專利名稱：Variolin衍生物及其作為抗腫瘤藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤化合物，具體涉及新的variolin化合物(包括variolin B和deoxyvariolin B)的抗腫瘤類似物。
背景技術：
variolin是從很難獲得的稀有南極海綿Kirkpatrickia varialosa分離的一類海洋生物堿，variolin B(1)是典型的例子。所有variolin包含稠合的吡啶并[3′.2′∶4.5]吡咯并[1，2-c]嘧啶核(2)，含連接在C5的雜環芳族環或酯基團，如variolin B(1)、variolin D(3)和deoxyvariolin B(4)。
公開的各種variolin具有抗腫瘤活性以及其它有用的特性。這些化合物及相關化合物的完整結構參見N.B.Perry等，Tetrahedron1994，50，3987-3992和G.Trimurtulu等，Tetrahedron 1994，50，3993-4000。
Tetrahedron Lett.2000，41，4777-4780中主要是2-氨基嘧啶生物堿variolin和meridianin的合成研究。M.Alvarez等，Tetrahedron Lett.2001，42，315-317介紹了從7-吖吲哚開始合成deoxyvariolin B的方法。Tetrahedron Lett.2001，42，311-313中介紹完整合成variolin的研究。R.J.Anderson等，Tetrahedron Lett.2001，42，8697-8699首次介紹了完整合成variolin B的方法。后來，P.Molina等，Tetrahedron Lett.2002，43，1005-1007也介紹了通過串聯aza-Wittig/碳二亞胺環化實現合成variolin B的方法。
2002年1月17日公開的WO 0204447介紹了用簡單的單雜芳族初始原料制備variolin B(1)和deoxyvariolin B(4)的方法以及新的variolin衍生物。
2002年2月14日公開的WO 0212240涉及variolin B衍生物。
發明概述本發明涉及具有variolin類化合物的稠合吡啶并吡咯并嘧啶環系的通式(5)化合物 其中X2、R1、R2、R3、R6、R7和R12定義的取代基各自獨立選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；其中各個R′獨立選自以下基團H、OH、SH、NO2、NH2、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及雜芳族基；
其中R1和R2、R2和R3、R3和R12、R12和R6、或R6和R7的成對基團可以連接在一起成為碳環環系或雜環環系。
在一個相關方面中，本發明提供式(5a)化合物 其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義的取代基各自獨立選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；其中各個R′獨立選自以下基團H、OH、SH、NO2、NH2、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及雜芳族基；其中R1和R2、R4和R5、或R6和R7的成對基團可以連接在一起成為碳環環系或雜環環系。
本發明化合物中合適的鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。
烷基優選含1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子、最優選1、2、3或4個碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)為本發明化合物中特別優選的烷基。盡管環烷基將包含至少3個環碳原子，但是在沒有其它說明情況下本文使用的術語烷基包括環狀烷基和非環狀烷基。
本發明化合物中優選的鏈烯基和炔基含一個或多個不飽和鍵并且含2個至約12個碳原子、更優選2至約8個碳原子、更優選2至約6個碳原子、更優選2、3或4個碳原子。
盡管通常更優選直鏈或支鏈非環狀基團，但是本文使用的術語鏈烯基和炔基包括其環狀和非環狀基團。
本發明化合物中優選的烷氧基包括含一個或多個氧鍵并且含1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子、最優選1、2、3或4個碳原子的烷氧基。
本發明化合物中優選的烷硫基含一個或多個硫醚鍵以及1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子。特別優選含1、2、3或4個碳原子的烷硫基。
本發明化合物中優選的烷基亞磺酰基包括含一個或多個亞砜基(SO)以及1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子的烷基亞磺酰基。特別優選含1、2、3或4個碳原子的烷基亞磺酰基。
本發明化合物中優選的烷基磺酰基包括含一個或多個磺酰基(SO2)以及1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子的烷基磺酰基。特別優選含1、2、3或4個碳原子的烷基磺酰基。
優選的氨基烷基包括含一個或多個伯胺、仲胺和/或叔胺基團并且含1至約12個碳原子、更優選1至約8個碳原子、更優選1至約6個碳原子、更優選1、2、3或4個碳原子的氨基烷基。通常仲胺和叔胺比伯胺更優選。
合適的羧基烷基包括單和二羧基取代的烷基。羧基通常為COOR′形式，尤其是R′為氫或烷基的形式，優選R′為氫或甲基。
合適的雜環基團包括雜芳族基和雜脂環烴基。本發明化合物中合適的雜芳族基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本發明化合物中合適的雜脂環烴基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代和吡咯烷基。
本發明化合物中合適的碳環芳基包括單環和多環化合物，包括含單獨和/或稠合芳基的多環化合物。通常碳環芳基含1-3個單獨或稠合環并且含6至約18個環碳原子。特別優選的碳環芳基包括苯基，包括取代的苯基，例如2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，4-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，6-取代的苯基、3，4-取代的苯基、3，5-取代的苯基、3，6-取代的苯基、2，3，4-取代的苯基、2，3，5-取代的苯基、2，3，6-取代的苯基、2，4，5-取代的苯基、2，4，6-取代的苯基以及3，4，5-取代的苯基，其中一個或多個苯基取代基為例如鹵素、氰基、硝基、鏈烷酰基、亞磺酰基、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；聯苯基；菲基；蒽基。
本發明化合物中涉及的取代的R′是指可以在一個或多個有效位置上被一個或多個例如以下的合適基團取代的指定基團鹵素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；鏈烷酰基，例如C1-6鏈烷酰基，例如酰基等；甲酰胺基；烷基，包括含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子，更優選含1-3個碳原子的烷基；鏈烯基和炔基，包括含一個或多個不飽和鍵并且含2至約12個碳原子或2至約6個碳原子的鏈烯基和炔基；烷氧基，包括含一個或多個氧鍵并且含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括含一個或多個硫醚鍵并且含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的烷硫基；烷基亞磺酰基，包括含一個或多個亞磺酰基鍵并且含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的烷基亞磺酰基；烷基磺酰基，包括含一個或多個磺酰基鍵并且含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的烷基磺酰基；氨基烷基，例如含一個或多個N原子并且含1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的氨基烷基；含6個或6個以上碳原子的碳環芳基，特別是苯基(例如R為取代或未取代的聯苯基)；芳烷基，例如芐基。
優選將已知化合物Variolin A、Variolin B、Variolin D、N(3′)甲基tetrahydrovariolin B和deoxyvariolin B排除在本發明范圍外。
本發明化合物可以用WO 0204447介紹的方法制備，其中核心variolin結構用簡單的單雜芳族初始原料基于以下逆合成法構建。
其中(a)R＝H(b)R＝Ac根據所選的單雜芳族初始原料(6)和(7)，如同本文例子很容易擴展該方法以獲得許多variolin類似物。
WO 0212240也提供了合成variolin化合物的指導。
因此本發明也提供本發明化合物的合成途徑。
這些化合物的抗腫瘤活性包括白血病、肺癌、結腸癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、內皮癌、胸腺癌、肉瘤和黑素瘤。
因此，本發明提供治療患有癌癥的任何哺乳動物、尤其是人的方法，該方法包括給予所述患病個體治療有效量本發明化合物或其藥用組合物。
另一尤其優選的本發明實施方案為用作抗腫瘤藥物的藥用組合物及其制備方法，所述組合物中包含作為活性成分的一種或多種本發明化合物。
藥用組合物的例子包括任何含適當成分的固體(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等)或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)，口服、局部或胃腸外給藥。
本發明化合物或組合物的給藥方法可以為任何合適的方法，例如靜脈內輸注、口服制劑、腹膜內制劑和靜脈內制劑。
優選實施方案的具體描述R1優選為氫、烷基或鹵素；更優選氫、甲基或氯。或者，R1與R2優選形成稠合環、更優選稠合芳族環、最優選稠合苯環。這樣的環可以含取代基，例如OR′、NR′2或鹵素；更優選羥基、烷氧基、氨基或鹵素；最優選羥基、甲氧基、氨基、氟或氯。
R2優選氫或鹵素；更優選氫、氟或氯。如上所述，或者R1與R2優選形成稠合環。
R3優選氫、OR′、NR′2或鹵素；更優選氫、羥基、烷氧基、受保護的羥基、氨基、受保護的氨基或鹵素；最優選氫、羥基、甲氧基、芐氧基、氨基、甲氧基芐基氨基或氯。
當R3為氫時，然后是為羥基、鹵素(氯)、甲氧基、氨基時，化合物似乎有更高的活性。
R4優選氫。
R5優選氫。
R6優選氫。
R7優選氫。
R12優選烷基、芳基或雜芳基；更優選烷基、苯基或含5或6個環原子和1或2個雜原子的雜芳基；最優選異丙基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基。芳基或雜芳基為未取代的基團或者含有選自OR′(尤其是烷氧基例如甲氧基)或硝基的優選取代基，并且為嘧啶基時，可以含有指定的取代基X1。
R12為4-嘧啶基的式(5a)化合物似乎有更高的活性。
X1優選氫、烷基、OR′、NR′2、SR′、SOR′、SO2R′、羧基烷基或芳烷基；更優選氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保護的氨基、硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；最優選氫、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、苯氧基、氨基、甲氧基芐基氨基、硫甲基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基或二甲基羧基乙基。
當X1為SR′、SOR′、SO2R′時，似乎對于子宮頸癌具有更高的選擇性。在抗Hela細胞系的測試中，活性增強2或3個數量級。特別優選X1為S烷基、SO烷基或SO2烷基，其中烷基通常為甲基。
X2優選NR′2或SR′；更優選NH2或硫烷基；最優選NH2或硫甲基。
因此，本發明的優選化合物為式(5)化合物，其中以上各取代基中一個或多個取代基、優選所有的取代基符合上述優選、更優選或最優選的定義。
本發明尤其優選的實施方案為具有以下結構(10)、(11)和(29)的variolin樣化合物。
其中X1和X2定義的取代基各自獨立選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選NH2、SMe、SOMe或SO2Me。
其中R8選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選H、甲基或Cl。
其中R9選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選H或OMe。
其中R10選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選H、OH、Cl、F、NH2或OMe。
其中R11選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選H、Cl或F。
其中R12選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；但是最優選烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳族基；然而更優選烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中優選取代基包括烷氧基或硝基(尤其是甲氧基或硝基)以及X1定義所允許的基團。
其中各個R′獨立選自以下基團H、OH、SH、NO2、NH2、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及雜芳族基。
式(10)化合物的特別實施方案包括其中一個或多個取代基為以下定義的化合物X1同上定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；X2同上定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；
R8同R1的定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；R10同R3的定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；R11同R2的定義，包括優選、更優選以及最優選的選項。
式(11)化合物的特別實施方案包括其中一個或多個取代基為以下定義的化合物X1同上定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；X2同上定義，包括優選、更優選以及最優選的選項；R9為芳環所允許的一個取代基，例如氫或烷氧基，優選氫或甲氧基。
式(29)化合物的特別實施方案包括其中一個或多個取代基為以下定義的化合物X2同上定義；R12不為嘧啶基，優選烷基、芳基或雜芳基(不包括嘧啶基)；更優選烷基、苯基或含5或6個環原子并且含1或2個雜原子的雜芳基；最優選異丙基、苯基、噻吩基或吡啶基。芳基或雜芳基為未取代的基團或含選自OR′(尤其是烷氧基如甲氧基)或硝基的優選取代基。
通式(10)、(11)和(29)化合物可用WO 0204447和WO 0212240介紹的改進方法合成。
在以下用典型取代基例子的反應流程中介紹了制備本發明化合物的部分優選方法。這些典型取代基并不是限制本發明，不應該特別著重于編碼字母所指的具體化合物，而應該在更普遍的意義上來理解這些方法。
用這些化合物已經制備出許多活性抗腫瘤化合物，相信根據本發明公開內容可以制備更多的化合物。
通式(11)化合物的制備方法用以下R9為H或OMe的化合物舉例說明。
通式(10)化合物的制備方法用以下R8為甲基，R10和R11為H的化合物舉例說明。
通式(10)化合物的制備方法用以下R8為H或Cl，R10為H并且R11為F或Cl的化合物舉例說明。
通式(10)化合物的制備方法用以下R8、R10和R11為H的化合物舉例說明。
為了使用已知方法獲得關鍵中間體(8b，WO 0204447中實施例17化合物18)，必須使2-氯煙酰氯(7b)和碘嘧啶(13)在-100℃反應。當我們試圖提高按比例增加反應物時，不得不增加反應溫度保持在-95℃的時間。更長的時間增加了副反應并且降低了產率。
為了避免在如此極端的低溫下形成(8b)，我們發展出新的獲得(8b)的途徑。因此，將(7b)轉化為相應的Weinreb酰胺(30)，將其與(13)的鎂衍生物在-5℃反應獲得酮(31)。可用兩種方法將酮(30)轉化為(8b)a)在0℃用(13)的鎂衍生物或b)用(13)的鋰衍生物在Barbier氏條件下于-78℃反應。使用這兩種方法，反應更容易擴增并且產率比原有方法提高。
由于這個發現，本發明還提供制備式(8z)variolin中間體的方法 其中hal為鹵素，其余取代基的定義同前；該方法包括使式(31z)化合物 其中各取代基的定義同前，與式(13z)化合物反應 其中各取代基的定義同前。
在此反應中，X1和X2可以為相同或不同基團，優選都為-SMe；hal通常為Cl；R′通常為H或Ac，其余取代基通常為H或為本發明優選化合物中的定義。
式(31z)化合物適合通過下式(30z)化合物與式(13z)化合物反應制備 其中各取代基的定義同前。用于同式(30z)化合物反應的式(13z)化合物可以與用于同式(31z)化合物反應的式(13z)化合物相同或不同。
通式(10)化合物的制備方法用以下R8和R11為H，R10為OBn的化合物舉例說明。
通式(29)化合物的制備方法用R12為取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基的化合物舉例說明。
因此，將各種簡單雜芳族分子轉化為大量中間體以及具有潛在抗腫瘤活性的衍生物是可能的。
對于通式(10)和(11)的化合物，各種簡單官能團的相互轉化可獲得取代基X1、X2和R10不同的更多不同衍生物，如以下的示例說明。


