專利名稱：新的抗感染藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制含RNA的病毒的化合物，及其制備和使用方法。具體地，本發明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑。
背景技術：
在美國，估計有450萬美國人長期地感染HCV。盡管只有30％的急性感染有癥狀，但是85％以上的感染者會發展成為慢性的、持久的感染。據估算，美國1997年治療HCV感染的費用為54.6億美元。在世界范圍內，估計有超過2億人患有慢性HCV感染。HCV感染是造成所有慢性肝疾病的40-60％及所有肝移植的30％的原因。據CDC估計，到2010年，HCV導致的死亡數最少將增加至每年38000人。
由于病毒表面抗原的高度可變性，多重病毒基因型的存在，及經證實的免疫特異性，所以不可能在不遠的將來成功地開發出疫苗。自其批準用于治療慢性HCV感染以來，α-干擾素(單獨的或與三氮唑核苷(ribavirin)的組合)已經廣泛地使用。然而，下列不良作用常與該治療有關類似流感的癥狀，白血球減少，血小板減少，及源于干擾素的抑郁癥，以及三氮唑核苷引起的溶血性貧血(Lindsay，K.L.(1997)Hepatology 26(Suppl.1)71S-77S)。與其它5種主要HCV基因型相比，這種療法對抗HCV基因型1導致的感染(其占已開發市場中全部HCV感染的～75％)效果很差。不幸的是，僅～50-80％的患者對該治療有反應(通過血清HCV RNA水平的降低及肝酶的歸一化進行測量)，而且在那些接受治療的患者中，在治療停止的六個月內有50-70％舊病復發。最近，通過引入pegylated干擾素(Peg-IFN)，初始及持續的反應率得到極大的提高，且Peg-IFN與三氮唑核苷的組合治療構成目前最佳的標準療法。然而，與組合治療有關的副作用及基因型1患者反應的削弱表明，該疾病的處理方法中尚存在改進的機會。
HCV是在1989年首先通過分子擴增確定的(Choo，Q-L.等人(1989)Science 244359-362)，迄今其作為輸血后非A、非B型肝炎(NANBH)最常見的致病因子而被廣泛地接受(Kuo，G.等人，(1989)Science 244362-364)。由于其基因組結構和序列同源性，該病毒被指定為黃病毒科的新屬。與黃病毒科的其它成員一樣(如蟲媒病毒(例如黃熱病病毒和登革熱病毒1-4型)及鼠疫病毒(例如牛病毒性腹瀉病毒，綿羊瘟病毒，及傳統的豬霍亂病毒(Cboo等人，1989；Miller，R.H.and R.H.Purcell(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA872057-2061))，HCV是帶有包膜的病毒，其包含正極性的單鏈RNA分子。HCV基因組為大約9.6千堿基對(kb)，其具有長度大約340個堿基的、高度保守的、非封端5′的非翻譯區(NTR)，該非翻譯區充當內核糖體的進入位點(IRES)(Wang，C.Y.，Le，S.Y.，Ali，N.，Siddiqui，A.，Rna-A Publication of the RnaSociety.1(5)526-537，1995 Jul)。該要素之后是編碼單個長開架讀碼框架(ORF)的區域，其編碼～3000個氨基酸的多肽，該多肽包括結構的和非結構的病毒蛋白。
一旦進入細胞的細胞質，HCV-RNA被直接翻譯成包括結構和非結構病毒蛋白的～3000個氨基酸的多肽。隨后，這種大的多肽通過基質于蛋白酶的組合作用被加工成單個的結構和非結構蛋白(Rice，C.M.(1996)in B.N.Fields，D.M.Knipe and P.M.Howley(Eds.)Virology，第二版，p931-960，Raven Press，NY)。在長的ORF末端的終止密碼子之后是3′NTR，其大略上由三個區組成在各種基因型中保守性較差的～40個堿基的區域，長度可變的多(U)/多嘧啶通道(tract)，及高度保守的98個堿基單元，也稱之為″3′X-尾部″(Kolykhalov，A.等人，(1996)J.Virology 703363-3371；Tanaka，T.等人，(1995)Biochem Biophys.Res.Commun.215744-749；Tanaka，T.等人，(1996)J.Virology 703307-3312；Yamada，N.等人，(1996)Virology 223255-261)。預計3′NTR在黑猩猩中形成HCV生長所必需的穩定的二級結構，并且據信其在病毒RNA復制的引發和調節中發揮作用。
HCV的NS5B蛋白(591個氨基酸，65kDa)(Behrens，S.E.，等人，(1996)EMBO J.1512-22)，編碼RNA依賴性的RNA聚合酶(RdRp)活性，并包含存在于其它RNA病毒聚合酶中的典型基序。NS5B蛋白在同一類型內(～95-98％的1b分離物間氨基酸(aa)同一性)及不同類型間(～85％的基因型1a與1b間的氨基酸同一性)。在黑猩猩中已經正式地證實了HCV NS5B RdRp活性對于產生有傳染性的子代病毒顆粒的重要性(Kolykhalov，A.A.，et al.，(2000)J.Virology 742046-2051)。因而，預期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA復制)可以治療HCV感染。
正鏈丙型肝炎病毒RNA是HCV-RNA進入細胞時就進行翻譯和開始復制的核酸鏈。一旦在細胞中，正鏈病毒RNA產生負鏈的復制中間體。負鏈RNA用作產生正鏈信息的模板，其通常包在產出性病毒顆粒中。目前，僅就其抑制正鏈HCV-RNA的能力，對HCV抑制劑化合物進行評價。然而，更合乎需要的是開發抑制劑化合物，其能夠抑制正鏈和負鏈的復制，進而可以實現HCV病毒的完全清除。
因此，十分需要鑒定出能夠抑制HCV的合成和生物學化合物。優選地，該合成或生物學化合物同時抑制丙型肝炎病毒的正鏈和負鏈復制。

發明內容
