62(3H，m)MS(ES+)m/z472.2(M+H)+.
實施例61(R)-8-二氫苊-1-基-3-(4-氨基-3-(S)-羥基-丁基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#722 (R)-8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-(環氧乙基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.03g，0.06mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中。然后向該溶液中加入濃氫氧化銨(1.0mL)，于40℃、在壓力瓶中攪拌該反應混合物7小時。真空蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經閃式層析純化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.04-6.93(4H，m)，4.96-4.94(1H，m)，4.64(2H，dd，J＝4.3 and 10.7Hz)，3.86-3.76(1H，m)，3.57-3.45(2H，m)，3.39-2.98(4H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.65-2.58(1H，m)，2.52-2.40(2H，m)，2.32-2.24(1H，m)，2.10-1.90(3H，m)，1.76-1.51(4H，m)MS(ES+)m/z489.1(M+H)+.
實施例628-(S)-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#663
8-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.45g，0.98mmol)及R-(+)-α-甲基芐基胺(0.178g，1.47mmol)溶解于乙醇(3mL)中。于120℃加熱該反應混合物并微波處理600秒。真空蒸發溶劑，得到油狀物。該油狀粗品經閃式層析純化(80％乙酸乙酯/庚烷)，得到固體標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(1H，t)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.54(2H，d，J＝5.1Hz)，7.44(1H，t)，7.07-7.28(6H，m)，6.8-7.0(4H，m)，4.9(1H，m)，4.6(2H，s)，3.8(2H，m)，3.25-3.55(5H，m)，2.95-3.1(2H，m)，2.78-2.82(1H，m)，2.6(1H，m)，2.1-2.4(5H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，d)MS(ES+)m/z579.2(MH+)，427.2實施例633-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-8-環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#620 環辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(0.71g，1.65mmol)溶解于無水乙醇(5mL)中，與氫氧化銨(2mL，14.4mmol)混合并加熱至120℃，然后微波處理600秒。蒸去溶劑，所得殘渣經柱層析純化(80％乙酸乙酯/庚烷)，得到油狀標題化合物。
MS(電噴霧)＝447.4(MH+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(m，2H)，1.4-1.8(m，16H)，2.1(d，2H)，2.2-2.38(m，2H)，2.6-2.8(m，5H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.7(s，2H)，6.8-7.0(m，4H).
實施例643-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮二鹽酸鹽化合物#640 1-(4-氟-苯基)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基)-3-(S)-環氧乙基甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(60mg，0.131mmol)溶解于無水乙醇(1mL)中，與氫氧化銨(0.3mL)混合并加熱至120℃，然后微波處理480秒。蒸去溶劑，所得殘渣溶于乙酸乙酯，然后用HCl乙醚溶液(1M，1mL)處理，得到固體標題化合物。
MS(電噴霧)＝475.2(MH+)，305.11H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.0(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)1.7-1.8(m，1H)，2.0-2.25(m，6H)，2.3-2.7(m，4H)，2.7-3.2(m，7H)，3.32-3.7(m，2H)，3.85-4.2(m，2H)，4.9(m，2H)，6.9-7.4(m，8H)實施例651-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮化合物#547
步驟A(8-羥基甲基-萘-1-基)-甲醇于室溫、在氮氣下向裝備有熱電偶、頂部攪拌器、2升加料漏斗及冷凝器的12升4頸瓶中裝入1，8-萘二甲酸酐(200g，1.0mol)的甲苯(2.5L)溶液。在1.5小時內，通過加料漏斗加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，2.664L，4mol)，同時攪拌該反應混合物。然后該溶液于95℃加熱過夜，然后冷卻至15℃，緩慢地用乙酸乙酯(2.2L)和水(2L)稀釋，接著加入濃鹽酸(320mL)。于室溫攪拌所得混懸液30分鐘，過濾，并在過濾器上空氣干燥2小時。所得產物中加入95％乙醇(1.2L)，于70℃攪拌2小時并過濾，得到潮濕固體，該潮濕固體在過濾器上空氣干燥過夜，然后于70℃真空烘箱干燥，得到固體(8-羥基甲基-萘-1-基)-甲醇。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(2H，dd，J＝1.3 and 8.2Hz)，7.61(2H，dd，J＝1.0 and 7.0Hz)，7.46-7.42(2H，m)，5.22(2H，s)，4.82(4H，s).
步驟B1H，3H-苯并[de]異苯并吡喃向裝備有頂部攪拌器、冷凝器及熱電偶的1升3頸瓶中裝入(8-羥基甲基-萘-1-基)-甲醇(33.0g，0.175mol)、濃磷酸(225mL)和水(5mL)。于140℃攪拌該反應混合物3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(800mL)稀釋并轉移至2升分液漏斗中。有機層用水和飽和NaHCO3洗滌后，用MgSO4干燥并蒸發，得到固體1H，3H-苯并[de]異苯并吡喃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.92(2H，m)，6.62-6.58(2H，m)，6.39-6.37(2H，m)，4.17(3H，s).
