專利名稱：制備3－羥基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氫吡啶－2－甲酰胺的方法
技術領域：
本發明涉及制備式I所示3-羥基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的新方法， 用于制備這樣的4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的式II和III中間體，以及制備所用中間體的新方法， 其中R1、R2、R3、R6獨立地為氫、低級烷基，R4是低級烷基、氫、低級烷氧基，R5是氫、醇保護基、芐基和任選被下列基團取代的芐基硝基、低級烷基和低級烷氧基。
低級烷基包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基。低級烷氧基包括-O-[低級烷基]，其中低級烷基如上所定義。常用的醇保護基包括本領域眾所周知的那些，例如芐基、2，6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、鄰硝基芐基、2，6-二氯芐基、3，4-二氯芐基、4-(二甲基氨基)羰基芐基、4-甲基亞磺酰基芐基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟鄰甲苯基、四氟-4-吡啶基、甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、芐氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基。
依據本發明另一個方面，本發明提供了將式II化合物轉化成3-芐氧基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺和3-芐氧基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺、3-羥基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺和式I所示3-羥基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺的方法。
本發明第三個方面涉及將式II酸與1，1’-羰基二咪唑、烷基胺和惰性溶劑反應以生成式I化合物的方法。
本發明第四個方面涉及用TEMPO、次氯酸鈉溶液、碳酸氫鈉(小蘇打)和溴化鉀將式III化合物氧化以生成式II化合物的方法。
背景技術：
本發明涉及用作口服鐵螯合劑的一些式I所示3-羥基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺。眾所周知，3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶類化合物能夠螯合生理環境中的鐵，并且據報道，這些化合物可用于治療與鐵有關的病癥例如地中海貧血和貧血，參見US 4840958、US5480894、US 5688815、J.Med.Chem.1999，42(23)，4818-4823。
3-羥基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺是可口服給藥的雙齒鐵I螯合劑，參見Bioorganic & Medicinal Chemistry 9(2001)，563-567。強調該類化合物的藥理性質的專利申請已出版過，參見WO98/54318。已經在大鼠中測定了經由口服方式給藥的式I化合物的鐵代謝。結果報告在WO 98/54318的表3中。式I化合物是具有高pFe3+值的螯合劑，并且能夠在體內條件下除去鐵。
3-羥基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺已通過描述在例如WO 98/54318的實施例45-48、53和58中的方法制得。依據在FR1516463中描述的方法將別麥芽酚(1)轉化成2-(1-羥基甲基)-6-甲基焦袂康酸(2)。將2-(1-羥基甲基)-6-甲基焦袂康酸(2)與芐基溴在氫氧化鈉在甲醇與水的10∶1混合物內的溶液中反應，以生成2-羥基甲基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮(3)，然后用二甲亞砜與三氧化硫吡啶絡合物將其氧化，以生成2-甲酰基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮(4)。在丙酮與水中用氨基磺酸和次氯酸鈉將該2-甲酰基衍生物氧化，以生成2-羧基-3-芐氧基-6-甲基吡喃-4(1H)-酮(5)。將該2-羧基衍生物與二環己基二酰亞胺和2-巰基噻唑啉以及4-二甲基氨基吡啶反應以生成3-(2-羰基-3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮(6)，將其與甲胺在四氫呋喃中反應以生成3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(7)。在醇中用甲胺將3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(7)轉化成1，6-二甲基-3-芐氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺(8)。如反應方案1所示，通過在二甲基甲酰胺中用Pd/C氫化將該3-芐氧基衍生物脫保護，以生成1，6-二甲基-3-羥基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺(9)