本發明涉及具有如下式I的化合物 式中R1為氫，鹵素，C1-C4烷基，-OR11，-SR11，-NR10R11，芳基，-C(O)OH，-C(O)NHR11，氰基或硝基；R2為氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保護的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R10，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，及雜芳基，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R3為氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，-OH，或-CO2H；R4，R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，-OH，及-OC1-C4烷基；R7為氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保護的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，及-C(O)雜芳基，其中所述的芳基，雜芳基，雜環烷基，芳基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基和硝基，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R8為氫，鹵素，羥基或C1-C4烷基；或者R1和R2或R5和R6或R6和R7或R7和R8合在一起為亞烷二氧基；W為氫，-C(O)OR11，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C6環烷基，-(C1-C6烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6鏈烯基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C6烷基)-雜環烷基，-(C2-C6鏈烯基)-雜環烷基，-(C2-C6炔基)-雜環烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6鏈烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-雜芳基，-(C2-C6鏈烯基)-雜芳基，或-(C2-C6炔基)-雜芳基，其中所述的C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，所述C3-C6環烷基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，C1-C4烷基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，且其中所述-(C1-C6烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6鏈烯基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C6烷基)-雜環烷基，-(C2-C6鏈烯基)-雜環烷基，-(C2-C6炔基)-雜環烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6鏈烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-雜芳基，-(C2-C6鏈烯基)-雜芳基，或-(C2-C6炔基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，氰基，硝基，-OH，-NH2，-OC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，及-NH(C1-C4烷基)；X為O或S；Y為-OH或-SH；Z為氫或C1-C4烷基；其中每個R9獨立地選自氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-雜芳基，-C2-C6鏈烯基-C3-C8環烷基，-C2-C6鏈烯基-雜環烷基，-C2-C6鏈烯基-芳基，-C2-C6鏈烯基-雜芳基，-C2-C6炔基-C3-C8環烷基，-C2-C6炔基-雜環烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-雜芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11，且其中所述-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-雜芳基)中的任何環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基(including the環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11；每個R10獨立地選自氫和C1-C6烷基；每個R11獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C4烷基-C3-C8環烷基，-C1-C4烷基-雜環烷基，-C1-C4烷基-芳基，或-C1-C4烷基-雜芳基其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-烷基環烷基，-烷基雜環烷基，-烷基芳基或-烷基雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素-OC1-C6烷基，-OC1-C6鹵代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；或者，當存在于NR9R10或NR10R11中時，每個R9和R10或者每個R10和R11獨立地與其所連結的氮合在一起代表3-6員的飽和環，該環任選包含一個選自氧和