步驟C(8-甲基-萘-1-基)-甲醇(見Tetrahedron，2000，56，8375-8382)向裝備有頂部攪拌器、熱電偶、冷凝器、氮氣插管及1升加料漏斗的3升4頸瓶中裝入鉀(30g，0.764mol)和THF(1L)。加熱該金屬混懸液至60℃持續30分鐘，然后室溫下攪拌。向反應混合物中加入萘(2g，0.015mol)，該混懸液于室溫攪拌10分鐘，然后冷卻至-20℃，得到蘭色混懸液。1H，3H-苯并[de]異苯并吡喃(26g，0.153mol)的THF(500mL)溶液通過加料漏斗緩慢地加入，以使反應溫度不超過-15℃。于-20℃攪拌5小時后，該混懸液從冷浴中移出，攪拌升溫至0℃，然后停止攪拌放置(金屬鉀析出)。傾出溶液，冷卻剩余的鉀并小心地在氮氣中、用異丙醇(IPA)分解。在氮氣中小心地用水(20mL)處理傾出的溶液，并繼續攪拌20分鐘。再加入水和醚，分離有機層。水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到粗產物。所得粗產物經閃式層析純化(7.5/2.5己烷/EtOAc)，得到固體8-甲基-1-萘甲醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.80(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.52-7.50(1H，m)，7.41-7.32(3H，m)，5.17(2H，bs)，3.01(3H，s).
步驟D8-甲基-萘-1-甲醛向裝備有頂部攪拌器、冷凝器、熱電偶的1升4頸瓶中裝入8-甲基-1-萘甲醇(18.5g，0.107mol)的CH2Cl2(500mL)溶液，并在氮氣中、于室溫攪拌。小心地加入固體Mn(TV)O2(61g，0.7mol)并于室溫攪拌3小時，然后于40℃攪拌6小時并于室溫攪拌過夜。用CH2Cl2(500mL)稀釋該反應混合物，過濾，濾液用1N HCl洗滌并用MgSO4干燥。所得粗產物經硅膠層析純化(8/2己烷/乙酸乙酯)，得到固體8-甲基-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝1.3 and 8.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.4 and 7.1Hz)，7.82-7.73(1H，m)，7.55-7.51(1H，m)，7.49-7.44(2H，m)，2.82(3H，s)步驟E1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮在氮氣中、向裝備有頂部攪拌器和熱電偶的1升3頸瓶中裝入8-甲基-萘-1-甲醛(13.75g，0.08mol)、1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮(21.5g，0.085mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。攪拌20分鐘后，加入HOAc(1mL)，接著小心地加入固體NaBH(OAc)3(33.4g，0.157mol)。于室溫攪拌該混合物16小時(混懸液成為溶液)。然后50℃溫熱2小時，冷卻至室溫并用0.5N NaOH(50mL)處理，攪拌10分鐘，然后用CH2Cl2(100mL)稀釋。分離有機層并用MgSO4干燥。蒸去溶劑，所得殘渣懸浮于乙醚中，攪拌20分鐘，過濾并于60℃真空烘箱干燥，得到白色固體1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，6.24(1H，br s)，4.66(2H，s)，4.01(2H，s)，3.12(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.72(2H，d，J＝14.1Hz)；MS(ES+)m/z404.2(M+H)+.
元素分析計算值C69.26％，H7.06％，N11.34％，F3.91％，H2O1.85％實測值C68.96％，H6.83％，N11.38％，F4.00％，H2O0.58％實施例66表達ORL-1、δ、κ或μ受體的細胞制備HEK293細胞用痛敏肽受體(ORL-1，人mRNA GenBank#AF348323)或任何阿片樣物質受體亞型δ(δ，人mRNA GenBank#U07882)、κ(κ，人mRNA GenBank#U17298)及μ(μ，人mRNA GenBank#L29301)轉染。所用載體為pCi-neo(G418系列)。該轉染用下述方法通過LipofectAMINE 2000(Life Technologies目錄編號#11668-019)實現。
轉染前一天，以每孔2×105細胞接種在24孔板上，在0.5ml正常生長培養基(MEM+EBSS+NEAA+10％BCS)中。每種準備兩孔和一孔無DNA對照。轉染的每一孔中，0.8μg DNA稀釋加入到50μl(總體積)OPTI-MEM I還原血清培養基(Life Technologies目錄編號#51985-034)中。轉染的每一孔中，2μl LipofectAMINE2000(LF2000)稀釋加入到50μl(總體積)OPTI-MEM I培養基，并于室溫溫育5分鐘。合并稀釋的DNA及LF2000，并于室溫溫育20分鐘。從每孔中吸出生長培養基并替換成1ml OPTI-MEM I。向每孔中加入總量100μl的DNA-LF2000復合物，并輕輕地旋轉混合。該板于37℃、5％CO2中溫育5小時。從轉染的每孔中吸出OPTI-MEM I培養基并替換成1ml生長培養基。該板再用恒溫箱溫育24小時。胰蛋白酶化各孔并向100mm組織培養皿(每孔2皿)中加入細胞。該培養皿溫育24小時。從每皿中吸出培養基并替換成含400μg/ml Geneticin(G418)選擇性抗生素的生長培養基。該板每3-4天檢查一次。
大約3周后出現明顯的菌落。再一周后，每皿中約100菌落中的48個再次培養至1孔中，兩個24孔板中每一個含1ml選擇性培養基/孔。
合并的各孔擴展到6孔板中，然后到T25瓶和T75瓶中。除去生長不好的細胞系。由各細胞系制備膜，并通過受體結合測試來確定受體活性。
實施例67ORL-1受體親和力檢測方法痛敏肽受體結合測試可檢測125I-Tyr14-痛敏肽(2200Ci/mmol，NewEngland Nuclear)與人HEK293細胞膜上的痛敏肽受體(ORL-1)之間的結合。
HEK293細胞膜(按Pulito，V.L.等，2000，J.Pharmacol.Exp.Ther.294，224-229描述的方法制備)除所用緩沖液為50mM Tris-HClpH7.8、5mM MgCl2和1mM EGTA外)，以1μg/孔加到PEI處理的WGA閃板(Flash Plates)(New England Nuclear)，在50mM Tris-HClpH7.8、5mM MgCl2和1mM EGTA的結合緩沖液中。125I-Tyr14-痛敏肽以0.5nM的最終濃度加入，體積用結合緩沖液調節至50μl。于室溫溫育板2小時，吸去反應液，并用200μl結合緩沖液洗滌孔兩次，然后注入200μl結合緩沖液。然后密封該板并用Packard Top Count計數以確定結合至膜的放射活性。
各受試化合物都以幾種濃度測定其總結合率(％inh)，其IC50(50％的結合被抑制時的濃度)由X＝濃度的對數對Y＝響應的圖示確定，采用下列計算 對于一些受試化合物，Ki值用下列計算式確定Ki值用Graphpad Prizm軟件計算，其中Ki＝(IC50)/(+[放射配體]/Kd)對于ORL-1結合，Kd為0.5nM。所用[放射配體]與Kd相同。
代表性的本發明化合物與HEK細胞系中ORL-1受體的結合能力，以放射標記的痛敏肽作為可替換的配體，按上述方法測定，其結果列于表12。(注意對測試過多于一次的化合物，列于表12中的值為平均值)表12
實施例68過濾結合測試ORL-1、μ、κ及δ阿片樣物質受體用于測定代表性受試化合物與ORL-1、δ、κ及μ阿片樣物質受體結合的測試，通過適當選擇和取代細胞膜和放射標記配體類似地進行。下列細胞膜和配體分別用于測定各阿片樣物質受體結合。