反應方案1a.HCHO，NaOH；b.PhCH2Br，NaOH，MeOH，H2O；c.DMSO，SO3.吡啶，CHCl3，Et3N；d.氨基磺酸，NaClO2，丙酮，水；e.DCC，CH2Cl2，2-巰基噻唑啉；f.MeNH2，THF；g.MeNH2，MeOH；h.H2，Pd/C，EtOH。
下面進一步說明反應方案1中顯示的化合物的IUPAC名稱化合物(3)2-羥基甲基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮具有另一IUPAC名稱3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮。
化合物(5)2-羧基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮具有另一IUPAC名稱3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。
化合物(8)1，6-二甲基-3-芐氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺具有另一IUPAC名稱3-(芐氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺。
化合物(9)1，6-二甲基-3-羥基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N甲基)-酰胺具有另一IUPAC名稱3-羥基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺。
與上述方法相比，本發明具有多個強于該現有方法的優點1.其以顯著高于現有方法的產率獲得1，6-二甲基-3-芐氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺。
2.其能夠以工業規模實施，因為3-羥基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺可以由低成本市售試劑以較少步驟制得。
3.其避免了使用氧化劑例如DMSO、三氧化硫.吡啶，避免需要使用乙醚的柱色譜法和分離中間體2-甲酰基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。其避免了產生大量工業廢料，不用在兩個不同步驟中進行合成來將2-羥基甲基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮轉化成3-芐氧基-2-羧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。將2-羥基甲基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮轉化成3-芐氧基-2-羧基-6-甲基吡喃-4(1H)-酮是在一個步驟中用小蘇打(碳酸氫鈉)、次氯酸鈉溶液和TEMPO實現的。由于縮短了反應時間和易于后處理(work-up)，勞動成本得以顯著降低。
4.其避免了分離和純化中間體例如3-羥基-2-羥基甲基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮、3-芐氧基-2-甲酰基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮、3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺。這些中間體的分離涉及額外的操作步驟、勞動成本和廢料處理，因此使得方法的成本更高。
5.其避免使用中間體3-(2-羰基-3-芐氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮。其不使用需要作為化學廢料在后續步驟中除去的2-巰基噻唑啉。
6.其避免了使用試劑二環己基二酰亞胺以及避免生成是皮膚刺激物的二環己基脲。
7.其不需要3個不同步驟來將2-羧基-3-芐氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮轉化成3-芐氧基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺。該轉化是在一個步驟中實現的。由于縮短了反應時間和易于后處理，勞動成本得以顯著降低。
8.描述了大規模生產2-氯曲酸(合成別麥芽酚的關鍵中間體)的高效方法。現有技術方法不能進行大規模合成。