氮其它雜原子，其中所述的3-6員環是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，-OC1-C6烷基，-OH，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，-CONH2，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，C3-C6環烷基-C1-C6烷基-，雜環烷基-C1-C6烷基-，芳基-C1-C6烷基-和雜芳基-C1-C6烷基-，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，環烷基烷基-，雜環烷基烷基-，芳基烷基-或雜芳基烷基-是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素-OC1-C6烷基，-OC1-C6鹵代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；每個R12獨立地選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-雜芳基，-C2-C6鏈烯基-C3-C8環烷基，-C2-C6鏈烯基-雜環烷基，-C2-C6鏈烯基-芳基，-C2-C6鏈烯基-雜芳基，-C2-C6炔基-C3-C8環烷基，-C2-C6炔基-雜環烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-雜芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13，且其中所述的任何環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基(包括所述-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分)是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13；每個R13獨立地選自氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，及-C1-C6烷基-雜芳基；條件是，當X為O，Y為OH，及Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫時W不為氫，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
本發明還涉及式I化合物的前藥，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。另外，本發明還涉及包含式I化合物，或其互變異構體，或其前藥，或其鹽，或其溶劑化物的藥物組合物。
在另一實施方案中，本發明涉及抑制含RNA的病毒的方法，包括使病毒與有效量的式I的化合物接觸。在又一實施方案中，本發明涉及包含RNA的病毒所導致的感染或疾病的治療方法，包括將有效量的式I的化合物給藥于需要它的患者。具體地，本發明涉及抑制丙型肝炎病毒的方法。本發明還涉及抑制丙型肝炎病毒復制的方法，該方法包括正鏈和負鏈HCV-RNA復制的抑制。
具體實施例方式
本領域的技術人員應當理解，上述通式I所示的本發明的化合物，存在如下面式I-A和式I-B所示的互變異構體形式 另外，本領域的技術人員還應當理解，本發明的化合物還可以其它幾種互變異構體的形式存在。本文所述的所有化合物的互變異構體形式均包括在本發明的范圍內。本發明化合物的一些其它可能的互變異構體形式的實例包括但不限于 依照慣例，本文中所示例的化合物均依照式I-A的互變異構體的結構進行命名。應當理解，對所命名的本發明的化合物的任何引用，均包括所命名之化合物的任何互變異構體及所命名之化合物的互變異構體的混合物。
本文中所使用的術語″烷基″代表直鏈或支鏈的飽和烴，其可以是未取代的或者被一個或多個本文中所定義的取代基所取代。示例性的烷基包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基和戊基。
術語″低級烷基″是指包含1～4個碳原子的烷基。
當術語″烷基″(或鏈烯基或炔基)與其它取代基如″鹵代烷基″或″芳基烷基″組合使用時，術語″烷基″包括二價的直鏈或支鏈烴基。例如，″環烷基烷基″是指基團-烷基-環烷基，其中它的烷基部分為二價的直鏈或支鏈烴基，它的環烷基部分如本文中所定義的，且代表是存在于基團-CH2-環丙基，-CH2-環己基，或-CH2(CH3)CHCH2-環戊烯基中的結合排列方式。″芳基烷基″是指基團-烷基芳基，其中它的烷基部分為二價的直鏈或支鏈烴基，且它的芳基部分如本文中所定義的，并且代表是存在于芐基(-CH2-苯基)中的結合排列方式。
本文中所用的術語″鏈烯基″表示包含碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基可以是未取代的或者被一個或多個本文中所定義的取代基所取代。示例性的鏈烯基包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基和戊烯基。
本文中所用的術語″炔基″包含一個或多個碳-碳叁鍵及任選的一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基可以是未取代的或者被一個或多個本文中所定義的取代基所取代。示例性的鏈烯基包括但不限于乙炔基，丁炔基，丙炔基(炔丙基，異丙炔基)，戊炔基和己炔基。
″環烷基″代表含3～14個碳原子的包括非芳香性單環、雙環或三環烴的基團或部分，其可以是未取代的或者被一個或多個本文所定義的取代基所取代，且可以是飽和的或部分不飽和的。示例性的環烷基包括具有3～7(優選3～6)個碳原子的單環，如環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環戊二烯基，環己基，環己烯基及環庚烯基。