ORL-1(痛敏肽)1μg/孔的3C4細胞系膜和O.5nM最終濃度的125I-痛敏肽δ阿片樣物質1μg/孔的2D4細胞系膜和最終濃度為2.44nMDPDPE-3H配體μ阿片樣物質5μg/孔的1D4細胞系膜和最終濃度為O.8993nMDAMGO-3H配體κ阿片樣物質7μg/孔的2C2細胞系膜和最終濃度為2.76nM U-69,593-3H配體將膜和配體稀釋，使25μl加入量釋放到上述每孔中所必須的量。膜和配體用1×ORL-1緩沖液稀釋。該ORL-1緩沖液由50mM Tris-HClpH7.4、5mM MgCl2和1mM EGTA組成。各受試化合物均用100％DMSO在100μM-10pM(半-對數曲線)濃度范圍內稀釋。向96孔板的每孔中加入25μl細胞膜(如上所列)、1μl稀釋過的受試化合物及25μl標記配體，該標記配體(如上所列)按需要用于μ、δ、κ或ORL-1阿片樣物質受體。
于室溫、在旋轉混合器中溫育該板2小時。該板用GF/C濾板過濾，濾板預先用0.03％聚乙烯亞胺(polyethleneimine)濕潤，用Filtermate196裝置(Packard)過濾。然后該板在過濾裝置中用ORL-1緩沖液洗滌6次，并于50℃真空烘箱干燥1小時。
然后向每孔中加入25μl Microscint 20(Packard)(以溶解結合的放射活性物質)，并采用為具體受試放射配體/阿片樣物質受體優化的計數參數，使用Packard TopCount計數器，每孔計數1分鐘。計算各反應中放射活性配體相對于DMSO對照的最大結合(非抑制)百分率。繪出曲線并用Graphpad Prizm軟件(v3.0)確定Ki值。Ki值用下列公式通過Graphpad Prizm軟件計算，Ki＝(IC50)/(1+[放射配體]/Kd)
ORL-1的Kd值為0.5nM，μ的為0.8993nM，κ的為2.76nM，而δ的為2.44nM。注意[放射配體](放射配體濃度)與Kd相等。
用上述方法、細胞膜和配體測試了本發明代表性化合物與μ、κ和δ阿片樣物質受體的結合，其結果列于表13。下列數值為IC50測定值，除非其后注明Ki，這表示所列數值為Ki測定值。(注意對測試過多于一次的化合物，列于表13中的值為平均值)表13
實施例69體外試驗-過濾結合測試，多巴胺該測試用于測定代表性化合物與D2受體的結合，并合適選擇和替代細胞膜和放射標記配體。下列細胞膜和配體用于測定各個D2受體結合。
多巴胺0.4μg/孔的膜(來自cos-7細胞)，已用克隆的人多巴胺轉染，150pM終濃度的螺哌隆-I125配體將膜和配體稀釋，使25μl加入量釋放到上述每孔中所必須的量。膜和配體用TNE緩沖液稀釋。該TNE緩沖液由50mM Tris-HClpH7.4、5mM EDTA和50mM NaCl組成。各受試化合物均用100％DMSO在10μM-1pM濃度范圍內稀釋。向96孔板的每孔中加入140μL TNE緩沖液，10μl DMSO稀釋的受試化合物，25μl螺哌隆及25μl膜。
于室溫、在旋轉混合器中溫育該板1小時。該板用GF/C濾板過濾，濾板預先用0.03％聚乙烯亞胺濕潤，用Filtermate 196裝置(Packard)過濾。然后該板在過濾裝置中用ORL-1緩沖液洗滌6次，并于50℃真空烘箱干燥1小時。
然后向每孔中加入25μl Microscint 20(Packard)(以溶解結合的放射活性物質)，并采用為具體受試放射配體/阿片樣物質受體優化的計數參數，使用Packard TopCount計數器，每孔計數1分鐘。計算各反應中結合的放射活性配體相對于DMSO對照的最大結合(非抑制)百分率。繪出曲線并用Graphpad Prizm軟件(v3.0)確定Ki值。
本發明代表性化合物按上述方法測試，其結果列于表14。
表14
實施例70高架十字迷宮實驗(EPM)和自發運動活性(SMA)(Pellow，S.，Chopin，P.，File.S.E.and Briley，M.，J Neurosci Methods，(1985)14，149-167)用于EPM實驗的方法基于嚙齒動物對明亮照明的空曠處及高處的自然厭惡以及其天生的趨觸性傾向。當被置于高架十字迷宮時，大鼠具有停留在迷宮封閉式臂上的正常傾向，而避免在開放臂上冒險。用典型或非典型抗焦慮藥處理的動物表現出進入開放臂中所花時間百分率(％時間)和/或進入百分率(％進入)增加。
自發運動活性(SMA)實驗為自動化方法，用于測定受試化合物對空曠場地自發運動活性的影響。藥物引起的自發水平或垂直運動活性的降低被認為是鎮靜的表現。
動物重180-200克的雄性Long-Evans罩住的大鼠購自Charles River Inc(Portage MI)。該大鼠每4只一組，于21-23℃環境溫度、在12/12小時照明/黑暗自動循環房間里，自由飲水和隨意進食市售嚙齒動物飼料。
EPM實驗裝置各黑色塑料迷宮有兩個開放臂及兩個從中央以直角延伸50cm等長的40cm高墻(封閉臂)，類似類型的臂各自相反。將各十字迷宮抬高大約離地面60cm。紅外攝像光束穿過各臂的入口處及迷宮中央，監測迷宮中動物的探險行為。將大鼠分組(N＝8-12)，受試化合物或溶媒以相當于5mL/Kg的劑量體積通過管飼經口(p.o.)給予或以1mL/Kg劑量體積經腹膜內(i.p.)給予。給藥1小時(p.o.給藥)后或30分鐘(i.p.給藥)后，將大鼠置于朝中央的十字迷宮開放臂上。當大鼠進入該裝置中央時，開始十分鐘實驗。自動進行數據收集。
SMA實驗裝置該實驗裝置由塑料小臥室(42.0cm長；42.0cm寬和30.5cm高)組成，置于主架中央。結構側安裝光電池傳感器(由前至后16光束，從一邊至一邊16光束)用于監視水平活動。光電池相互之間以直角放置，投射分隔2.5cm、離地3cm的水平方向紅外光束以測定水平行為，投射分隔2.5cm、離地14cm的水平方向紅外光束以測定垂直行為。將大鼠分組(N＝8-12)。受試化合物或溶媒以相當于5mL/Kg的劑量體積通過管飼經口(p.o.)給予或以1mL/Kg劑量體積經腹膜內(i.p.)給予。p.o.給藥后50分鐘或i.p.給藥后20分鐘，將每只大鼠置于單獨的塑料小臥室中，記錄10分鐘的自發探險行為。通過統計光束被中斷的次數(統計水平和垂直方向)記錄大鼠的水平活動及垂直運動。自動進行數據收集和初步數據分析。
聯合SMA/EPM實驗方法給藥后50分鐘，所有動物都進行10分鐘的SMA實驗。完成SMA實驗后，立即將相同動物置于EPM上進行10分鐘的實驗。
受試化合物將受試化合物溶解于分子量200(PEG-200)的聚乙二醇中以用于i.p.給藥。將受試化合物混懸于包含0.5％甲基纖維素的水性溶媒(MC)中用于p.o.給藥。
EPM數據分析及偏差用兩個參數量化受試化合物EPM實驗的抗焦慮活性。以100×(在開放臂上的時間)/(實驗總時間)計算大鼠在裝置的兩個開放臂之一上所用全部時間的百分率(％開放臂時間)。
以100×(進入開放臂)/(進入開放及封閉臂和中央)計算相對于進入所有臂和中央區域總次數(％進入開放臂)，大鼠進入開放臂的次數。
給予受試化合物大鼠的％開放臂時間或％進入開放臂顯著大于給予溶媒的大鼠，認為受試化合物有活性。通過單側Mann-Whitney T檢驗分析藥物處理組和溶媒處理組之間數據的統計學意義。如果藥物處理組與溶媒處理組相比％開放臂時間和/或％開放臂進入的提高實屬偶然的概率小于5％(p＜0.05)，則認為受試化合物的劑量有效。
作為該實驗自動數據收集的一部分，記錄進入EPM所有臂及中央的總次數。該信息(總進入次數)用作測定EPM上自發運動行為。具有鎮靜活性的化合物降低EPM實驗中總進入次數。給藥大鼠的總進入次數明顯少于給予溶媒的大鼠的總進入次數，認為該受試化合物有鎮靜活性。通過單側Mann-Whitney T檢驗分析藥物處理組和溶媒處理組之間數據的統計學意義。如果藥物處理組與溶媒處理組相比總進入次數提高實屬偶然的概率小于5％(p＜0.05)，則認為受試化合物在該劑量下產生鎮靜作用。