本發明化合物的生物活性例子包括在說明書最后的表I中。
本申請要求英國專利申請的優選權。特別通過引用將本說明書沒有包含而在英國專利申請說明書中公開的任何內容結合到本文。
試驗方法以及各化合物的物理化學特性在下文中介紹常規試驗具體說明除非有其它說明，否則所有反應在氬氣氛下于預干燥的玻璃器皿中進行。
實施例1化合物13
碘嘧啶(13)按照以下文獻中介紹的實驗方法制備A.J.Majeed等Tetrahedron 1989，45，993。
實施例2化合物14a 方法A將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(5.13g，20.3mmol)的四氫呋喃(75mL)溶液在-100℃用n-BuLi(8.1mL，20.3mmol，2.5M的己烷溶液)處理。將反應混合物在-100℃攪拌45min，用2-氯-3-喹啉甲醛12a(3.0g，15.7mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液在-100℃處理2.5h。將反應物用飽和氯化銨水溶液猝滅，升至23℃，在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。粗制產物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至1∶1)獲得黃色固體14a(4.0g，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝4.1Hz，1H)，4.91(d，J＝4.2Hz，1H，OH)，2.58(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.4，169.5，157.9，149.4，147.0，138.0，133.9，130.9，127.9，127.9，127.4，127.2，113.5，71.7，14.2。
MS(ESI)m/z318(M+1)+。
Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
方法B將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(5.1g，20.3mmol)的甲苯(40mL)溶液在0℃用i-PrMgCl(10mL，20.0mmol，2M的四氫呋喃溶液)處理1h，在0℃，用套管加入2-氯-3-喹啉甲醛12a(3.0g，15.7mmol)的甲苯(150mL)溶液。將反應混合物在0℃攪拌16h，用飽和氯化銨水溶液猝滅，升至23℃，在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至1∶1)獲得黃色固體14a(3.5g，70％)。
實施例3化合物14b 將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(3.4g，13.5mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液在-100℃用n-BuLi(5.4mL，2.5M的己烷溶液，13.5mmol)處理，在-100℃攪拌45min。然后，在-100℃加入2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛12b(1.7g，7.9mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液，攪拌2.5h。將反應物用飽和氯化銨水溶液猝滅，升至23℃，在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至3∶1)獲得黃色固體14b(1.8g，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(br s，1H)，5.09(brs，1H)，3.87(s，3H)，2.53(br s，3H)。
13C MR(CDCl3，75MHz)δ172.7，168.4，158.6，157.9，146.6，143.5，136.8，133.6，129.7，128.6，123.9，113.5，105.3，71.2，55.8，14.4。
MS(ESI)m/z370(M+23)+。
Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)。
實施例4化合物15a 將14a(4.0g，12.6mmol)和PDC(7.1g，18.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在23℃攪拌24h。將反應混合物通過硅藻土過濾，蒸發后色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)獲得白色固體15a(3.0g，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.85(d，J＝4.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(t，J＝7.1Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ192.7，173.7，159.7，159.3，148.3，146.8，140.6，132.6，131.2，128.8，128.6，128.1，126.1，113.7，14.3。
MS(ESI)m/z280(M-35)+。
Rf0.23(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
實施例5化合物15b 將14b(1.8g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在23℃用PDC(2.9g，7.8mmol)處理48h。將反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮后色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)獲得白色固體15b(1.5g，82％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(d，J＝4.9Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ193.0，173.7，159.6，159.4，158.9，144.4，144.2，139.2，131.3，130.1，127.3，125.2，113.7，105.9，55.9，14.3。
MS(ESI)m/z368(M+23)+。
Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)。
實施例6化合物16a 將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(0.50g，2.0mmol)的無水甲苯(12mL)溶液在0℃用i-PrMgCl(1.0mL，2M的四氫呋喃溶液，2mmol)處理1h。在0℃用套管將生成的芳基鎂轉移至15a(0.32g，1.0mmol)的無水甲苯(30mL)溶液，攪拌25min，用過量乙酰氯(2.0mL)處理，在23℃攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至1∶1)獲得黃色固體16a(150mg，15％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，J＝5.1Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.30(s，3H)。
實施例7化合物16b 將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(2.1g，8.3mmol，2.0eq)的四氫呋喃(50mL)溶液在-100℃用n-BuLi(3.3mL，2.5M的己烷溶液，8.3mmol)處理，在-100℃攪拌45min。然后，在-78℃用套管緩慢加入15b(1.4g，4.1mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，溫度保持在-100℃。將反應混合物在-100℃攪拌3h。將反應物用飽和氯化銨水溶液猝滅，升至23℃，在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。粗制產物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至2∶1)獲得白色固體16b(1.48g，76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.1，169.4，158.7，158.2，147.5，143.1，138.1，134.4，129.7，127.4，124.2，115.3，105.7，80.0，55.9，14.5。
MS(ESI)m/z494(M+23)+。
Rf0.06(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
實施例8化合物17a 將16a(680g，1.40mmol)、三乙硅烷(2.70mL，16.9mmol)和三氟醋酸(0.23mL，2.95mmol)的混合物在封閉管內的二氯乙烷(3mL)容液在80℃加熱32h。冷卻后，紅色殘余物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發后色譜法處理(二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至30∶1)獲得橙色固體17a(226mg，41％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.5，161.0，157.3，156.3，144.8，143.1，141.8，141.0，128.7，128.4，128.0，126.3，125.9，120.0，112.7，108.4，100.1，15.1，14.4。
MS(ESI)m/z 392(M+1)+。
Rf0.83(二氯甲烷∶MeOH，96∶4)。
實施例9化合物17b 將16b(113mg，0.24mmol)和TFA(37μL，0.48mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)懸浮液用Et3SiH(0.3mL，1.9mmol)在封閉管中于100℃處理43h。冷卻反應混合物，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。粗制產物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至2∶1)獲得黃色固體17b(34mg，34％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.87(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.76(s，3H)，2.72(s，3H)。
MS(APCI)m/z 420(M+1)+。
Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
實施例10化合物18a 將17a(15.3mg，0.039mmol)在混合物1，4-二噁烷(5mL)和氫氧化銨(8mL，32％)中的溶液在封閉管中于85℃下加熱16h。將反應混合物蒸發后色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)獲得黃色固體18a(9.3mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.02(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，2.71(s，3H)。
MS(ESI)m/z359(M+1)+。
Rf0.64(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
實施例11化合物18b 將17b(21.0mg，0.05mmol)的1，4-二噁烷∶氫氧化銨32％，2∶3(25mL)溶液在封閉管中于90℃下加熱16h。將反應混合物蒸發后色譜法處理(CH2Cl2∶MeOH，98∶2)獲得黃色固體18b(10mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.25(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.58(s，3H)。
MS(ES)m/z389(M)+。
實施例12化合物19a 在-30℃，17a(26.7mg，0.068mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加mCPBA(12.5mg，0.051mmol，2.4eq，77％)的二氯甲烷(1mL)溶液，升至0℃30min。將反應混合物用Na2S2O3飽和水溶液處理，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。將反應粗產物溶于1，4-二噁烷∶氫氧化銨(32％)，在封閉管中于80℃加熱16h。將反應混合物蒸發后色譜法處理(二氯甲烷∶甲醇，98∶2至94∶6)獲得黃色固體19a(4.5mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z328(M+1)+。
Rf0.79(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
實施例13化合物42 將19a(2.1mg，0.006mmol)用HCl的1，4-二噁烷(0.5mL，3.8M)溶液在23℃處理5min。將反應混合物蒸發獲得黃色固體42(2.5mg，100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(t，J＝6.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)。
MS(ESI)m/z328(M)+。
實施例14化合物19b 將17b(18.0mg，0.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用mCPBA(24.7mg，0.11mmol，77％)的二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃處理。將反應混合物升至0℃30min，用Na2S2O3飽和水溶液處理。將反應混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配，用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體19b(2.8mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝5.6Hz，1H)，3.89(s，3H)。
實施例15化合物20 將DMF(2滴)加入乙二酰氯(5.4mL，10.6mmol)和2-氯-6-甲基煙酸(1.69g，9.8mmol)的CH2Cl2(45mL)懸浮液。將混合物在23℃攪拌3h，減壓蒸發溶劑獲得褐色油狀物(1.8g，97％)，將其直接使用無需再提純。
1H NMR(CDCl3，330MHz)δ8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，2.61(s，3H)。
實施例16化合物21 在-100℃，將n-BuLi(11.6mL，2.5M的己烷溶液，28.8mmol)滴加到4-碘-2-甲硫基嘧啶13(7.16g，28.4mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液。將黑色溶液在-100℃攪拌15min。在-100℃用套管加入2-氯-6甲基煙酰氯20(1.8g，9.47mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。將深紅色混合物在-95℃攪拌1h，小心加入乙酰氯(3.4mL，47.3mmol)。將紅色混合物在23℃攪拌4h，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。分離出各層，水層用乙醚(3×150mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。紅色殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從1∶5至1∶1.5)獲得淺紅色固體21(2.3g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝5.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.3Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.49(s，6H)，2.27(s，3H)。
實施例17化合物22 在封閉管中，將21(2.3g，5.1mmol)、Et3SiH(6.6mL，41.1mmol)和三氟醋酸(0.83mL，10.7mmol)的混合物在二氯乙烷(10mL)中回流3h。冷卻后，過濾紅色殘余物，用乙醚洗滌，傾入二氯甲烷(300mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)的混合物中。將褐色混合物在23℃攪拌1h，分離出各層。水層用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮獲得黃色固體22(1.1g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.79(s，3H)，2.71(s，3H)。
實施例18化合物24