″雜環烷基″代表包括非芳香性的一價單環、雙環或三環基團的基團或部分，其可以是飽和的或部分不飽和的，同時包含3～18個成環原子，并包含1～5個選自氮、氧和硫的雜原子，且其可以是未取代的或者被一個或多個本文所定義的取代基所取代。雜環烷基的示例性實例包括但不限于氮雜環丁烷基，氮雜環戊基(或吡咯烷基)，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫-2H-1，4-噻嗪基，四氫呋喃基(或四氫呋喃基)，二氫呋喃基，噁唑啉基，噻唑啉基，吡唑啉基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，1，3-二氧戊環基，1，3-二氧己環基，1，4-二氧己環基，1，3-氧硫雜戊環基(1，3-oxathiolanyl)，1，3-氧硫雜己環基，1，3-二硫雜己環基(1，3-dithianyl)，氮雜雙環[3.2.1]辛基，氮雜雙環[3.3.1]壬基，氮雜雙環[4.3.0]壬基，氧雜雙環[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮雜環十二烷基。一般地，在本發明的化合物中，雜環烷基為單環雜環烷基，如氮雜環丁烷基，氮雜環戊基(或吡咯烷基)，哌啶基(或哌啶基)，哌嗪基，嗎啉基，四氫-2H-1，4-噻嗪基，四氫呋喃基(或四氫呋喃基)，四氫噻吩基，二氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，1，3-二氧戊環基，1，3-二氧己環基，1，4-二氧己環基，1，3-氧硫雜己環基，1，3-二硫雜己環基，噁唑啉基，噻唑啉基和吡唑啉基。
″芳基″代表含6～10個碳原子的芳香性一價單環或雙環烴基的基團或部分，其可以是未取代的或者被一個或多個本文所定義的取代基所取代，且其上可以稠合一個或多個環烷基環，所述環烷基環可以是未取代的或者被一個或多個本文中所定義的取代基所取代。一般地，在本發明的化合物中，所述芳基為苯基。
″雜芳基″代表包含5～18個成環原子的芳香性一價單環、雙環或三環基團的基團或部分，所述成環原子中包括1～5個選自氮、氧和硫的雜原子，該雜芳基可以是未取代的或者被一個或多個本文所定義的取代基所取代。該術語還包括雙環或三環的雜環-芳基化合物，其中含有稠合在雜環烷基環部分上的芳基環部分，所述雜環烷基環部分包含5～16個成環原子，其中包括1～5個選自氮、氧、硫的雜原子，且可以是未取代的或者被一個或多個本文所定義的取代基所取代。雜芳基的示例性實例包括但不限于噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基(或呋喃基)，異噻唑基，呋咱基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，吡啶基(或吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，三唑基，四唑基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]硫雜蒽烯基，異苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，色烯基，色滿基(苯并二氫吡喃基)，氧雜蒽基(xanthenyl)，吩噁噻吩基，中氮茚基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，8-二氮雜萘基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氫喹啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基(phenanthridinyl)，吖啶基，白啶基，菲咯啉基，吩嗪基，異噻唑基，吩噻嗪基，及吩噁嗪基。一般地，在本發明的化合物中，雜芳基為單環的雜芳基，如噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，異噻唑基，呋咱基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，三唑基和四唑基。
術語″鹵素″和″鹵代″表示氯、氟、溴或碘取代基。″羥基″是指基團-OH。″烷氧基″是指基團-ORa，其中Ra為任選取代的烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基等。″低級烷氧基″具有任選取代的1～4個碳原子的烷基部分。″亞烷二氧基″是指與相鄰原子(如苯基或萘基環上的相鄰原子)相連的二價基團-ORaO-，其中Ra為C1-C2烷基。示例性的亞烷二氧基-取代的苯基包括苯并[1，3]二氧基和2，3-二氫-苯并[1，4]二氧基。
在下面的實施方案中給出如下的定義每個Ra獨立地為H或C1-C4烷基；每個Rb獨立地為H或C1-C4烷基，其中該烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，及-C(O)雜芳基，其中所述的芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每個Rc獨立地為C1-C4烷基，其任選地為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每個Rd獨立地為H或C1-C4烷基，其中該烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜芳基，環烷基，雜環烷基，芳基和雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；或者，當存在于NRaRb或NRaRd中時，每個Ra與Rb或者每個Ra與Rd獨立地與其所連結的氮原子合在一起形成5或6員的雜環烷基環，該環任選地包含一個或多個選自氧或氮的雜原子，且為未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基；在本發明式I化合物的一個實施方案中，R1為氫，鹵素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基。更具體地，R1為H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3。優選R1為H或鹵素；特別是R1為H或F。