SMA數據分析及偏差其水平活動(HA)或垂直活動(VM，后肢直立)計數明顯少于溶媒處理組大鼠，則認為該受試化合物對大鼠有鎮靜作用。通過單側方差分析，分析藥物處理組和溶媒處理組之間HA數據的統計學意義，各組給予溶媒或受試化合物的各劑量。然后與同時進行的溶媒處理組比較，用Dunnett的多重比較法檢驗藥物處理組中HA計數或VM計數平均值的降低(p＜0.05，1-側)。如果藥物處理組與同時進行的溶媒處理組相比HA和/或VM的降低實屬偶然的概率小于5％(p＜0.05)，則認為受試化合物在該劑量下具有鎮靜作用。在數據為非正態分布的情況下，使用Mann-Whitney T檢驗。
按上述EPM和SMA方法測試本發明代表性化合物，其結果列于下表15-19。用Mann-Whitney U檢驗確定統計學意義(p＜0.05)；NS表示結果無統計學意義。
表15-EPM和SMA實驗結果急性(30分鐘)腹膜內給予化合物#64(*)
(*)化合物#64在SMA和EPM試驗中也采用口服給藥測試其活性，但發現無效。
表16-EPM和SMA實驗結果急性(1小時)口服給藥-3份化合物#422(*)1份化合物#438的混合物
(*)化合物#422在SMA和EPM試驗中也采用口服給藥測試其活性，但發現無效。
表17-EPM和SMA實驗結果急性(1小時)口服給藥化合物#424
化合物#424在SMA和EPM試驗中也采用腹膜內給藥測試其活性，其結果如下。
在大鼠EPM實驗中，以0.1mg/Kg、0.3mg/Kg及3.0mg/Kg劑量給藥，化合物#424顯著增加開放臂時間百分率(p＜0.04)，其活性達到峰值時的劑量為0.1mg/Kg和3mg/Kg(與溶媒組相比增加97.5％)。以0.1mg/Kg、0.3mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg劑量給藥，化合物#424也顯著增加開放臂進入百分率(p＜0.03)，其活性達到峰值時的劑量為3.0mg/Kg和10.0mg/Kg(與溶媒組相比分別增加205％和237％)。以1.0mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg劑量給藥，化合物#424顯著降低進入迷宮各區域的總次數(分別降低18.6％、60.3％和76.7％)。
在大鼠SMA實驗中，以3.0mg/Kg及10.0mg/Kg劑量給藥，化合物#424顯著減少水平活動(分別減少55％和83.7％)(p＜0.001；Dunnett的多重比較檢驗)。以1.0mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg劑量給藥，化合物#424顯著減少垂直活動(后肢直立行為)的次數(分別減少17.8％、73.4％和93.9％)(p＜0.05；Dunnett氏多重比較檢驗)。
表18-EPM和SMA實驗結果急性(1小時)口服給藥化合物#438
表19-EPM和SMA實驗結果亞慢性(8天/每天一次)經口給予化合物#438
實施例71體內研究-Vogel大鼠沖突實驗(Vogel，J.R.等，Psychopharmacology，(1971)，21，1)該行為實驗通過確定大鼠被懲罰抑制行為的釋放(抑制解除)能力，評價受試化合物的抗焦慮活性。
方法試驗前雄性成年大鼠禁止48小時進水及禁止24小時進食。在禁止進水的第一個24小時后，大鼠被置于沖突室訓練一段時間；期間允許大鼠未受懲罰地舔200次裝有自來水的瓶子。第二天實驗接著進行。大鼠通過管飼經口或經腹膜內(i.p.)給予受試化合物。在活性達到峰值的預期時間(i.p.給予的為30分鐘，經口給予的為60分鐘)，將大鼠置于沖突室，并允許飲水。如果它們不喝，該實驗于5分鐘后結束，認為動物具有CNS抑制跡象。從第一次舔開始進行為期3分鐘的實驗。隨后，每舔到第20次，就通過不銹鋼飲水管釋放0.2秒0.6毫安培(RMS)的電擊來懲罰。溶媒處理的對照組動物一般每次實驗甘愿接受3-8次的中值電擊。用抗焦慮藥物處理的動物明顯比對照組動物能忍受更多的電擊。Wilcoxon等級-和檢驗(Mann-Whitney U檢驗)用于測試與同時進行的對照組比較的藥物處理組動物中電擊次數中值增長(p＜0.05，單側)。如果已知抗焦慮藥(陽性對照)的作用在同一實驗中被檢測到，該試驗被認為有效。如果在藥物處理組和對照組之間忍受電擊次數中值有顯著差異，認為受試化合物有活性。
化合物#64及三份化合物#422和一份化合物438的混合物(下表中以“CMPD mix”表示)按上述方法試驗，其結果列于下表20。表中，數量/組表示以所列劑量受試的動物數。平均電擊次數％增長為與溶媒比較值。Mann-Whitney U檢驗(單側)p值＜0.05的結果為有統計學意義。
表20
實施例72應力誘發高溫的體內實驗方法購買時重180-200克的雄性Long-Evans罩住的大鼠購自CharlesRiver Laboratories(Raleigh North Carolina)。大鼠到達后，分成每4只一籠，于21-23℃環境溫度、12/12小時照明/黑暗自動循環房間里，自由飲水和隨意進食市售嚙齒動物飼料，于絲網籠內隔離5天。然后大鼠轉移至一般飼養室1周適應居住和環境條件，及12/12小時照明/黑暗循環條件。實驗前動物禁食過夜(18小時)。
實驗當天，分組而居的(4只/組)Long-Evans罩住的大鼠分成不同的處理組(N＝8-32)，0.03-3.0mg/Kg受試化合物或溶媒通過管飼經口(p.o.)以相當于5mL/Kg的劑量體積給予。給予1小時后，記錄每只大鼠的基礎直腸溫度。然后立即將大鼠隔離在鋪有ALPHA-DRY寢具的鞋盒(shoebox)籠內。隔離后，記錄15分鐘、30分鐘、45分鐘的直腸溫度(即給予受試化合物或溶媒后1小時15分、1小時30分及1小時45分)。所有實驗均在照明周期內進行。完成行為研究部分后，用切除器斷頭處死每只受試動物，用含有EDTA的5mL真空(vacutainer)管收集軀干血液并置于冰上。然后以3800轉/分的轉速離心樣品10分鐘，將血漿取出并置于Eppendorff樣品管中的干冰上。血漿樣品儲存于-80℃，稍后用于ACTH、皮質酮及葡萄糖水平的測定。血漿樣品來自Anilytics，Inc.公司用以測定血漿中ACTH、皮質酮及葡萄糖水平。用Mann-Whitney U t-檢驗(單側)進行行為數據的統計分析，而用不成對t-檢驗(單側)進行血漿ACTH、皮質酮及葡萄糖水平分析。
結果化合物#438懸浮于含0.5％(w/v)甲基纖維素(15厘泊)的水溶媒溶液中。
當以0.03mg/Kg、0.01mg/Kg、0.3mg/Kg、1.0mg/Kg及3.0mg/Kg<p>表1
(實施例2)循環特性是使用在實施例1中獲得的正電極進行評估的。用于正電極的材料是按照在實施例1中所使用的方法通過使用LiNi0.5Mn1.5O4(樣品1)、LiNi0.5Mn1.4Ti0.1O4(樣品3)、LiNi0.5Mn1.35Ti0.15O4(樣品4)、LiNi0.5Mn1.3Ti0.2O4(樣品5)和LiNi0.5Mn1.3Si0.2O4(樣品7)作正活性材料制備的。石墨被用作負活性材料，與作為導電性賦予劑的碳混合，然后被分散在溶有聚偏氟乙環條件。實驗前動物禁食過夜(18小時)。
實驗當天，兩只Long-Evans罩住的大鼠經口用溶媒(0.5％甲基纖維素)處理，八只大鼠經口用10.0mg/Kg化合物#438處理。給藥后5小時，用切除器斷頭處死每只受試動物，收集軀干血液并采集下列組織供分析化合物在下述組織/系統中的分布(1)腦部，包括皮層、小腦、下丘腦及海馬，(2)心，(3)肺，(4)腎，(5)肝，(6)脾，(7)腎上腺，(8)小腸，(9)大腸，(10)肌肉以及(11)全血和(12)血漿。
全血和血漿樣品按下述方法制備供分析用。將400μL含有1μM內標(心得安)的乙腈加到200μL血漿或全血中以沉淀蛋白質。以5000g離心樣品5分鐘，取上清液供LC-MS分析用。加入400μL水以調節樣品溶液濃度并防止峰裂分。通過直接向血漿中加入適量儲液來制備校準標準溶液，所收集的血漿樣品也同樣處理。通過MRM檢測各受試化合物及內標的特征離子峰來進行LC-MS分析。