因此，本發明提供了由易于獲得、便宜且較安全的原料制備1，6-二甲基-3-芐氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N甲基)-酰胺和1，6-二甲基-3-羥基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺的新方法。通過發明概述及其實施方案的詳細描述，本領域技術人員可認識到本發明的其它目的。
發明概述反應方案2 依據本發明的一個方面，本發明提供了制備式I化合物的方法，包括如反應方案2所示，在一個步驟中將III氧化成式II酸的步驟。氧化劑是TEMPO、小蘇打、次氯酸鈉和溴化鉀。然后在一個步驟中，將化合物II與1，1’-羰基二咪唑和乙胺在惰性溶劑中反應以生成式I化合物。可將醇保護基R5脫保護以生成其中R5是氫的式I化合物。式III化合物是在一個步驟中由式IV化合物制得。
發明詳述在氫氧化鈉溶于甲醇與水的溶液中，將別麥芽酚(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝H的式IV化合物)與甲醛反應6-16小時。加入芐基氯，將該反應加熱回流4-12小時，優選6小時。通過常規方法分離出芐基化的醇(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝CH2Ph的式III化合物)。該步驟避免了使用更昂貴的試劑芐基溴，和避免分離二醇中間體3-羥基-2-羥基甲基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。該制備是在一個生產步驟中實現的。甲醇的量對于實驗的成功很關鍵，溶劑混合物的優選量是比例為3∶2的甲醇與水。
然后在一個步驟中將醇III氧化成酸(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝CH2Ph的式II化合物)。在丙酮中，Jones試劑(硫酸中的三氧化鉻)將化合物III轉化成酸II，但是產率非常低，并小于10％。產生了大量鉻廢料。然而，使用TEMPO、次氯酸鈉、小蘇打和溴化鉀以非常良好的產率獲得了酸，并且不用色譜純化和進一步的重結晶。該反應在冰浴中進行，內反應溫度小于10℃。試劑非常便宜，并且反應時間小于24小時。TEMPO是以催化量使用的。
在一個步驟中將酸II轉化成酰胺I。將該酸與1，1’-羰基二咪唑在惰性溶劑中反應數小時。加入甲胺的醇溶液。將反應溫度提高至60-100℃，優選70-80℃，反應幾小時，在一個生產步驟中獲得了酰胺(其中R1＝Me，R2＝Me，R3＝Me，R6＝H，R4＝H，R5＝CH2Ph的式I化合物)。
可通過氫化反應或酸除去3-芐基醇保護基(其中R5＝CH2Ph的式I化合物)。除去保護基的方法可參見Greene，T.W.，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sons，1981。
該方法所需原料可以以千克至公噸的量商購獲得。別麥芽酚是通過用鋅將2-氯曲酸還原而獲得的。文獻報道了使用過量亞硫酰氯來制備2-氯曲酸。該反應是多相反應，并且操作不適于進行大規模合成和生產。然而，2-氯曲酸可在惰性溶劑中用1-1.2當量的亞硫酰氯由曲酸制得。優選的惰性溶劑是乙腈，并且產物易于通過過濾來分離。
上面的描述詳細說明了將化合物III轉化成II，然后再轉化成化合物I的一般方法。
通過下列實施例可更充分地理解本發明，這些實施例只是舉例說明本發明，而不是限制本發明的范圍。
實施例1制備氯曲酸給2升三頸圓底燒瓶裝配上機械攪拌器。在0℃向該燒瓶內加入曲酸(0.25kg，1.759mol)和750ml乙腈。曲酸不溶于乙腈，并且保持為懸浮液。在冰浴溫度下經由滴液漏斗滴加亞硫酰氯(140ml，1.919mol)。固體緩慢地溶解，形成紅色澄清溶液。15分鐘后，出現了白色固體。在0℃保持3小時后，過濾不溶固體。通過抽濾將固體過濾出來。將固體與水(0.5L)混合，然后過濾。將乙腈母液減至其初始體積的15％，過濾。將固體依次用水(200ml)和乙腈(50ml)洗滌。將合并的固體干燥至恒定重量(269g，產率為95.2％)。M.p.166-168℃[文獻記載值166-167℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.66(s，2H，CH2Cl)，6.57(s，1H，CH)，8.12(s，1H，CH)，9.3(br.s，1H，OH)。
實施例2制備3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮操作I按照J.Med.Chem.，1996，39，3659-3670中出版的文獻方法，由氯曲酸制備別麥芽酚(Chem Abstract 1968-51-0P)。將別麥芽酚(12.6g，0.1mol)加到氫氧化鈉(4.4g，0.11mol)在水(60ml)內的溶液中。在0℃滴加甲醛(9ml，37％溶液，0.111mol)。將該混合物在室溫攪拌。1.5小時后開始出現固體。加入甲醇(50ml)，將該混合物攪拌16小時。將該混合物加熱至40℃以將所有不溶固體溶解。加入芐基氯(12.65ml，0.109mol)、氯化四正丁基銨(71mg，0.25mmol)。將該混合物加熱回流3.5小時。將該溶液冷卻，把溶液的pH降至pH＝1。加入氫氧化鈉(2.5g，0.0625mol)在水(10ml)中的溶液。