在另一實施方案中，R2為氫，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保護的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)雜芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜芳基，-NRaC(O)環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)環烷基，-NRaC(O)雜環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜環烷基，其中所述的每個C1-C6烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中所述的每個芳基，雜芳基，環烷基，或雜環烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基。優選R2為氫，鹵素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′為H或C1-C2烷基，這里C1-C2烷基任選為未取代的或者被選自如下的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，基未取代的單環雜芳基。
在本發明的具體實施方案中，R2為H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(叔丁基)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(環戊基)。優選R2為H，F，Cl，-OH，-NH2，NO2，-OCH3，-NHCH3，-O(CH2)2OH，-NH(CH2)2OH，-OCH2CN，-NHCH2CN，-OCH2CONH2，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2Et，或-NHCH2(2-呋喃基)。
在本發明的化合物的另一實施方案中，R3為H，鹵素或-C(O)OH。在具體地實施方案中，R3為H，F，Cl，Br，或CO2H。優選R3為H或鹵素；特別是R3為H或F。
在又一實施方案中，R4為H，鹵素，或C1-C4烷基。在具體的實施方案中，R4為H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2。優選R4為H。
在另一實施方案中，R5為H，鹵素，C1-C4烷基，或-ORa。在具體的實施方案中，R5為H，-CH3，-OCH3或-OH。優選R5為H或-OH。
在另一實施方案中，R6為H，鹵素，或-ORa。在具體的實施方案中，R6為H，Br，-OH，或-OCH3。優選R6為H。
在本發明的式I化合物的一個實施方案中，R7為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述烷基，鏈烯基或炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基。
優選R7為氫，鹵素，C1-C2烷基，C2鏈烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Ra′，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或鏈烯基為未取代的或者被選自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′為H或甲基，Rb″為H或C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，單環雜芳基，-C(O)單環雜環烷基，及-C(O)單環雜芳基，其中所述的雜芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基為未取代的或者被C1-C4烷基，鹵素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一個或多個所取代，Rd′為H或C1-C2烷基，其中該C1-C2烷基為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或Ra′和Rd′與其相連的氮原子合在一起形成5或6員的雜環烷基環，該環任選包含額外的氮雜原子，且為未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代。
在具體的實施方案中，R7為H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-嗎啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)(-C(O)4-acetylpiperizin-1-yl)，-C(O)NHCH2(2-四氫呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基。優選R7為H，F，Cl，-CH3，-CH2NH2，-CH2CH2CONH2，-CH＝CHC(O)NH2，-OH，-OCH3，-O(CH2)2NH2，-OCH2CH((R)-NH2)CH2CH3，-OCH2CN，-OC(CH3)2CONH2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CONH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH2CO2H，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-嗎啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-OCH(CH3)CONH2，-OCH2-四唑-5-基，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-NHCH2Ph，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-CHO，-C(O)(N-乙酰基哌嗪基)，或-C(O)(N-吡咯烷基)。