mCPBA(45mg，0.18mmol，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液預先用硫酸鈉干燥，將其滴加到22(29.5mg，0.083mmol)的二氯甲烷(4mL)冷溶液(-30℃)。將黃色溶液在0℃攪拌15min。加入Na2S2O3飽和水溶液(5mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。將中間體23傾入含1，4-二噁烷(4mL)的封閉管中，加入氨溶液32％(14mL)。將褐色混合物在85℃加熱14h。真空蒸發所得褐色混合物，加入二氯甲烷∶MeOH(10∶1，11mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。黃色固體通過快速色譜法提純(用CH2Cl2∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(5％)作為洗脫劑)獲得黃色固體24(4mg，2個步驟的收率17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46-7.73(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝5.4Hz，1H)，2.68(s，3H)。
MS(ES)m/z 292(M+1)+。
實施例19化合物44 在0℃，將化合物24(30mg)懸浮于HCl的1，4-二噁烷(6mL，3.8N)溶液。將淺褐色混合物在0℃攪拌15min，真空蒸發。加入二氯甲烷(5mL)，攪拌1min，再次蒸發。加入1，4-二噁烷(5mL)，過濾淺褐色固體，再用1，4-二噁烷(3mL)洗滌獲得30mg 44。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，2.79(s，3H)。
實施例20化合物43 將氨溶液32％(4mL)加入22(11mg，0.031mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。將褐色混合物在封閉管中于85℃加熱14h。真空蒸發所得黃色混合物，加入二氯甲烷(5mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。黃色固體通過快速色譜法提純(用二氯甲烷∶MeOH，1％至3％作為洗脫劑)獲得黃色固體43(3mg，67％BRSM)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)。
MS(ESI) m/z323(M+1)+。
實施例21化合物45 將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(0.76g，3.0mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液在-100℃用n-BuLi(1.2mL，2.5M的己烷溶液，3.0mmol)處理，將橙色溶液在-100℃攪拌20min。將2，5-二氯煙酰氯(0.21g，1.0mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到前面制備的有機鋰衍生物的溶液，將反應混合物在-100℃攪拌3h。此后，將粗制反應物用飽和氯化銨水溶液(20mL)猝滅，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。殘余物用快速色譜法處理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)獲得相應的甲醇(0.11g，26％)。
將以上甲醇(0.11g，0.26mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液加入NaH(16mg，0.4mmol，60％)的四氫呋喃(5mL)懸浮液。將深紅色混合物在23℃攪拌10min。然后滴加乙酰氯(0.071mL，1.0mmol)，將所得黃色漿狀物在23℃攪拌5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水層用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮獲得褐色油狀物45(0.11g，90％，總收率24％)，將其直接使用無需再提純。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.40(s，6H)，7.28(d，J＝5.3Hz，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，2H)。
MS(ESI)m/z 468(M)+實施例22化合物46 將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(2.3g，9.0mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液在-100℃用nBuLi(3.6mL，2.5M的己烷溶液，9.1mmol)處理，將橙色溶液在此溫度攪拌20min。將2，6-二氯-5-氟煙酰氯(0.69g，3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到前面制備的有機鋰衍生物的溶液，將反應混合物在-100℃攪拌3h。此后，粗制反應物用飽和氯化銨水溶液(20mL)猝滅，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。殘余物用快速色譜法處理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)獲得相應的甲醇(0.15g，11％)。
將以上甲醇(0.15g，0.3mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液加入NaH(20mg，0.5mmol，60％)的四氫呋喃(2mL)懸浮液。將深紅色混合物在23℃攪拌10min。然后滴加乙酰氯(0.10mL，1.3mmol)，將所得黃色漿狀物在23℃攪拌5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水層用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮獲得褐色油狀物46(0.13g，83％，總收率9％)，將其直接使用無需再提純。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.31(s，3H)，2.42(s，6H)，7.27(d，J＝5.3Hz，2H)，7.81(d，JH-F＝8.6Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，2H)。
MS(ESI)m/z486(M)+。
實施例23化合物47 將45(110mg，0.23mmol)和三氟醋酸(0.04mL，0.52mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液轉移至配置橡膠隔膜的Young管，管中包含三乙硅烷(0.33mL，2.08mmol)。在強氬氣流下，將隔膜用Teflon螺帽替換，將封閉反應容器在100℃加熱48h。冷卻后，敞開容器，將內含物用二氯甲烷(10mL)稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中和，分離各層。水層再用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。粗制產物用快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，33％)獲得具有相同Rf的兩種產物的混合物。加入乙醚(15mL)并過濾后獲得黃色固體47(20mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(s，3H)，2.73(s，3H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)。
MS(ESI) m/z 374(M+1)+。
實施例24化合物48 將46(200mg，0.42mmol)和三氟醋酸(64μL，0.82mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液轉移至配置橡膠隔膜的Young管，管中包含三乙硅烷(0.52mL，3.28mmol)。在強氬氣流下，將隔膜用Teflon螺帽替換，將密封反應容器在140℃加熱96h。冷卻后，敞開容器，將內含物用二氯甲烷(10mL)稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中和，分離各層。水層再用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。粗制產物用快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，33％)獲得具有相同Rf的兩種產物的混合物。加入乙醚(15mL)并過濾后獲得黃色固體48(26mg，16％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.67(s，3H)，2.74(s，3H)，7.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.91(d，J＝6.5Hz，1H)，8.47(d，JH-F＝8.8Hz，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 392(M+1)+。
實施例25化合物49
將化合物47(20mg，0.054mmol)溶于在-30℃冷卻的氯仿(5mL)。滴加間氯過苯甲酸(19mg，0.11mmol，77％)的二氯甲烷(5mL)預冷卻溶液(-30℃)，在0℃攪拌15min。將溶液升至23℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮獲得亞砜黃色固體，將其直接使用無需再提純。將粗制氧化產物與過量對甲氧基芐基胺(1mL)在85℃加熱15h。將反應混合物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)。此產物用三氟甲磺酸(0.5mL)在23℃處理3h。冷卻反應混合物至0℃，依次用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(1mL，32％)處理。濾出沉淀，用MeOH(5mL)和乙醚(5mL)洗滌，干燥獲得黃色固體49(10mg，總收率60％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.92(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(ESI)m/z312(M+1)+。
實施例26化合物50 將化合物48(26mg，0.066mmol)溶于氯仿(5mL)，在-30℃冷卻。滴加間氯過苯甲酸(23mg，0.132mmol)的二氯甲烷(5mL)預冷卻溶液(-30℃)，在0℃攪拌15min。將溶液升至23℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮獲得亞砜黃色固體，將其直接使用無需再提純。將粗制氧化產物與過量對甲氧基芐基胺(1mL)在85℃加熱15h。將反應混合物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)。此產物用三氟甲磺酸(0.5mL)在23℃處理3h。冷卻反應混合物至0℃，依次用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(1mL，32％)處理。濾出沉淀，用MeOH(5mL)和乙醚(5mL)洗滌，干燥獲得黃色固體50(3mg，總收率14％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，8.50(d，JH-F＝9.3Hz，1H)。
MS(ESI)m/z329(M)+。
實施例27化合物8b 方法A在0℃，將異丙基溴化鎂(5.0mL，10.0mmol，2.0M的四氫呋喃溶液)溶液滴加到4-碘-2甲硫基嘧啶13(2.52g，10.0mmol)的甲苯(60mL)溶液。將褐色溶液在0℃攪拌1h。用套管在20分鐘內將該溶液滴加到31(1.06g，4mmol)的甲苯(40mL)溶液。加入完畢后，將反應混合物在0℃再攪拌15min，然后用乙酰氯(0.99mL，14.0mmol)猝滅。撤除冰浴，將所得褐色漿狀物在23℃攪拌3h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。粗制殘余物用快速色譜法處理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)獲得8b(1.28g，74％)淺橙色泡沫狀固體。所述產物與少量32被一起分離出來，32是反應中形成的副產物。將兩種化合物的混合物直接用于下一步驟。
8b1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(d，J＝5.1Hz，2H)，8.36(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝5.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.28(s，3H)。
MS(ESH) m/z456(M+23)+，434(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.6 Hz，1H)，7.10(d，J＝5.1 Hz，1H)，7.01(s，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)。
方法B將在-78℃預冷卻的n-BuLi(9mL，22.6mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到31(3g，11.3mmol)和4碘-2-甲硫基嘧啶13(5.71g，22.6mmol)的四氫呋喃(75mL)的-78℃溶液。將深褐色混合物在-78℃攪拌15min，小心加入乙酰氯(3.2mL，45.3mmol)。在23℃攪拌深綠色漿狀物3.5h，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)猝滅，用乙醚(2×150mL)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至100∶0)獲得淺紅色固體8b(3g，61％)。
實施例28化合物9 將8b(1.6g，3.7mmol)、三氟醋酸(0.6mL，7.74mmol)和Et3SiH(4.7mL，29.5mmol)的混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(8mL)的Young管。將密封的反應容器在90℃加熱24h。冷卻后，敞開容器，將內含物用氯仿(100mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中和，分離各層。水層再用氯仿萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。通過加入乙醚(100mL)后過濾鮮紅色沉淀提純深紅色殘余物獲得9(0.85g，68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
實施例29Deoxyvariolin 4 將預先用硫酸鈉干燥的mCPBA(98mg，0.39mmol，77％)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加到9(61mg，0.18mmol)的二氯甲烷(5mL)冷溶液(-30℃)。將黃色溶液在0℃攪拌15min。加入Na2S2O3(5mL)飽和水溶液，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。將28傾入裝有1，4-二噁烷(4mL)的封閉管中，加入氨溶液32％(8mL)。將褐色混合物在85℃加熱14h。真空蒸發所得黃色混合物，加入二氯甲烷∶MeOH(10∶1，11mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。將黃色固體通過快速色譜法提純(用從二氯甲烷∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(5％)作為洗脫劑)獲得黃色固體deoxyvariolin 4(14mg，2個步驟的收率為29％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.92(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.06(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI)m/z278(M+1)+。
實施例30化合物51 將Deoxyvariolin 4(6mg，0.024mmol)用HCl的1，4-二噁烷(2mL，5.3M)溶液處理，在23℃攪拌2h。過濾懸浮液獲得黃色固體51(3mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.99(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，7.67(1H，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)。