加入PhCH2Cl(2ml，0.0173mol)。將該混合物加熱回流1.5小時。該溶液的pH為pH12.5。將該溶液冷卻至室溫。通過減壓蒸發除去甲醇。將該混合物冷卻至0℃，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用鹽水洗滌二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥，蒸發獲得了紅色油狀物。將該油狀物與乙酸乙酯(250ml)混合。加熱以進行溶解。在攪拌下將該溶液緩慢地冷卻至室溫。出現了固體。將該混合物在冰浴中冷卻1小時。通過過濾分離出固體，干燥至恒定重量(14.5gm)。將母液蒸發至初始體積的15％。冷卻至室溫，然后冷卻至0℃，形成了固體。抽濾，又另外獲得了1.7gm本標題化合物。分離的固體總量為15.86g(產率為64.45％)。H-NMR(CDCl3)δ4.31(s，2H，CH2OH)，5.21(s，2H，CH2Ph)，6.21(s，1H，CH)，7.38(br.s，5H，Ph)。M.p.115-116℃(文獻記載114-116℃)。
實施例3制備3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸操作I給1升三頸圓底燒瓶裝配上機械攪拌器和滴液漏斗。將二氯甲烷(100ml)加到燒瓶中，然后加入3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(15.87g，0.064mol)。加入碳酸氫鈉溶液(10％，100ml，0.12mol)，然后加入固體碳酸氫鈉(13.5g，0.161mol)和溴化鉀(764mg，6.42mmol)。將該混合物在冰浴中冷卻。該反應混合物的內溫是3℃。
加入TEMPO(100mg，0.64mmol)和氯化四正丁基銨水合物(750mg，2.7mmol)。滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，23ml，0.045mol，見注解3)，同時將反應溫度保持在7℃以下。次氯酸鈉溶液(14.6％，23ml，0.045mol)的加入進行了25分鐘1。檢查上層的pH，測定的pH為9.0。
用60分鐘時間滴加1次氯酸鈉溶液(14.6％，25ml，0.049mol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。然后加入碳酸氫鈉溶液(10％，50ml，0.06mol)，15分鐘后測定該溶液的pH。這時該反應混合物是白色的。檢查上層的pH，測定的pH為6.4。
用20分鐘時間滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，19ml，0.037mol)，這時上層的pH為pH7.42。加入碳酸氫鈉(13.5g，0.161mol)、TEMPO(60mg，0.384mmol)、KBr(700mg，5.88mmol)，然后加入二氯甲烷(20ml)。用1小時時間滴加次氯酸鈉(14.6％，11.5ml，0.022mol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。TLC(EtOAc己烷)表明僅存在少量3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛。將該反應混合物抽濾。將濾液轉移到分液漏斗中，把下層返回反應容器內。
將上層轉移到圓底燒瓶中，與1gm硫代硫酸鈉混合以除去殘余的次氯酸鈉。將該溶液減壓蒸發5分鐘以除去殘余溶劑。將該溶液在冰浴中冷卻，并攪拌。滴加濃鹽酸直至溶液達到pH1。出現了白色沉淀，在0℃保持1小時后過濾。濕塊重24g.。
將包含二氯甲烷層的反應容器與碳酸氫鈉溶液(10％，50ml，0.059mol)、碳酸氫鈉(13.5g，0.161mol)、溴化鉀(700mg，5.88mmol)、氯化四正丁基銨水合物(500mg，1.8mmol)混合，并機械攪拌。用1小時時間滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，14ml，0.0274mol)。將該混合物再攪拌10分鐘，然后分離出兩個層。用硫代硫酸鈉(1gm)處理上層，然后攪拌。滴加濃鹽酸直至溶液達到pH1。出現了白色沉淀，在0℃保持1小時后過濾。濕塊重2g。
將合并的固體用水洗滌，干燥至恒定重量(15.223g，產率為91.1％)。H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，Me)，5.10(s，2H，PhCH2)，7.35(m，2H，Ph)，7.43(m，2H，Ph)。質譜261(M+1).M.p.173-174℃[分解](文獻記載173-175℃)。
注解1加入次氯酸鈉后，該溶液變為黃色。停止加入直至該混合物變為白色。恢復加入次氯酸鈉以保持黃色。
注解2用pH計測定該反應的pH。
注解3在使用之前滴定次氯酸鈉溶液。下列步驟是代表性的在250ml容量瓶內，將硫代硫酸鈉五水合物(12.405g)溶解在水中。將該溶液稀釋至250ml。在250ml容量瓶內，將碘化鉀(3g)懸浮在100ml乙酸中，在室溫攪拌30分鐘。將測試的次氯酸鈉溶液(2ml)吸移到該混合物內。立即形成了棕色，用在滴定管中的0.2M硫代硫酸鈉溶液滴定該混合物，直至溶液變為無色。達到終點所需的溶液的量為Vs。