在另一實施方案中，R8為氫或鹵素。在具體的實施方案中，R8為H。
在又一實施方案中，R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起為亞烷二氧基。優選R1和R2合在一起為亞烷二氧基。在具體的實施方案中，R1和R2合在一起為亞甲二氧基。
在另一實施方案中，W為氫，-C(O)ORa，C3-C8烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中所述C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa。優選W為C4-C6烷基，C4鏈烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1烷基)-雜環烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-雜芳基，其中該C4-C6烷基，C4鏈烯基或C4炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代-CH3，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa。
在具體的實施方案中，W選自H，-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-環丙基，-CH2(2-CH3-環丙-1-基)，-(CH2)-環丁基，-(CH2)-環戊基，-(CH2)-環己基，-CH2-(2-四氫呋喃基)，-CH2-(3-四氫呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3。優選W為-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH＝CH2，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3CF3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CHBrCH3，-(CH2)4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2SCH3，-CH2(環丙基)，-(CH2)2(環丙基)，-CH2(2-CH3-環丙-1-基)，-CH2(環丁基)，-CH2(環戊基)，-CH2(環己基)，-CH2(3-Br-苯基)，-(CH2(3-NO2-苯基)，-CH2(4-Br-苯基)，-CH2(3-呋喃基)，-(CH2)2(3-噻吩基)，-CH2(4-吡啶基)，或-CH2(2-CH3-4-吡啶基)。
優選在本發明的化合物中，X為O，Y為OH。
在本發明的化合物的另一實施方案中，Z為H或甲基。優選Z為H。
應當理解，本發明包括上述具體和優選基團的所有組合。
因此，本發明的一個實施方案包括下列化合物，其中R1為氫，鹵素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基；R2為氫，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保護的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)雜芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜芳基，-NRaC(O)環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)環烷基，-NRaC(O)雜環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜環烷基，其中每個所述的C1-C6烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中每個所述的芳基，雜芳基，環烷基，或雜環烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基；R3為H，鹵素，或-C(O)OH；R4為H，鹵素，或C1-C4烷基；R5為H，鹵素，C1-C4烷基，或-ORa；R6為H，鹵素，或-ORa；R7為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述烷基，鏈烯基或炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；R8為氫或鹵素；或者R1和R2或R5和R6或R6和R7或R7和R8合在一起為亞烷二氧基；W為氫，-C(O)ORa，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中該-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X為O；Y為OH；及Z為氫或甲基；其中每個Ra獨立地為H或C1-C4烷基；每個Rb獨立地為H或C1-C4烷基，其中該烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，及-C(O)雜芳基，其中所述的芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每個Rc獨立地為C1-C4烷基，其任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基和雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