實施例31化合物30 向劇烈攪拌下N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(33.2g，0.34mol)的四氫呋喃(1.2L)懸浮液加入三乙胺(59mL，0.426mol)，將反應混合物在23℃攪拌20min。此后，加入純的2-氯煙酰氯7b(50g，0.284mol)，將反應物在23℃攪拌過夜。粗制混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷(3×750mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮獲得黃色固體30(49.4g，87％)，將其直接使用無需再提純。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.39(s，3H)，3.48(s，3H)，7.29(dd，J＝7.5，4.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，IH)，8.43(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/201(M+1)+。
實施例32化合物31 在-4℃向4-碘-2-甲硫基嘧啶13(20.3g，80.5mmol)的無水甲苯溶液中滴加i-PrMgCl(40.2mL，80.5mmol，2.0M的四氫呋喃溶液)。將形成的淺褐色懸浮液在-4℃攪拌45min。用套管加入30(12.9g，64.4mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液15min，將所得深褐色混合物在0℃攪拌1h。飽和氯化銨溶液(200mL)加入反應混合物終止反應，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發獲得褐色固體(18g)。殘余物用乙醚和己烷(3∶1，40mL)的混合物研磨，過濾獲得淺褐色固體31(13.6g，80％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.38(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ198.2，173.6，159.6，158.7，151.6，148.5，139.4，133.3，122.3，113.6，14.2。
MS(ESI)m/z 288(M+23)+，266(M+1)+。
實施例33化合物33
方法A將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(15.6g，62mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液在-100℃用n-BuLi(24.8mL，2.5M的己烷溶液，62mmol)處理。加入后，將反應混合物在-100℃攪拌30min，在-110℃用碳酸二乙酯(3.8mL，31mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液處理30min。將反應混合物升至-80℃，用飽和氯化銨水溶液猝滅，在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至3∶1)獲得黃色固體33。(5.3g，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，7.53(d，J＝4.9Hz，2H)，2.50(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ190.9，173.5，159.5，159.0，115.2，14.4。
MS(ESI)m/z 279(M+1)+。
方法B將4-碘-2-甲硫基嘧啶13(50.4g，200mmol)的甲苯(420mL)溶液在-10℃用i-PrMgCl(100mL，2M的四氫呋喃溶液，200mmol)處理2h。在-10℃用套管將嘧啶鎂轉移至EtOCOOEt(72mL，594.4mmol)，在0℃攪拌2.5h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，升至23℃，在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用二氯甲烷研磨，過濾。蒸發濾液后色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至3∶1)獲得黃色固體33(13.3g，48％)。
實施例34化合物34 4-芐氧基-2-(1H)吡啶酮(3.0g，5.0mmol)的新蒸餾POCl3(18mL)懸浮液在90℃加熱15h。冷卻反應混合物，蒸發。將殘余物傾在冰上，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。所得殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，100∶1)獲得白色固體34(2.5g，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H)，5.10(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ166.6，152.8，150.6，135.3，129.0，128.8，127.8，110.6，110.5，70.6。
MS(ESI)m/z 219(M)+。
Rf0.4(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
實施例35化合物35 將34(1.5g，6.8mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液在-100℃用n-BuLi(2.7mL，6.8mmol，2.5M的己烷溶液)處理，讓其升至-78℃，在此溫度保持4h。冷卻反應混合物至-100℃，用套管加入預先冷卻至-78℃的33(1.9g，6.8mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌3h，升至-50℃30min，再冷卻至-78℃，用預先用喹啉蒸餾的乙酰氯(2.0mL，28mmol)處理，升至23℃，然后攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從2∶1至1∶1)獲得白色固體35(2.9g，78％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝5.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，4H)，7.08(d，J＝5.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.37(s，6H)，2.32(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.5，168.3，168.1，165.8，156.5，152.5，149.9，133.9，128.7，128.7，128.0，122.5，115.1，107.8，84.7，71.7，21.7，14.2。
實施例36化合物52 在Ar氣氛下，將35(740mg，1.37mmol)和TFA(221μL，2.86mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液加入含Et3SiH(1.8mL，11mmol)的Young管中。將Young管密封，在80℃加熱24h。將反應混合物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯4∶1)獲得黃色固體52(420mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.71(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(m，5H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.70(s，3H)，2.63(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.2，160.9，158.9，155.8，154.4，144.7，143.6，138.9，136.3，135.1，128.9，128.9，128.3，118.3，111.2，108.9，103.1，71.2，15.12，14.3。一個芳族碳重疊。
MS(APCI)m/z446(M+1)+。
Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)。
實施例37化合物53 52(1.9g，4.3mmol)的氯仿(50mL)溶液在-30℃用mCPBA(2.4g，10.9mmol，77％)的氯仿(20mL)溶液處理。加入后，將反應混合物升至0℃，攪拌20min，用Na2S2O3飽和水溶液猝滅。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。殘余物用對甲氧基芐基胺(10mL，76.5mmol)在90℃處理24h。在Kugelrohr裝置(140℃，0.5mm Hg)蒸餾除去過量對甲氧基芐基胺，殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從1∶1至0∶100)獲得黃色固體53(1.5g，55％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.39(t，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝5.7Hz，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44-7.25(m，11H)，6.98(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91-6.89(m，5H)，5.47(t，J＝5.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.85(d，J＝5.4Hz，2H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)。
MS(ESI)m/z624(M)+。
實施例38Variolin B 1 將53(204mg，0.33mmol)的TfOH(0.5mL)溶液在23℃攪拌4h。冷卻反應混合物至0℃，滴加MeOH(3mL)和氫氧化銨溶液(4mL，32％)。過濾反應混合物，用水、MeOH和乙醚洗滌。所得固體用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，從95∶5至85∶15)獲得黃色固體variolin B1(70mg，72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.76(d，J＝5.4Hz，1H)。
實施例39化合物54 Variolin B(19mg，0.065mmol)用HCl的1.4二噁烷(3.0mL，3.8M)無水溶液在23℃處理5h。將反應混合物蒸發，用乙醚洗滌獲得橙色固體54。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI) m/z294(M+1)+。
實施例40化合物36 在0℃，將3-甲氧基苯基溴化鎂溶液(3.2mL，3.2mmol，1M的四氫呋喃溶液)滴加到31(0.7g，2.65mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。在0℃攪拌褐色混合物2h。加入乙酰氯(0.75mL，10.6mmol)，將混合物在23℃攪拌2h。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，水層用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發。橙色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶3至1∶1.5)獲得無色油狀物36(0.6g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.95-6.91(m，2 H)，6.85-6.81(m，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例41化合物57 36(0.38g，0.91mmol)、三氟醋酸(0.15mL，1.9mmol)和三乙硅烷(1.17mL，7.3mmol)的混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(4mL)的Young管。將密封的反應容器在90℃加熱22h。冷卻后，敞開容器，將內含物用氯仿(50mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)中和，分離各層。水層再用氯仿萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。深紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至1∶3)獲得黃色固體57(20mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，3.90(s，3H)，2.74(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.4，141.7，136.8，134.9，132.8，130.3，127.0，126.5，121.6，120.2，114.9，112.1，107.2，55.6，14.8。
MS(ESI)m/z 344(M+23)+，322(M+1)+。
實施例42化合物62 將氫氧化銨水溶液(15mL，32％)加入57(150mg，0.46mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液。將黃色混合物在封閉管中于90℃攪拌30h。減壓蒸發所得黃色混合物，黃色殘余物通過快速色譜法提純(用二氯甲烷∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(3％)作為洗脫劑)獲得黃色固體62(64mg，65％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.47-7.38(m，3 H)，7.27-7.19(m，2H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.90(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.1，149.3，142.6，139.7，139.6，135.1，133.6，130.0，126.5，122.3，121.1，119.7，114.3，111.5，103.8，100.8，55.3。
MS(ESI) m/z291(M+1)+。
實施例43化合物67 化合物62(10mg，0.03mmol)用HCl的1，4-二噁烷(3ml，3.5M)溶液處理，在23℃攪拌2h。蒸發無色溶液，用乙醚洗滌，過濾獲得黃色固體67(11mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(s，3H)。
實施例44化合物37 在-78℃將PhLi溶液(0.58mL，1.04mmol，1.8M的環己烷∶乙醚溶液)滴加到31(190mg，0.73mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液。將深紅色混合物在-78℃攪拌3h。加入飽和氯化銨水溶液(25mL)，水層用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發。橙色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷從25％至35％)獲得淺黃色油狀醇(0.11g，44％)。將醇(94mg，0.27mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液加入NaH 60％(22mg，0.54mmol)的四氫呋喃(1mL)懸浮液。將深紅色混合物在23℃攪拌10min。滴加乙酰氯(0.6mL，8.5mmol)，在23℃攪拌所得黃色漿狀物5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水層用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。褐色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從25％至35％)獲得無色油狀物37(52mg，50％，兩個步驟的收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.35-7.10(m，7H)，2.31(br s，6H)。
MS(ESI) m/z408(M+23)+，386(M+1)+。
實施例45化合物58 將37(51mg，0.13mmol)、三氟醋酸(22μL，0.28mmol)和三乙硅烷(0.17mL，1.07mmol)的混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(0.5mL)的Young管。將密封的反應容器在85℃加熱22h。冷卻后，敞開容器，將內含物用氯仿(25mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中和，分離各層。水層再用氯仿萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。深紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至1∶3)獲得黃色固體58(0.19g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝6.6Hz，1H)，2.76(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，141.8，136.5，133.3，129.0，128.9，126.6，121.4，119.9，106.9，14.5。