所以0.5×0.2M×Vs＝MNaOCl×2ml。
計算次酸鈉溶液的摩爾濃度MNaOCl。
操作II給500ml圓底燒瓶裝配上攪拌器和滴液漏斗。將二氯甲烷(15ml)加到燒瓶中，然后加入3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(3g，0.01233mol)。加入碳酸氫鈉(2.6g，0.031mol)和溴化鉀(146mg，0.001233mol)以及水(5ml)。將該混合物在冰浴中冷卻。該反應混合物的內溫是3℃。
加入TEMPO(19.26mg，0.123mmol)和氯化四正丁基銨水合物(140.5mg，0.615mmol)。滴加次氯酸鈉溶液(4.7％，25ml，0.0158mol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。加入進行了30分鐘。該溶液的pH降至6.4。加入碳酸氫鈉(4.3g，0.0512mol)。PH升至7.5。
用20分鐘時間滴加次氯酸鈉溶液(4.7％，23ml，0.0145mol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。取出1滴該溶液，用含有碘化鉀(20mg)的乙酸(2ml)溶液的試管測試。該溶液變為黃色。這表明存在非常少量的次氯酸鈉。
實驗開始2.5小時后，分離出兩個相。將水相與硫代硫酸鈉(1g)在水(2ml)中的溶液混合。將該溶液蒸發5分鐘以除去殘余有機溶劑，然后在0℃于攪拌下通過滴加濃鹽酸來酸化至pH1。出現了白色沉淀，在0℃冷卻1小時后過濾。用水洗滌白色沉淀，然后干燥至恒定重量(2.76g，產率為87％)。
操作III給1升三頸圓底燒瓶裝配上機械攪拌器和滴液漏斗。向該燒瓶中加入二氯甲烷(300ml)，然后加入3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(63.48g，0.2574mol)。加入碳酸氫鈉溶液(10％，200ml，0.24mol)，然后加入固體碳酸氫鈉(54g，0.6428mol)和溴化鉀(3.06g，0.02574mol)。將該混合物在冰浴中冷卻。該反應混合物的內溫是3℃。加入TEMPO(400mg，0.00256mol)和氯化四正丁基銨水合物(2.98g，0.01287mol)。滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，250ml，0.49mol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。次氯酸鈉溶液的加入進行了35分鐘。檢查上層的pH，測定的pH為8.0。加入固體碳酸氫鈉(27g，0.321mol)，然后在冰浴溫度下用50分鐘時間滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，100ml，0.195mol)。加入固體碳酸氫鈉(20g，0.238mol)、10％碳酸氫鈉溶液(100ml，0.119mol)、溴化鉀(3g，0.0252mol)和氯化四正丁基銨水合物(2g，0.0087mol)。用2小時時間滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，85ml，0.167mol)。溶液PH降至6.0。加入固體碳酸氫鈉(16g，0.190mol)和溴化鉀(3g，0.025mol)，然后用10分鐘時間滴加次氯酸鈉溶液(14.6％，50ml，0.098mol)。在冰浴溫度下攪拌30分鐘后，將該反應混合物抽濾。將濾液轉移到分液漏斗中。將上層轉移到圓底燒瓶中，與1gm硫代硫酸鈉混合以除去殘余次氯酸鈉。將該溶液減壓蒸發5分鐘以除去殘余溶劑。將該溶液在冰浴中冷卻并攪拌。滴加濃鹽酸直至該溶液達到pH1。出現了白色沉淀，在0℃保持1小時后過濾。用水洗滌固體，干燥至恒定重量(49.04g，產率為73％)。
操作IV給250ml圓底燒瓶裝配上攪拌器和滴液漏斗。將二氯甲烷(5ml)加到該燒瓶中，然后加入3-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(1g，4.06mmol)。加入在水(2.5ml)中的碳酸氫鈉(314mg，3.74mol)和溴化鉀(96.5mg，0.81mmol)。將該混合物在冰浴中冷卻。該反應混合物的內溫是3℃。