；每個Rd獨立地為H或C1-C4烷基，其中該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜芳基，環烷基，雜環烷基，芳基和雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基和硝基；或者，或者當存在于NRaRb或NRaRd中時，每個Ra和Rb或每個Ra和Rd獨立地與其連結的氮原子合在一起形成5或6員雜環烷基環，該環任選地包含一個或多個選自氧或氮的雜原子，且為未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，條件是當Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫時W不為氫，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
本發明的另一實施方案包括這樣的式I化合物，其中R1為H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3；R2為H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(tBu)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(環戊基)；R3為H，F，Cl，Br，或-CO2H；R4為H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2；R5為H，-CH3，-OCH3或-OH；R6為H，Br，-OH，或-OCH3；R7為H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-嗎啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)，-C(O)NHCH2(2-四氫呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基；R8為H；或者R1和R2合在一起為亞甲二氧基；W選自-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-環丙基，-CH2(2-CH3-環丙-1-基)，-(CH2)-環丁基，-(CH2)-環戊基，-(CH2)-環己基，-CH2-(2-四氫呋喃基)，-CH2-(3-四氫呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3；X為O；Y為OH；及Z為氫或甲基；條件是當Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫時W不為-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，或-(CH2)苯基；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
本發明的又一實施方案包括這樣的式I的化合物，其中R1和R3各自獨立地為H或F；R2為氫，鹵素，-ORb′，-NHRb′，NO2，這里Rb′為H或C1-C2烷基，該C1-C2烷基任選為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的單環雜芳基；R4，R6和R8各自為H；R5為H或-OH；R7為氫，鹵素，C1-C2烷基，C2鏈烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Ra′，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或鏈烯基為未取代的或者被選自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′為H或甲基，Rb″為H或C1-C4烷基，該C1-C4烷基任選為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，單環雜芳基，-C(O)單環雜環烷基，及-C(O)-單環雜芳基，其中所述的雜芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基為未取代的或者被C1-C4烷基，鹵素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一個或多個所取代，Rd′為H或C1-C2烷基，該C1-C2烷基為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或者Ra′和Rd′與其所連結的氮原子一起形成5或6員雜環烷基環，該環任選包含額外的氮雜原子，且為未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代；或者R1和R2合在一起為亞烷二氧基；W為C4-C6烷基，C4鏈烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1烷基)-雜環烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-雜芳基，其中該C4-C6烷基，C4鏈烯基或C4炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代-CH3，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X為O；Y為OH；及Z為氫；條件是當R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫時W不為-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)苯基，或-(CH2)吡啶-2-基；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