組織樣品按下述方法制備供分析用。如果組織重1克或少于1克，用2mL乙醇提取各組織樣品。如果組織重大于1克，加入乙醇的毫升數等于該組織重量克數的兩倍。將提取物離心以使固體沉淀，所得上清液轉移至干凈的Eppendorf管中。200μL該上清液轉移至自動進樣瓶，并加入20μL含有1μM內標(心得安)的乙腈供LC-MS分析用。用等體積的組織提取物制備校準標準溶液，組織提取物為2mL/克，來自未給藥或給溶媒的動物。為了達到低檢測限(＜1nM)，將腦組織提取物濃縮。為此，將20μL 1μM心得安的乙腈液加到700μL提取物中，并在氮氣中吹干。然后再制成100μL 1∶1的乙腈∶水溶液，并進行LC/MS分析。由空白提取物制備校準標準溶液，并與樣品同樣的方法恰當處理。
以溶媒及化合物#438處理大鼠的各種樣品的測定值分別列于表22和表23。結果以μml/Kg或ng/g報告，基于提取溶劑/組織比率適當轉換樣品濃度。這些單位與典型報道血漿的μmol/l或ng/ml度量相同，可用于比較。下至0.005μmol/Kg的分析物的檢測為典型的適用于LC-MS分析。
表22-(溶媒對照)
表23-化合物#438組織濃度
實施例74口服制劑作為口服組合物的具體實施方案，100mg化合物#438與粉碎得足夠細的乳糖一起配制，提供總量580-590mg以填充0號硬膠囊。
雖然上述說明書闡述了本發明的原則，并且提供了舉例說明目的的實施例，但應理解本發明的實施將包括所有常規變化、調整和/或修改，并在本權利要求及其等價內容的范圍內。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R0選自 和 RA和RB各自獨立選自氫和C1-4烷基；RC和RD各自獨立選自氫、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫和C1-4烷基；X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羧基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；R1和R2各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)O-環烷基和-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳C1-4烷基、-C(O)O-(部分不飽和碳環基)、C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜環烷基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-8烷基、環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-8烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、-C1-4烷基-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基和-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基、芳基、芳氧基、環烷基、雜芳基、芳基取代的雜芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；或者當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中所述雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基-N(RE)-或芳氨基-C1-4烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選進一步被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基為一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中所述C3-6烯基的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中所述C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1- 6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R0選自 和 RC和RD各自獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、羧基或芳基；其中所述芳基任選被一至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SO-R1、-SO2-R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)OC(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一至兩個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或羧基；R1選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷基-烷基、環烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-雜芳基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一至三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基；R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)O-環烷基和-C(OO)-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一至三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3COC(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基取代的雜芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中所述雜芳基或雜環烷基任選被一至三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基；其中所述雜芳基或雜環烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基為一至三個獨立選自鹵素的取代基；R3選自芳基和芳C1-4烷基；其中所述芳基或芳C1-4烷基任選被一至三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；n為0-1的整數；L1為C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-4烷基、氟代C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-N(RE)2、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2；L2選自-C1-4烷基-、-O-、-S-、-N(RE)-、-C(O)O-和-OC(O)-；R7選自環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、雜芳基或雜環烷基任選被一至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-4烷氧基羰基。