MS(ESI)m/z292(M+1)+。
實施例46化合物63 將氫氧化銨水溶液(5mL，32％)加入58(19mg，0.065mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。將黃色混合物在封閉管中于90℃攪拌24h。減壓蒸發所得黃色混合物，黃色殘余物通過快速色譜法提純(用二氯甲烷∶MeOH(1％)至二氯甲烷∶MeOH(2％)作為洗脫劑)獲得黃色固體63(8mg，98％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝4.3，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.54-7.37(m，2H)，7.39(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.92(d，J＝6.6 Hz，1H)。
MS(ESI)m/z261(M+1)+。
實施例47化合物38 在-78℃，將nBuLi溶液(0.83mL，2.075mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到1-碘-2-硝基苯(0.51g，2.0mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液。將黑色混合物在-78℃攪拌10min，用套管加入31(0.45g，1.7mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液。將黑色混合物緩慢升至-40℃2h。加入乙酰氯(0.36mL，5.0mmol)，將混合物在23℃攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水層用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發。褐色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至1∶1)獲得淺褐色油狀物38(0.14g，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.34(t，J＝1.9Hz，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
MS(ESI)m/z453(M+23)+，431(M+1)+。
實施例48化合物59 將38(140mg，0.32mmol)、三氟醋酸(53μL，0.68mmol)和三乙硅烷(0.42mL，2.6mmol)的混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(2mL)的Young管。密封反應容器，在90℃加熱22h。冷卻后，敞開容器，將內含物用氯仿(100mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中和，分離各層。水層再用氯仿萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。深紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至1∶3)獲得橙色固體59(72mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.50(br t，J＝2.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.3，2.4，1.0Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.50(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76(s，3H)。
MS(ESI)m/z337(M+1)+。
實施例49化合物64 將氫氧化銨水溶液(6mL，32％)加入59(48mg，0.14mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液。將黃色混合物在密封管中于105℃加熱48h。減壓蒸發所得褐色混合物，黃色殘余物通過快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體64(5mg，12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(br t，J＝1.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.92(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 306(M+1)+。
實施例50化合物39 在-78℃，將n-BuLi溶液(1.4mL，3.50mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到2-碘噻吩(0.37mL，3.40mmol)的四氫呋喃(12mL)溶液。將褐紅色混合物在-78℃攪拌15min，用套管加入31(0.75g，2.83mmol)的四氫呋喃溶液。將褐色混合物在-78℃攪拌2h。加入乙酰氯(0.6mL，17.0mmol)，將混合物在23℃攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。褐色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶3至1∶2)獲得淺褐色固體39(0.61g)。發現39略微有些不穩定，將其立即用于下一步。
MS(ESI)m/z392(M+1)+。
實施例51化合物60 將39(610mg，1.56mmol)、三氟醋酸(0.25mL，3.27mmol)和三乙硅烷(2mL，12.4mmol)的混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(2.5mL)的Young管中。密封反應容器，在90℃加熱16h。冷卻后，敞開容器，將內含物用二氯甲烷(250mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中和，分離各層。水層再用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。深紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶4至1∶2)獲得黃色固體60(72mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝6.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.22(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z298(M+1)+。
實施例52化合物65 將氫氧化銨水溶液(2.5mL，32％)加入60(13.5mg，0.045mmol)的1，4-二噁烷(1.5mL)溶液。將黃色混合物在封閉管中于90℃加熱12h。減壓蒸發所得黃色混合物，黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從2％至3％)獲得黃色固體65(8mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39-8.32(m，2H)，7.42(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.38(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.08(d，J＝6.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z267(M+1)+。
實施例53化合物40 在-78℃將n-BuLi溶液(0.94mL，2.36mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到2-溴吡啶(0.21mL，2.27mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。將褐紅色混合物在-78℃攪拌15min，用套管加入31(0.5g，1.89mmol)的四氫呋喃溶液。在-78℃攪拌褐色混合物1h。加入乙酰氯(0.4mL，5.67mmol)，將混合物在23℃攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。橙色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶3至1∶1)獲得無色油狀物40(0.25g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(dt，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3，1H)，8.35(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.15(m，3H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)。
MS(ESI)m/z387(M+1)+。
實施例54化合物55 將40(250mg，0.65mmol)、三氟醋酸(0.1mL，1.36mmol)和三乙硅烷(0.83mL，5.18mmol)混合物傾入裝有1，2-二氯乙烷(2mL)的Young管。密封反應容器，在90℃加熱24h。冷卻后，敞開容器，將內含物用二氯甲烷(150mL)稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中和，分離各層。水層再用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。深紅色殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，從1∶3至1∶1)獲得黃色固體55(34mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(dt，J＝7.1，1.2Hz，1H)，8.64-8.58(m，2H)，8.48(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.40(m，2H)，6.85(td，J＝7.1，1.3Hz，1H)，2.70(s，3H)。
MS(ESI)m/z293(M+1)+。
實施例55化合物56 在0℃，將預先用硫酸鈉干燥的mCPBA(34mg，0.14mmol，70％)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到55(34mg，0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。將黃色溶液在0℃攪拌30min。加入Na2S2O3飽和水溶液(5mL)，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。黃色殘余物傾入裝有1，4-二噁烷(4mL)的封閉管中，加入氫氧化銨溶液(8mL，32％)。在85℃加熱褐色混合物14h。真空蒸發所得黃色混合物。黃色固體用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體56(6mg，2個步驟的收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.54(d，J＝9.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.36(ddd，J＝9.3，6.6，1.3Hz，1H)，7.09(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)。
MS(ESI) m/z262(M+1)+。
實施例56化合物41 在0℃將i-PrMgCl(0.75mL 1.5mmol，2.0M的四氫呋喃溶液)滴加到31(0.40g，1.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，在0℃攪拌混合物3h。加入飽和氯化銨水溶液(25mL)，水層用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。殘余物通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，33％)獲得透明油狀物41(0.28g，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，2.53(s，3H)，3.01(sept，J＝6.6Hz，1H)，5.17(s，1H)，7.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z258(M+1)+。
實施例57化合物61 將41(0.28g，0.91mmol)和三氟醋酸(0.15mL，2.0mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液轉移至配置橡膠隔膜的Young管，管中裝有三乙硅烷(1.28mL，8mmol)。在強氬氣流下，將隔膜用Teflon螺帽替換，密封，將反應容器在100℃加熱48h。冷卻后，敞開容器，將內含物用二氯甲烷(20mL)稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中和，分離各層。水層再用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。粗制產物用快速色譜法提純(乙酸乙酯∶己烷，5％)獲得黃色油狀物61(176mg，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(d，J＝7.1Hz，6H)，2.69(s，3H)，3.44(sept，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z258，(M+1)+。
實施例58化合物66 將61(146mg，0.56mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液用氫氧化銨水溶液(30mL，32％)在封閉管中于90℃處理24h。蒸發反應混合物后色譜法處理(乙酸乙酯∶己烷，33％)獲得黃色固體66(50mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(d，J＝7.1Hz，6H)，3.41(sept，J＝7.1Hz，1H)，6.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI) m/z227，(M+1)+。
實施例59化合物25 將氫氧化銨溶液(3mL，32％)加入9(12mg，0.035mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。在封閉管中于85℃加熱褐色混合物14h。真空蒸發所得黃色混合物，加入二氯甲烷(5mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。黃色固體用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從2％至3％)獲得黃色固體25(8mg，73％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，2.67(s，3H)。
MS(ESI)m/z 309(M+1)+。
實施例60化合物68 將化合物25(0.6g，1.95mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(45mL，5.0N)處理，在23℃攪拌20h。蒸發褐色懸浮液，用乙醚(30mL)、二噁烷(30mL)洗滌，過濾獲得橙色固體68(0.65g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.89(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，8.69(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(m，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，2.81(s，3H)。
實施例61化合物69和26 將乙酰氯(1.5mL，0.019mmol)加入25(6mg，0.019mmol)和Et3N(3mL，0.029mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液。將黃色溶液在23℃攪拌過夜，減壓蒸發。黃色殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從0.5％至1％)獲得都為黃色油狀物的69(2mg，39％BRSM)以及26(2.5mg，47％BRSM)。
691H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.67(s，3H)。
261H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)，8.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.92(d，J＝6.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.42(s，6H)。
MS(ESI)m/z 415(M+23)+。