加入TEMPO(6.4mg，0.041mmol)。滴加次氯酸鈉溶液(4.7％，7.5ml，4.73mmol)，同時將反應溫度保持在7℃以下。1.5小時后，TLC(EtOAc/己烷)表明所有原料都已轉化為3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛。這時該混合物是紅色的。在冰浴溫度下再滴加一定量的次氯酸鈉溶液(4.7％，6.5ml，4.1mmol)。將該混合物在冰浴溫度下攪拌1小時。分離出兩個層。測定水層中的殘余次氯酸鹽。將一滴該溶液與KI(20mg)在乙酸(2ml)中的溶液混合。該溶液變為黃色，這表明殘余非常少量的次氯酸鈉。將水層減壓蒸發3分鐘以除去有機溶劑。將其在冰浴中冷卻并迅速攪拌。加入濃鹽酸直至pH達到1。出現了不溶的白色固體，通過抽濾將其分離出來。用水洗滌該物質，并干燥至恒定重量(800mg)。在冰浴溫度下，將萃取所得二氯甲烷層與溴化鉀(84mg，0.71mmol)和碳酸氫鈉(180mg，2.14mmol)在水(3ml)中的懸浮液混合。滴加次氯酸鈉(4.7％，3ml，1.89mmol)。1小時后，分離出兩個層，用二氯甲烷(5ml)萃取水相，然后蒸發以除去殘余有機溶劑。在冰浴溫度下通過滴加濃鹽酸將水相酸化至pH1。過濾出不溶的白色固體，干燥至恒定重量(203mg)。以98.9％的產率分離到合并的產物(1.003g)。
實施例4制備3-(芐氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺操作I在室溫，將1，1’-羰基二咪唑(3.2g，19.7mmol)加到3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(3.2g，12.3mmol)在DMF(25ml)內的溶液中。將所得溶液在45-50℃加熱3小時。觀察到澄清黃色溶液。加入甲胺在甲醇中的溶液(25ml 1M溶液，27.33mmol)。將該反應混合物在密封系統中的壓力下于65-70℃攪拌3小時。將該反應在40-50℃冷卻，同時加入甲胺在甲醇中的溶液(20ml 1M溶液，21.87mmol)。將該溶液于65-70℃減壓攪拌15小時。減壓除去溶劑，加入二氯甲烷(150ml)。用水洗滌該溶液，用硫酸鎂(2g)干燥。將溶劑蒸發，獲得了黃色油狀物，經由短的硅膠柱(高3″，直徑1″)純化。用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫該柱，獲得了本標題化合物(2.3g，產率為66％)。H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H，Me)，2.68(d，3H，NHMe)，3.49(s，3H，NMe)，5.03(s，2H，PhCH2)，6.14(s，1H，CH)，7.32(m，5H，Ph)，.788(br.s，1H，NH)。H-NMR(DMSO-d6)2.28(s，3H，Me)，2.74(d，3H，NHMe)，3.42(s，3H，NMe)，5.05(s，2H，PhCH2)，6.20(s，1H，CH)，7.33(m，5H，Ph)，8.77(br.s，1H，NH)。質譜287(M+1).M.p.187.5-188.5℃(文獻記載的m.p.164-165.5℃；來自p.35，WO 98/54138)。
操作II在室溫，將1，1’-羰基二咪唑(0.5g，3.07mmol)加到3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(0.5g，1.92mmol)在DMF(25ml)內的溶液中。將所得溶液在45-50℃加熱2.5小時。觀察到澄清黃色溶液。加入甲胺在甲醇中的溶液(5ml 2M溶液，0.01mol)。將該反應溶液在45-50℃加熱2.5小時，然后在室溫攪拌15小時。甲胺在甲醇中的溶液(5ml 2M溶液，0.01mol)。將該溶液在密封的管中于65-70℃攪拌2小時。減壓除去溶劑，加入二氯甲烷(50ml)。用水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發，獲得了黃色油狀物，經由短的硅膠柱(高3″，直徑1″)純化。用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫該柱，獲得了本標題化合物(0.27g，產率為72％)。
實施例5制備3-(芐氧基)-N，N-二乙基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺在室溫，將1，1’-羰基二咪唑(1.87g，111.53mmol)加到3-(芐氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(2.0g，7.69mmol)在DMF(15ml)內的溶液中。將所得溶液在40℃攪拌3小時。觀察到澄清黃色溶液。加入二乙胺(1.08ml，9.2mmol)。將該反應混合物在40-45℃攪拌2小時。將該反應冷卻至室溫，同時加入甲胺在甲醇中的溶液(11ml 2M甲醇溶液，15.4mmol)。將該溶液于65-70℃減壓攪拌15小時。減壓除去溶劑，加入二氯甲烷(70ml)。用水洗滌該溶液，用硫酸鎂(1g)干燥。將溶劑蒸發，獲得了淺黃色油狀粗產物。用10％-25％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫該柱，獲得了本標題化合物(1.74g，產率為67％)。H-NMR(CDCl3)δ1.09(t，J＝7.11Hz，3H，Me)，1.16(t，J＝7.04Hz 3H，Me)，2.34(s，3H，Me)，3.13-3.30(m，2H，CH2)，3.47(s，3H，NMe)，3.50-3.60(m，2H，CH2)，4.91(d，J＝10.76Hz，1H，CH2)，5.52(d，J＝10.74Hz，1H，CH2)，6.41(s，1H，CH)，7.10-7.33(m，5H，Ph)，質譜329(M+1)。