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R0選自 和 RA、RB、RC和RD各自為氫；X選自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2和-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2或-S-(C1-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3的烷基部分任選被羧基或C1-4烷氧基羰基取代；R1選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳C1-4烷基和-C(O)-C1-4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-4烷基或芳基任選被一至二個獨立選自以下的取代基取代羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2或N(RE)-C(O)OC(CH3)3；R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不飽和碳環基、部分不飽和碳環基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、環烷基-C1-4烷基、-C(O)芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基、-C(OO)-環烷基和-C(O)O-C1- 4烷基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不飽和碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基任選被一至三個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3CO-C(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自雜環烷基和雜芳基的基團；其中所述雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、雜環烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、叔丁氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基；其中所述苯基或芳C1-4烷基取代基任選被一個或兩個獨立選自氯、三氟甲基或氯苯基的取代基取代；R3為芳基；其中所述芳基任選被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代；n為0；L1為C1-4烷基；R5選自鹵素、C1-4烷基和三氟甲基；R6為-(L2)0-R7；R7選自芳基和雜芳基。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R0選自-CH2-CH(OH)-CH2-X和-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-X；X選自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)O)C(CH3)3；R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、氨基-正丙基、二甲氨基乙基、芐基、苯乙基、4-甲基-芐基、 、2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基-苯基、乙氧基-羰基-甲基、2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基、叔丁氧基羰基和 R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基-乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、叔丁氧基羰基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-環己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、-CH(CH3)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)芐基、4-(二甲氨基)芐基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、噻吩基-甲基、2-噻吩基乙基、4-吡啶基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、-C(O)-C(OCH3)(CF3)-苯基、-C(O)O-(2-異丙基-5-甲基-環己基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、2-(3H-咪唑-4-基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、2-呋喃基-甲基、 、2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-環丙基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-嗎啉基、1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-吡咯烷基-哌啶基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(3-羥基-哌啶基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(4-二甲氨基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶基)、1-(2，3-二氫-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羥基-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基、1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(3，4-二羥基-2，5-二-羥甲基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)；R3選自苯基和4-氟苯基；L1選自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-； 選自環辛基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、環己基、苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘基、2-噻吩基、苯并噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并噻吩基、雙環[3.1.1]庚烯-2-基、雙環[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基；R5選自氯、甲基、正丙基和三氟甲基；R7選自苯基和2-噻吩基。