實施例62化合物28 將芐基胺(0.5mL，4.5mmol)和27(160mg，0.45mmol)的四氫呋喃(2.5mL)的混合物回流14h。蒸發溶劑，黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從99∶1至97∶3)獲得黃色油狀物28(90mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)，8.26(d，J＝1.1Hz，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48-7.28(m，12H)，6.99(d，J＝5.5Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.97(d，J＝5.7Hz，2H)，4.76(d，J＝5.8Hz，2H)。
實施例63化合物72和73
將預先用硫酸鈉干燥的mCPBA(70mg，0.30mmol，70％)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加到25(39mg，0.13mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液。將黃色溶液在23℃攪拌2h。加入Na2S2O3飽和水溶液(5mL)，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從2％至5％)獲得黃色油狀物72(15mg，35％)和黃色固體73(25mg，58％)。
721H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.74(d，J＝5.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.02(s，3H)。
MS(ESI) m/z325(M+1)+。
731H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.4Hz，1H)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.40(s，3H)。
實施例64化合物70 將25(29mg，0.09mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)懸浮液用Pd/C(3mg，10％)、TFA(14μL，0.18mmol)和Et3SiH(110μL，0.7mmol)在封閉管中于100℃處理72h。將反應混合物溶于二氯甲烷∶MeOH(20∶1)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，從50∶1至95∶5)回收25(6.5mg)并獲得黃色固體70(7.5mg，39％ BRSM)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ9.02(s，1H)，8.60(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.38(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)。
MS(ESI)m/z263(M+1)+。
實施例65化合物71 將化合物70(6.5mg，0.025mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL，3.8M)處理15min。蒸發反應混合物，用乙醚洗滌，溶于MeOH，蒸發獲得橙色固體71(7.0mg，94％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.35(s，1H)，8.97(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.88(d，J＝6.1Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 263(M)+。
實施例66化合物74
在23℃，將丙二酸二甲酯(0.013mL，0.11mmol)滴加到NaH(4.4mg，0.1mmol，60％)的四氫呋喃(2.5mL)懸浮液。在10min后，一次性加入73(4mg，0.011mmol)，將黃色漿狀物在23℃攪拌過夜。然后用TLC監測反應物，僅發現初始原料。將混合物回流3h，冷卻，用飽和氯化銨水溶液猝滅。水層用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體74(1.5mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.69(d，J＝5.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝5.9Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.85(s，6H)。
MS(ESI) m/z415(M+23)+，393(M+1)+實施例67化合物75 在0℃，將甲基溴化鎂溶液(0.037mL，3M的四氫呋喃溶液)滴加到73(25mg，0.073mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。在0℃攪拌褐色混合物2h，在23℃攪拌1h。加入飽和氯化銨水溶液(25mL)，水層用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。橙色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體75(14mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，(d，J＝5.6Hz，1H)，2.81(s，3H)。
MS(ESI)m/z277(M+1)+。
實施例68化合物76 在0℃，將72(5.8mg，0.017mmol)的MeOH(2mL)溶液加入NaMeO的MeOH(2mL)溶液。將黃色溶液在23℃攪拌4h，用飽和氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體76(2.6mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，4.14(s，3H)。
MS(ESI)m/z293(M+1)+。
實施例69化合物81 將化合物76(30mg)懸浮于5.3N HCl的1，4-二噁烷溶液(7mL)。在23℃攪拌淺褐色混合物2h，真空蒸發。加入二氯甲烷(5mL)，攪拌1min，再次蒸發。加入1，4-二噁烷(5mL)，過濾淺褐色固體，再用1，4-二噁烷(3mL)洗滌獲得81(30mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.92(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.78-8.70(m，2H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝6.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.4Hz，1H)，4.38(s，3H)。
實施例70化合物77 在0℃，將72(150mg，0.46mmol)的EtOH(2mL)溶液加入EtONa的EtOH(3mL)溶液(通過在EtOH中加入過量Na最新制備)。將黃色溶液在23℃攪拌5h，用飽和氯化銨水溶液猝滅，用氯仿(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從1％至3％)獲得黃色固體77(96mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，4.55(c，J＝7.1Hz，2H)，1.52(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ESI)m/z329(M+23)+，307(M+1)+。
實施例71化合物82 將化合物77(35mg，0.11mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，5.3M)處理，在23℃攪拌3h。蒸發懸浮液，用乙醚洗滌，過濾獲得黃色固體82(32 mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.91(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.77-8.63(m，2H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，4.69(c，J＝7.0Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例72化合物78 在0℃，將PhOH(116mg，1.2mmol)加入NaH(50mg，1.2mmol，60％)的四氫呋喃(3mL)懸浮液。在0℃加入72(50mg，0.15mmol)的四氫呋喃(5mL)懸浮液，將黃色溶液在23℃攪拌24h，用飽和氯化鈉水溶液(50mL)猝滅，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發。黃色殘余物用快速色譜法提純(二氯甲烷∶MeOH，從0.5％至1.5％)獲得黃色固體78(20mg，53％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)。
MS(ESI) m/z355(M+1)+。
實施例73化合物79 在0℃，將對甲氧基芐基醇(0.085mL，0.67mmol)加入NaH(27mg，0.67mmol，60％)的四氫呋喃(1mL)懸浮液。在0℃加入72(23mg，0.06mmol)的四氫呋喃(2mL)懸浮液，將黃色溶液在23℃攪拌5h，用飽和氯化銨水溶液(10mL)猝滅，用氯仿(3×10mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓蒸發。黃色殘余物通過快速色譜法提純(用二氯甲烷∶MeOH(2％)作為洗脫劑)。黃色殘余物用乙醚洗滌獲得黃色固體79(12mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，7.61-7.45(m，5H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，2H)，5.42(br s，2H)，3.82(s，3H)。
MS(ESI)m/z399(M+1)+實施例74化合物80 將化合物79(10mg，0.025mmol)溶于純三氟甲磺酸(0.5mL)，在23℃攪拌3h。將燒瓶冷卻至0℃，滴加MeOH(1mL)。加入氫氧化銨水溶液(1mL，32％)產生嫩黃色沉淀，將其濾出，用乙醚洗滌獲得80(6mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(dd，J＝8.5，1.4Hz)，8.45(dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，4.6Hz)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.3，153.1，149.8，145.7，145.1，143.1，140.3，140.1，129.1，121.6，121.0，101.3，101.2，99.0。
MS(ESI)m/z279(M+1)+。
實施例75化合物84 將52(250mg，0.56mmol)的POCl3(2mL)溶液在封閉管中于100℃攪拌48h。將反應混合物傾在冰上，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理直至pH為7，用氯仿萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)獲得黃色固體84(154mg，74％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.64(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.2，160.1，156.2，155.0，141.5，139.7，137.7，135.1，122.1，119.0，107.4，102.8，15.2，14.4。兩個四重鋒信號重疊。
MS(ESI)m/z374(M+1)+。
實施例76化合物85 將84(20mg，0.053mmol)的對甲氧基芐基胺(0.2mL)溶液在100℃攪拌16h。反應混合物用色譜法處理(己烷∶乙酸乙酯，從4∶1至1∶1)獲得黃色固體85(29mg，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.02(t，J＝4.8Hz，1H)，9.28(t，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝6.6Hz，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，6.91-6.85(m，4H)，6.35(d，J＝5.7Hz，1H)，4.82(d，J＝5.4Hz，2H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，2.50(s，3H)。
MS(ESI) m/z564(M+1)+。
實施例77化合物86 85(40mg，0.071mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在-30℃用mCPBA(20mg，0.09mmol，1.25eq，77％)的二氯甲烷(1mL)溶液處理，升至0℃30min，用Na2S2O3飽和水溶液猝滅。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(x4)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，100∶3)獲得黃色固體86(26mg，63％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.26(t，J＝5.7Hz，1H)，10.18(t，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.67(d，J＝5.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(d，J＝5.9Hz，1H)，4.83(d，J＝5.5Hz，2H)，4.70-4.63(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，2.90(s，3H)。
MS(ESI)m/z602(M+23)+，580(M+1)+。
實施例78化合物89 84(14mg，0.037mmol)的無水二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃用mCPBA(18mg，0.08mmol，2.2eq，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液處理。將黃色溶液升至0℃30min，用Na2S2O3飽和水溶液處理，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發獲得粗制雙亞砜，將其用4-甲氧基芐基胺(0.1mL，0.76mmol)在100℃處理15h。反應混合物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)獲得黃色油狀物89(11mg，46％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.99(t，J＝5.5Hz，1H)，9.38(br s，1H)，8.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(d，J＝5.7Hz，1H)，7.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97-6.80(m，8H)，6.44(d，J＝5.7Hz，1H)，4.84(d，J＝5.5Hz，2H)，4.35(d，J＝4.5Hz，2H)，4.29(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)。沒有觀測到NH信號。
MS(ESI)m/z653(M+1)+。
實施例79化合物90 化合物89(10mg，0.015mmol)用三氟甲磺酸(0.2mL)在23℃處理2h。冷卻反應混合物至0℃，用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(1mL，32％)處理。蒸發反應混合物，溶于MeOH∶H2O 1∶4，應用于反相二氧化硅墊，該墊預先用MeOH∶H2O 1∶1處理。所述柱用MeOH∶H2O1∶4洗滌除去鹽，用MeOH∶H2O 4∶1洗脫90(1.5mg，34％)。
化合物90不溶于MeOH，制備其三氟醋酸鹽用于NMR測定。
1H NMR(CD3OD+1滴TFA，300MHz)δ8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，6.80(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z293(M+1)+實施例80化合物91 將化合物90(19mg，0.065mmol)用HCl的1，4-二噁烷無水溶液(3mL，3.8M)在23℃處理1h。蒸發反應混合物，用乙醚洗滌獲得橙色固體91(20mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，6.82(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 293(M)+。