實施例6制備N，N-二乙基-3-羥基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺在氮氣中，將在炭上的Pd(OH)2(0.1g)加到3-(芐氧基)-N，N-二乙基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺(1.0g，3.05mmol)在乙醇(100ml)內的溶液中。將該混合物在50psi氫氣下氫化4小時。
通過經由硅藻土過濾來除去Pd(OH)2，用乙醇(3×10ml)洗滌硅藻土濾餅。將乙醇濾液蒸發，獲得了淺紅色固體(0.66g，94％)。熔點128-130℃。H-NMR(CDCl3)δ1.19(t，J＝7.11Hz，3H，Me)，1.30(t，J＝7.00Hz，3H，Me)，2.36(s，3H，Me)，3.36(m，2H，CH2)，3.38(s，3H，NMe)，3.64(q，J＝6.90Hz，2H，CH2)，6.35(s，1H，CH)，質譜239(M+1)。
實施例7制備3-羥基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺在氮氣中，將在炭上的Pd(OH)2(0.2g)加到3-(芐氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酰胺(1.25g，4.366mmol)在乙醇(120ml)內的溶液中。將該混合物在50psi氫氣下氫化4小時。通過經由硅藻土過濾來除去Pd(OH)2，用乙醇(3×25ml)洗滌硅藻土濾餅。將硅藻土濾餅與乙醇(100ml)攪拌，然后經由硅藻土過濾。將合并的乙醇濾液蒸發，獲得了固體(0.86g，定量產率)。熔點＞250℃。H-NMR(CDCl3DMSO-d6[2∶1])δ1.81(s，3H，Me)，2.34(d，3H，NHMe)，3.01(s，3H，NMe)，5.67(s，1H，CH)，7.88(s，1H，NH)。元素分析計算值C55.09；H6.6；N14.28。實測值C54.67；H6.31；N14.12。
權利要求
1.制備式I化合物的方法 其中R1是氫或低級烷基，R2是氫或低級烷基，R4是低級烷基、氫或低級烷氧基，R5是氫或醇保護基；包括(i)將式II化合物 其中R1、R4、R5如上所定義，與1，1’-羰基二咪唑反應；和(ii)將步驟(i)所得混合物與式R2NH2化合物反應，其中R2如上所定義，以生成式I化合物。
2.權利要求1的方法，其中R1和R2是甲基，R4是氫，且R5是芐基。
3.權利要求1的方法，其中所述醇保護基是芐基或被硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的芐基。
4.制備式II化合物的方法 其中R1是氫或低級烷基，R4是低級烷基、氫或低級烷氧基，R5是氫或醇保護基；包括將式III化合物 其中R1、R4和R5如上所定義，與次氯酸鈉溶液、溴化鉀、TEMPO和相轉移催化劑反應，以生成式II化合物。
5.權利要求4的方法，其中R1是甲基，R4是氫，R5是芐基。
6.權利要求4的方法，其中所述相轉移催化劑是氯化四正丁基銨。
7.權利要求4的方法，其中所述反應是在0-10℃溫度下進行的。
8.權利要求4的方法，其中所述醇保護基是芐基或被硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的芐基。
9.制備式I化合物的方法 其中R1、R2、R3、R6獨立地為氫或低級烷基，R4是低級烷基、氫或低級烷氧基，R5是氫或醇保護基；包括(i)將式II化合物 其中R1、R4、R5如上所定義，與1，1’-羰基二咪唑反應；(ii)將步驟(i)所得混合物與式R3R6NH化合物反應，其中R3和R6如上所定義，和(iii)將步驟(ii)所得混合物與式R2NH2化合物反應，以生成式I化合物。
10.權利要求9的方法，其中R1、R2和R3是甲基，R4是氫，R5是芐基，且R6是氫。
11.權利要求9的方法，其中所述醇保護基是芐基或被硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的芐基。
全文摘要
本發明涉及制備式I所示3－羥基－N，1，6－三烷基－4－氧代－1，4－二氫吡啶－2－甲酰胺的新方法。所述方法包括用TEMPO將式III所示3－O－保護的－2－羥基甲基－6－烷基－4H－吡喃－4－酮的伯醇氧化，以生成式II所示3－O－保護的－6－烷基－4－氧代－4H－吡喃－2－甲酸。將式II化合物與甲胺和1，1－羰基二咪唑在惰性溶劑中反應以生成3－O－保護的－N，1，6－三烷基－4－氧代－1，4－二氫吡啶－2－甲酰胺，將其脫保護以生成式I所示3－羥基－N，1，6－三烷基－4－氧代－1，4－二氫吡啶－2－甲酰胺。
文檔編號C07D309/40GK1578769SQ02821567
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月30日 優先權日2001年11月2日
發明者T·F·塔姆, 李萬仁 申請人:阿普泰克斯公司