5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X選自-NR1R2、-SR1和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲氨基乙基、芐基、苯乙基、 、3-甲基-苯基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、乙氧基羰基-甲基、二甲氨基-乙基和2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基；R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-羧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 、2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-哚基)-乙基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)；L1選自-CH2-和-CH2CH2-； 選自環辛基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、環己基、苯基、1-萘基和(3a-S)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1基；P為0-2的整數；R7為2-噻吩基。
6.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲氨基乙基、芐基、苯乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、二甲氨基-乙基、乙氧羰基-甲基、 和 R2選自氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、芐基、芐氧基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、3-碘芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、4-三氟甲氧基芐基、4-甲氧羰基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二(三氟甲基)-芐基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-嗎啉基)-正丙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氫-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、 、2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-甲基和2-苯氧基-乙基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、4-(2，6-二甲基-嗎啉基)、1-(4-芐基-哌嗪基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羥甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、1-(2，3-二氫-吡咯烷基)和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)；P為0-1的整數；R5選自甲基、正丙基和三氟甲基。
7.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R0為-CH2-CH(OH)-CH2-X；X為-NR1R2；R1選自氫、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基；R2選自氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基芐基、4-甲氧羰基-芐基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)；R3選自苯基和4-氟苯基；L1選自-CH2-和-CH2CH2-； 選自環辛基、1-萘基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、雙環[3.1.1]庚烯-2-基、雙環[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1基；P為0-1的整數；R5為甲基；q為0。
8.權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基；R2選自氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基芐基、4-甲氧羰基-芐基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成選自以下的基團2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羥基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羥基-吡咯烷基)、1-(4-羥基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)； 選自環辛基、1-萘基、1-二氫苊基、R-1-二氫苊基、S-1-二氫苊基、雙環[3.1.1]庚烯-2-基、雙環[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基。
9.權利要求1的化合物，所述化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽1)8-(R)二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-(S)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；2)8-(R)二氫苊-1-基-3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；3)8-(R)-二氫苊-1-基-3-(3-二甲氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；4)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；5)3-(3-二甲氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；6)8-(R)-二氫苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；7)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-8-環辛基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；8)3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-1-(S)-(3aS)-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那啉-1-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；9)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-羥基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；10)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮；11)3-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羥基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-4-酮。