實施例81化合物92 將85(29mg，0.051mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃攪拌2h。在0℃冷卻反應混合物，用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(32％)(1mL)處理，過濾，用水、MeOH和乙醚洗滌獲得黃色固體92(10mg，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝5.9Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18-7.17(m，2H)，6.72(d，J＝5.9Hz，1H)，2.63(s，3H)。
MS(ESI)m/z324(M+1)+。
實施例82化合物93 將化合物92用HCl的1，4-二噁烷無水溶液(1mL，3.8M)在23℃處理15min。蒸發反應混合物，用乙醚洗滌獲得橙色固體93(10mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.66(d，J＝5.1H，1H)，8.09(d，J＝5.9Hz，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，2.64(s，3H)。
MS(ESI)m/z324(M)+。
實施例83化合物87 86的溶液用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)的MeOH(4mL)溶液制備)在23℃處理16h。蒸發反應混合物，溶于二氯甲烷，用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(CH2Cl2∶MeOH，100∶3)獲得黃色固體87(24mg，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.06(t，J＝5.4Hz，1H)，9.44(t，J＝5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝5.7Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，4.84(d，J＝5.4Hz，2H)，4.47(d，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H).。
MS(ESI)m/z548(M+1)+。
實施例84化合物88 將化合物87(23mg，0.04mmol)用TfOH(0.2mL)在23℃處理2.5h。冷卻反應混合物至0℃，用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(2mL，32％)處理。通過Teflon過濾器過濾所生成的黃色固體，用水(5mL)、EtOH(5mL)和乙醚(5mL)洗滌獲得橙色固體88(15mg)。此化合物不溶于氯仿，表征其三氟醋酸鹽。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1+2滴氘化TFA，300MHz)δ8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝5.6Hz，1H)，4.07(s，3H)。
MS(ESI)m/z308(M+1)+。
實施例85化合物94 52(100mg，0.22mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液用氫氧化銨水溶液32％(20mL)在封閉管于90℃處理24h。蒸發反應混合物，用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，97∶3)獲得黃色固體94(83mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.38-7.26(m，6H)，6.94(d，J＝5.5 Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.56(s，3H)。
MS(ESI) m/z415(M+1)+實施例86化合物95 化合物94(62mg，0.15mmol)用TfOH(0.3mL)在23℃處理1h。反應混合物用MeOH(1mL)、氫氧化銨水溶液(2mL，32％)處理，過濾，用水(5mL)、MeOH(5mL)和乙醚(4mL)洗滌。所得固體用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體95(45mg，92％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.38(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝6.7Hz，1H)，7.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(d，J＝6.7Hz，1H)，6.82(d，J＝5.5Hz，1H)，2.58(s，3H)。
MS(ESI) m/z325(M+1)+。
實施例87化合物97 化合物95(45mg，0.14mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(3mL，3.8M)在23℃處理15min。蒸發反應混合物，用乙醚(2x)洗滌獲得黃色固體97(36mg，71％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.71(d，J＝5.9Hz，1H)，8.37(d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝5.9Hz，1H)，2.72(s，3H)。
MS(ESI) m/z325(M)+。
實施例88化合物98 在氬氣氛下，將Young管中的94(65mg，0.157mmol)、Pd/C(6mg，10％)和TFA(28μL，0.36mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)混合物用Et3SiH(220μL，1.4mmol)在100℃處理72h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)獲得淺黃色固體98(13mg，23％)。
1H NMR(CDC13，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.54(d，J＝6.6Hz，1H)，7.38(s，5H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.28(s，2H)。
MS(ESI)m/z369(M+1)+。
實施例89化合物100
化合物98(11mg，0.030mmol)用TfOH(0.3mL)在23℃處理1h。冷卻反應混合物至0℃，用MeOH(2mL)和氫氧化銨水溶液32％(2mL)處理。生成橙色固體，濾出，用水、EtOH和乙醚洗滌，用TFA處理獲得100(9.0mg，76％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.30(s，1H)，8.88(d，J＝6.3Hz，1H)，8.40(d，J＝6.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z279(M)+。
實施例90化合物101 將化合物100(35mg，0.13mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，3.8M)在0℃處理10min。蒸發反應混合物，溶于MeOH，蒸發獲得黃色固體101(36mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.92(d，J＝6.4Hz，1H)，8.44(d，J＝6.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z279(M)+。
實施例91化合物99
將94(83mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃用mCPBA溶液(112mg，0.5mmol，2.5eq，77％)處理，升至23℃ 3h。將反應混合物用Na2S2O3飽和水溶液猝滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體99(25mg，28％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.3 1(s，5H)，6.98(d，J＝5.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.24(s，3H)。
MS(ESI) m/z447(M+1)+。
實施例92化合物102 將99的懸浮液(10mg，0.022mmol)在0℃用MeONa的MeOH溶液(預先用Na(15mg，0.66mmol)和1mL無水MeOH制備)處理。將反應混合物在23℃攪拌5h。然后在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發獲得黃色固體102(5.6mg，64％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.34(m，6H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.06(s，3H)。
MS(ESI)m/z399(M+1)+。
實施例93化合物103 將99的懸浮液(10mg，0.022mmol)在0℃用EtONa的EtOH溶液(預先用Na(15mg，0.66mmol)和EtOH(1mL)制備)處理6h。反應混合物在氯仿和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體103(8mg，88％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，6H)，6.92(d，J＝6.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
MS(ESD m/z413(M+1)+實施例94化合物104 NaH(18mg，0.44mmol，60％)的四氫呋喃(2mL)懸浮液用芐基醇(45μL，0.44mmol)處理。滴加99(10mg，0.022mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液，在23℃攪拌6h。反應混合物在氯仿和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(從二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 95∶5)獲得黃色固體104(9.0mg，86％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.19(m，12H)，6.92(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)。
MS(ESI)m/z475(M+1)+。
實施例95化合物105 將102(4.0mg，0.01mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃攪拌1h。在0℃冷卻反應混合物，滴加MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(32％)(1mL)。過濾反應混合物，用水、MeOH和乙醚洗滌，色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體105(1.8mg，58％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.91(s，3H)。
MS(ESI)m/z309(M+1)+。
實施例96化合物106
將104(7mg，0.017mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃攪拌1.5h。將反應混合物在0℃用MeOH(1mL)和氫氧化銨水溶液(32％)(1mL)處理，過濾，用水、EtOH和乙醚洗滌獲得橙色固體106(6.6mg，95％)。
1H NMR(CD3OD∶CF3CO2D 95∶5，300MHz)δ8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.1 8(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI) m/z295(M+1)+。
實施例97化合物96 將52(24mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃用mCPBA(30mg，0.14mmol，77％)的二氯甲烷溶液處理。將反應混合物升至0℃，攪拌30min。反應混合物用Na2S2O3飽和水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。將粗制產物溶于1，4-二噁烷(6mL)，用氫氧化銨水溶液(32％)(10mL)在封閉管中處理，在100℃攪拌16h。蒸發反應混合物，色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，從98∶2至95∶5)獲得黃色固體96(6mg，29％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.25(m，7H)，6.90(d，J＝5.4Hz，2H)，5.19(s，2H)。
MS(APCI)m/z384(M+1)+。
Rf0.64(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
實施例98化合物107 在封閉管中，將84(50mg，0.135mmol)在混合物1，4-二噁烷∶水(50∶50，8mL)中的溶液于100℃攪拌16h。將反應混合物蒸發后色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)獲得黃色固體107(40mg，86％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，2.64(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.0，160.3，156.1，149.5，144.0，143.1，139.9，139.0，135.0，122.0，119.9，118.6，101.4，101.1，14.3。
MS(ESI)m/z343(M+1)+。
實施例99化合物108 將化合物107(25mg，0.073mmol)用無水HCl溶液(0.5mL，3.8N的1，4-二噁烷溶液)在23℃處理10min。蒸發反應混合物，溶于MeOH，蒸發獲得黃色固體108(28mg，100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.75(d，J＝5.6Hz，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，2.71(s，3H)。
MS(ESI)m/z 343(M)+。
實施例100化合物109 將化合物107(10mg，0.029mmol)用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)和MeOH(4mL)最新制備)在80℃處理22h。蒸發反應混合物，在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體109(15mg，53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(d，J＝6.6Hz，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91(d，J＝5.7Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)。
MS(ESI)m/z323(M+1)+。
實施例101化合物110和111 將107(50mg，0.146mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在-30℃用mCPBA(82mg，77％，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液處理。將反應混合物在23℃攪拌2h，用Na2S2O3飽和水溶液處理，在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得都為黃色固體的110(23mg，44％)和111(29mg，53％)。
1101H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，3.04(s，3H)。
MS(ESI)m/z 381(M+23)+，359(M+1)+。
1111H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(d，J＝5.4Hz，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝5.4Hz，1H)，3.43(s，3H)。
MS(ESI)m/z397(M+23)+，375(M+1)+。
實施例102化合物112 將化合物111(29mg，0.077mmol)用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)和MeOH(4mL)最新制備)在23℃處理6h。蒸發反應混合物，在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體112(17mg，68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，4.10(s，3H)。