10.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R0選自 和 RA和RB各自獨立選自氫和C1-4烷基；RC和RD各自獨立選自氫、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫和C1-4烷基；X選自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基團的烷基部分任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羧基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；R1和R2各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1- 6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-雜芳基和-C(O)-雜環烷基；其中單獨或作為取代基一部分的所述C1-8烷基、環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、芳C1-8烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、芳基、芳氧基、環烷基、雜芳基、芳基取代的雜芳基氨基磺酰基或C1-6烷硫基；或者，當R1和R2兩者與相同氮原子相連時，R1和R2與它們相連的氮原子一起形成雜芳基或雜環烷基；其中所述雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、雜芳基、雜環烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、叔丁氧基羰基或芳氨基-C1-4烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、雜芳基或雜環烷基取代基任選進一步被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基為一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中所述C3-6烯基中的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中所述C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
11.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體和權利要求1的化合物。
12.一種藥用組合物，所述組合物通過混合權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體制備。
13.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括混合權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
14.一種在有需要的患者中治療ORL-1受體介導疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
15.權利要求14的方法，其中所述ORL-1受體介導疾病選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病、改善認知、提高記憶和情緒穩定。
16.一種在有需要的患者中治療ORL-1受體介導疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求11的組合物。
17.一種在有需要的患者中治療選自以下病癥的方法焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病、改善認知、提高記憶和情緒穩定，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種在有需要的患者中治療選自以下病癥的方法焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病、改善認知、提高記憶和情緒穩定，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求7的成分。
19.權利要求1的化合物在制備用于在有需要的患者中治療(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質濫用、(h)神經病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進食障礙疾病、(t)癮癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病和用于(dd)改善認知、(ee)提高記憶或(ff)情緒穩定的藥物中的用途。
20.一種式(E)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫或C1-4烷基；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；Y選自氫、C1-4烷基、叔丁氧基羰基和 m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中所述C3-6烯基中的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中所述C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1- 6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
21.一種式(E)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R3選自芳基、芳C1-6烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳C1-6烷基或雜芳基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE獨立選自氫或C1-4烷基；n為0-2的整數；R4選自羥基、C1-4烷基和羥基取代的C1-4烷基；Y選自氫、C1-4烷基、叔丁氧基羰基和 m為0-1的整數；L1選自C1-6烷基和C3-6烯基；其中所述C3-6烯基中的雙鍵與氮原子連接位點間隔至少一個碳原子；且其中所述C1-6烷基或C3-6烯基任選被一個至兩個獨立選自以下的取代基取代羥基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基； 選自環烷基、部分不飽和碳環基、芳基、雜芳基和雜環烷基；p為0-5的整數；R5選自羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；q為0-1的整數；R6選自-(L2)0-1-R7；L2選自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；R7選自芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、部分不飽和碳環基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
全文摘要
本發明涉及新的羥基烷基取代的1，3，8－三氮雜螺[4，5]癸－4－酮的通式衍生物其中所有變量如本文定義，用于治療ORL－1 G－蛋白偶聯受體介導疾病和病癥。更詳細地講，本發明化合物用于治療如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病等疾病和病癥，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定。
文檔編號C07D471/10GK1694883SQ03824990
公開日2005年11月9日 申請日期2003年9月5日 優先權日2002年9月9日
發明者K·巴蒂斯塔, G·比南, P·J·康諾利, A·B·賴茨, T·摩甘羅斯, M·斯科特, S·A·米德萊頓, M·奧爾西尼 申請人:詹森藥業有限公司