MS(ESI)m/z327 (M+1)+。
實施例103化合物113 將84(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在-30℃用mCPBA(76mg，0.34mmol，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液處理。將反應混合物升至0℃，攪拌30min。將反應混合物用Na2S2O3飽和水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液處理。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。將反應粗產物溶于1，4-二噁烷(4mL)，用氫氧化銨水溶液(32％)(4mL)處理。將反應混合物傾入封閉管中，在85℃攪拌16h。將反應混合物蒸發后用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)獲得黃色固體113(17mg，40％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.17(d，J＝5.4Hz，2H)，7.36-7.34(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(d，J＝5.1Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，75MHz)δ162.5，161.6，156.9，149.6，143.9，141.8，140.1，138.1，135.0，121.9，119.8，114.0，101.7，100.7.
MS(ESI)m/z312(M+1)+。
實施例104化合物83 將化合物113(12mg，0.038mmol)用HCl的1，4-二噁烷無水溶液(0.5mL，3.8N)在23℃處理10min。蒸發反應混合物，溶于MeOH(1mL)，蒸發獲得黃色固體83(13.9mg，95％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(d，J＝6.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36(d，J＝6.6Hz，1H)。
MS(ESI) m/z312(M)+。
實施例105化合物115 將113(5.0mg，0.016mmol)、18-冠-6(10mg，0.038mmol)和無水KF(60mg，1.2mmol)的DMSO(0.5mL)混合物在封閉管中于140℃加熱16h。將反應混合物蒸發后用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH 95∶5)獲得黃色固體115(3.5mg，74％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.26(dd，J＝7.1，5.4Hz，1H)，8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝11.0，5.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.4，3.2Hz，1H)。
MS(ESI) m/z296(M+1)+。
實施例106化合物114 將化合物113(10mg，0.032mmol)用MeONa的MeOH∶四氫呋喃2∶1(6mL)溶液(通過將Na(30mg，1.3mmol)加入MeOH制備)在90℃處理40h。蒸發反應混合物，溶于二氯甲烷，用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發。殘余物用色譜法處理(二氯甲烷∶MeOH 95∶5)獲得黃色固體114(4.0mg，41％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.21(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，6.96(d，J＝5.9Hz，1H)，6.84(d，J＝5.6Hz，1H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)m/z308(M+1)+。
實施例107化合物116 將化合物114(1-7mg，0.006mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(0.5mL，5N)在23℃處理20min。蒸發反應混合物，懸浮于乙醚，蒸發獲得黃色固體116(1.2mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝5.8Hz，1H)，4.16(s，3H)。
抗腫瘤篩選的生物測定這些分析的最終目的是通過使細胞持續接觸所要測試的樣品從而中斷“體外”腫瘤細胞培養物的生長。
細胞系名稱 N° ATCC組織類型 特征P-388CCL-46 小鼠腹水 淋巴瘤K-562CCL-243 人白血病 紅白血病(胸膜滲出液)A-549CCL-185 人肺 肺癌“NSCL”SK-MEL-28HTB-72 人黑素瘤 惡性黑素瘤HT-29HTB-38 人結腸結腸腺癌LoVo CCL-229 人結腸結腸腺癌LoVo-Dox 人結腸結腸腺癌(MDR)SW620CCL-228 人結腸結腸腺癌(淋巴結轉移)DU-145 HTB-81 人前列腺前列腺癌，沒有雄激素受體LNCaPCRL-1740人前列腺前列腺癌，含雄激素受體SK-BR-3HTB-30人乳房乳腺癌，Her2/neu+，(胸膜滲出液)MCF-7HTB-22 人乳房乳腺癌，MDA-MB-231 HTB-26 人乳房(胸膜滲出液)乳腺癌，Her2/neu+，(胸膜滲出液)IGROV-1 人卵巢卵巢腺癌IGROV-ET 人卵巢卵巢腺癌特征為ET-743耐藥性細胞SK-OV-3 HTB-77 人卵巢卵巢腺癌(惡性腹水)OVCAR-3 HTB-161 人卵巢卵巢腺癌HeLa CCL-2 人子宮頸 子宮頸上皮樣癌HeLa-APL CCL-3 人子宮頸 子宮頸上皮樣癌，特征為aplidine耐藥性細胞
A-498 HTB-44 人腎 腎癌PANC-1CRL-1469人胰腺 胰腺上皮樣癌HMEC1 人內皮1 °.-通過細胞計數檢測細胞生長抑制作用分析方式采用16mm直徑的24孔板(Bergeron，1984；Schroeder，1981)。腫瘤細胞系使用P-388(ATCC CCL 46)，DBA/2小鼠淋巴瘤的懸浮培養物；A-549(ATCC CCL 185)，人肺癌的單層培養物；HT-29(ATCC HTB-38)，人結腸癌的單層培養物；MEL-28(ATCC HTB-72)，人黑素瘤的單層培養物以及DU-145(ATCC HTB-81)，人前列腺癌的單層培養物。
用含Earle氏平衡鹽、非必需氨基酸和2.0mM L-谷酰胺(不含碳酸氫鈉)的Eagle氏最低基本培養基(EMEM/neaa)并且補充10％胎牛血清10％(FCS)、10-2M碳酸氫鈉和0.1U/l青霉素G+0.1g/l硫酸鏈霉素的培養液將細胞維持在對數期。對于各試驗，用胰蛋白酶從已伸展但未融合的培養物收獲細胞，并在接種前將其重新懸浮于新鮮培養基。
將P-388細胞以1×104細胞/孔接種到16mm直徑的孔中，細胞在含有不同濃度受試樣品的1ml等分量的EMEM 5％FCS中。單獨接種一組不含藥物的培養物作為生長對照，以確保細胞維持在生長對數期。所有的檢測都一式兩份。在37℃、5％CO2并且98％濕度的氣氛中溫育3天后，通過比較含藥物孔的生長與對照孔的生長確定大致的IC50。
將A-549、HT-29、MEL-28和DU-145細胞以1×104細胞/孔接種到16mm直徑的孔中，細胞在含有不同濃度受試樣品的1ml等分量的EMEM 5％FCS中。單獨接種一組不含藥物的培養物作為生長對照，以確保細胞維持在生長對數期。所有的檢測都一式兩份。在37℃、5％CO2并且98％濕度的氣氛中溫育3天后，用0.1％結晶紫將細胞染色。通過比較含藥物孔的生長與對照孔的生長確定大致的IC50。
對于活性定量，在溫育期后，使細胞胰蛋白酶化，用CoulterCounter ZM計數。所有計數(凈細胞數/孔)為兩孔的平均值。％G，相對于沒有藥物的培養物的生長百分數。這些分析結果用于產生劑量-反應曲線，由此曲線確定更精確的IC50值(產生50％細胞生長抑制作用的樣品濃度)。
所得結果可以預測某種藥物作為潛在癌癥治療藥物的有效性。對于這種技術，選擇IC50值小于1μg/ml的化合物進行進一步的研究。IC50數據使得不但可以預測某種藥物是否可以作為細胞抑制劑，而且可以預測其在減小腫瘤方面的可能性。
2°.-比色分析法檢測細胞生長的抑制作用使用sulphorhodamine B(SRB)反應的比色分析形式已經被采納用作定量檢測細胞生長和存活力[按照Philip Skehan等介紹的技術進行，(1990)，New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drugscreening，J.Natl.Cancer Inst.，821107-1112]。
這種分析方式使用9mm直徑的96孔細胞培養微板(Faircloth，1988；Mosmann，1983)。大部分細胞系從美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC))獲得，來源于人的不同癌癥類型。
將細胞在補充了0.1g/l青霉素和0.1g/l硫酸鏈霉素的RPMI 164010％FBS中培養，然后在37C、5％CO2、98％濕度的氣氛下溫育。對于各試驗，用胰蛋白酶從已伸展但未融合的培養物收獲細胞，并在接種前將其重新懸浮于新鮮培養基。
將細胞以5×103細胞/孔接種到96孔微量滴定板，細胞在195μl等分培養基中，通過在沒有藥物的培養基中生長18小時使細胞附著在板表面。然后，加入濃度為10-10-8μg/ml的5μl等分量樣品，樣品溶于DMSO/EtOH/PBS(0.5∶0.5∶99)中。在接觸48小時后，用SRB法檢測抗腫瘤效果加入50μl 50％(wt/vol)冷三氯醋酸(TCA)并在4℃溫育60min以固定細胞。用去離子水洗滌板，然后干燥。將100μl SRB溶液(0.4％ wt/vol在1％醋酸中)加入各微量滴定孔，在室溫下溫育10min。未結合的SRB用1％醋酸洗滌除去。將板風干，用Tris緩沖液溶解已結合的染劑。在單一波長490nm，用自動分光光度板閱讀器讀出光學密度。
計算各孔(一式三份)數據的平均+/-SD值。可以計算細胞反應的某些參數GI＝生長抑制作用，TGI＝完全生長抑制作用(細胞抑制作用)和LC＝殺死細胞(細胞毒性作用)。
獲得的結果可以預測某種藥物作為潛在癌癥治療藥物的有效性。對于這種技術，選擇GI50值小于10μg/ml的化合物進行進一步的研究。GI50數據使得不但可以預測某種藥物是否可以作為細胞抑制劑，而且可以預測其在減小腫瘤方面的可能性。

參考文獻Bergeron，R.J.；Cavanaugh，P.F.Jr.；Kline，S.J.；Hughes，R.G.Jr.；Elliott，G.T.和Porter C.W.(1984).Antineoplastic and antiherpeticactivity of spermidine catecholamide irons chelators.Biochemical andBiophisical Research Communications，121(3)848-854。
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權利要求
1.一種以下通式(5)的化合物 其中X1、R1、R2、R3、R6、R7和R12定義的取代基各自獨立選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；其中各個R′獨立選自以下基團H、OH、SH、NO2、NH2、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝OO)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及雜芳族基；其中R1和R2、R2和R3、R3和R12、R12和R6、或R6和R7的成對基團可以連接在一起成為碳環環系或雜環環系。
2.權利要求1的化合物，其中R1為氫、烷基或鹵素。
3.權利要求2的化合物，其中R1為氫、甲基或氯。
4.權利要求1的化合物，其中R1與R2構成稠合環。
5.權利要求4的化合物，其中R1與R2構成稠合芳族環。
6.權利要求5的化合物，其中R1與R2構成稠合苯環。
7.權利要求4、5或6的化合物，其中所述稠合環含有選自OR′的取代基。
8.權利要求7的化合物，其中所述稠合環的取代基包括一個或多個羥基或烷氧基。
9.權利要求8的化合物，其中所述稠合環的取代基包括一個或多個羥基或甲氧基。
10.任一項前述權利要求的化合物，其中R2為氫或鹵素。
11.權利要求10的化合物，其中R2為氫、氟或氯。
12.任一項前述權利要求的化合物，其中R3為氫、OR′、NR′2或鹵素。
13.權利要求12的化合物，其中R3為氫、羥基、烷氧基、受保護的羥基、氨基、受保護的氨基或鹵素。
14.權利要求13的化合物，其中R3為氫、羥基、甲氧基、芐氧基、氨基、甲氧基芐基氨基或氯。
15.權利要求14的化合物，其中R3為氫。
16.任一項前述權利要求的化合物，其中R6為氫。
17.任一項前述權利要求的化合物，其中R7為氫。
18.任一項前述權利要求的化合物，其中R12為烷基、芳基或雜芳基。
19.權利要求1 8的化合物，其中R12為烷基、苯基或含5個或6個環原子和1或2雜原子的雜芳基。
20.權利要求20的化合物，其中R12為異丙基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基。
21.權利要求18、19或20的化合物，其中R12的芳基或雜芳基為未取代的基團或含有選自OR′或硝基的取代基。
22.權利要求18-21任一項的化合物，該化合物具有下式(5a)結構 其中X2、R1、R2、R3、R6和R7的定義同前，X1、R4和R5各自獨立選自以下基團H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的雜芳族基；R′的定義同前。
23.權利要求22的化合物，其中R4為氫。
24.權利要求22或23的化合物，其中R5為氫。
25.權利要求22、23或24的化合物，其中X1為氫、烷基、OR′、NR′2、SR′、SOR′、SO2R′、羧基烷基或芳烷基。
26.權利要求25的化合物，其中X1為氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保護的氨基、硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基。
27.權利要求26的化合物，其中X1為氫、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、苯氧基、氨基、甲氧基芐基氨基、硫甲基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基或二甲基羧基乙基。
28.一種任一項前述權利要求的化合物，其中X2為NR′2或SR′。
29.權利要求28的化合物，其中X2為NH2或硫烷基。
30.權利要求29的化合物，其中X2為NH2或硫甲基。
31.任一項前述權利要求的化合物，該化合物為具有下式(10)、(11)或(29)結構的化合物 其中各取代基同任一項前述權利要求中的定義。
32.權利要求31的化合物，該化合物為式(10)化合物，其中一個或多個取代基為以下定義X1為氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保護的氨基、硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；X2為NH2或硫烷基；R8為氫、烷基或鹵素；R10為氫、羥基、烷氧基、受保護的羥基、氨基、受保護的氨基或鹵素；R11為氫或鹵素。
33.權利要求31的化合物，該化合物為式(11)化合物，其中一個或多個取代基為以下定義X1為氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保護的氨基、硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；X2為NH2或硫烷基；R9為氫或烷氧基。
34.權利要求31的化合物，該化合物為式(29)化合物，其中一個或多個取代基為以下定義X2為NH2或硫烷基；R12不為嘧啶基，而為烷基、芳基、或者未取代的或具有選自OR′或硝基的取代基的雜芳基。
35.任一項前述權利要求的化合物，該化合物為說明書中編號的化合物。
36.一種治療患有癌癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予患病個體治療有效量的任一項前述權利要求的化合物或其藥用組合物。
37.一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的權利要求1-35任一項的化合物。
38.權利要求1-35任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥。
39.一種制備下式(8z)的variolin中間體的方法 其中hal為鹵素，其余的取代基同權利要求1-34任一項的定義；該方法包括使下式(31z)化合物 其中各取代基的定義同前，與下式(13z)化合物反應 其中各取代基的定義同前。
40.權利要求39的方法，其中式(31z)化合物如下制備使下式(30z)化合物與式(13z)化合物反應 其中各取代基的定義同前。
全文摘要
本發明提供式(5)Variolin衍生物，其中X
文檔編號C07D471/22GK1553906SQ02817529
公開日2004年12月8日 申請日期2002年7月11日 優先權日2001年7月11日
發明者M·雷梅南, M 雷梅南, J·J·戈扎勒, 戈扎勒, C·德珀佐, 曜, A·弗蘭塞斯奇, 既 蠱, C·庫瓦斯, 咚, S·蒙特, 衫姿, I·曼扎納雷斯, 安德森, R·J·安德森, 莫里斯, J·C·莫里斯 申請人:法馬馬有限公司