本發明的一個實施方案涉及下面式II的化合物 或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物，式中R1，R2，R6，R7，R8及W如本文中所定義的。
本發明的另一實施方案涉及下面式III的化合物 或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物，式中R2，R7和W如本文中所定義的。
應當理解，本發明包括上述特定、具體及優選基團的所有組合。
如果本文所述的取代基與本發明的合成方法不一致，則該取代基可以用適當的保護基進行保護，該保護基在這些方法所用反應條件下是穩定的。保護基可以在方法的適當反應次序時除去，以得到所需的中間體或目標化合物。適宜的保護基，以及采用這些保護基保護和去保護不同取代基的方法是本領域的技術人員所公知的；其實例可見于T.Greene and P.Wuts，ProtectingGroups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)中，該文獻整體引入本文作為參考。在某些情況中，可以專門地選擇取代基，使之在本發明的方法所用之反應條件下是反應性的。在這種情況下，反應條件將所選定的取代基轉化成其它取代基，其既可用作本發明之方法中的中間體化合物，又可用作目標化合物中所需要的取代基。
在本發明的化合物中，各種取代基可以是″受保護的-OH″基團。該術語是指如-ORP所示的取代基，其中RP是指適于保護-OH部分的保護基。羥基保護基在本領域中是公知的，并且可以使用能夠用于本發明的化合物的制備方法中的任何羥基保護基。示例性的羥基保護基包括芐基，四氫吡喃基，甲硅烷基(三烷基-甲硅烷基，二芳基-烷基-甲硅烷基等)及各種含羰基的保護基，詳見在前的T.Greene and P.Wuts。例如，在本發明的化合物中，R2可以是受保護的羥基部分-OSi(叔丁基)(CH3)2。
本發明的化合物可以包含至少一個手性中心，且可以單一的立體異構體(如單一的對應異構體)，立體異構體的混合物(如對應異構體混合物或非對應異構體混合物)或其外消旋混合物的形式存在。所有這種單一的立體異構體，混合物或外消旋物均包括在本發明的范圍內。本文中作為單一立體異構體來看待的化合物是指所述化合物以至少90％對應異構體純度存在的化合物。對本文中所圖示的化學結構中所存在的手性碳的立體化學內有具體說明，該化學結構包括含有化合物中各手性中心之任一立體異構體的化合物。這種化合物可以根據本文中所述的方法，采用光學純(對應異構體純)或基本上為光學純的物質，通過合成法得到。作為選擇，這些化合物可以利用常規方法，通過立體異構體的混合物包括外消旋的混合物的拆分/分離而得到。可用于拆分/分離立體異構體混合物的示例性方法包括色譜法及結晶/重結晶法。其它可用的方法參見″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″J.Jacques et al.，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公開內容引入本文作為參考。
本發明的化合物可以具有一個或多個不飽和的碳-碳雙鍵。所有雙鍵異構體，包括順式(Z)和反式(E)異構體及其混合物均包括在本發明的范圍之內。
術語″藥學上可接受的鹽″是指這樣的鹽，其保存指定化合物的游離酸或堿的生物學效力，且不是生物學上或其它方面不合乎需要的。
如果發明的化合物是堿，則所需的鹽可以通過本領域中公知的任何適宜的方法來制備，包括用無機酸或有機酸處理游離堿，所述無機酸的實例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機酸的實例包括乙酸，三氟乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸如天門冬氨酸或谷氨酸，芳香酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。藥學上可接受的鹽的實例包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，扁桃酸鹽，及磺酸鹽，如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽。
如果本發明的化合物是酸，則所需的鹽可以根據本領域中公知的任何適宜方法來制備，包括用無機或有機堿處理所述的游離酸，所述無機或有機堿的實例包括胺(伯胺，仲胺或叔胺)，堿金屬或堿土金屬氫氧化物等。適宜鹽的說明性實例包括源于下列物質的有機鹽氨基酸如甘氨酸和精氨酸，氨，伯胺，仲胺，叔胺，及環胺，如乙二胺，二環己基胺，乙醇胺，哌啶，嗎啉，及哌嗪；以及源于下列物質的無機鹽鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁，及鋰。式I，II或III的化合物的具體的藥學上可接受的鹽包括鈉鹽和鉀鹽。
由于本發明的化合物可以包含酸部分和堿部分，所以藥學上可接受的鹽可以通過分別用堿性試劑或酸性試劑處理這些化合物來制備。因此，本發明還提供本發明的化合物的藥學上可接受的鹽之一(如鹽酸鹽)到另一藥學上可接受的鹽(如鈉鹽)的轉化方法。
術語″溶劑化物″是指規定化合物的藥學上可接受的溶劑化物形式，其保留該化合物的生物學效力。溶劑化物的實例包括本發明的化合物與水，異丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，或乙醇胺的組合。對于固體的化合物，鹽，或溶劑化物，本領域的技術人員應當理解，本發明的化合物，鹽，或溶劑化物可以不同的晶型存在，所有晶型均包括在本發明及指定的化學式的范圍內。
在本發明的范圍內還包括本發明的化合物的前藥。術語″前藥″是指在生理條件下例如通過溶劑分解作用或代謝作用轉化成I，II或III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的化合物。前藥可以由包含例如可以在生理條件下分裂的羧酸酯或酰胺部分或者烯醇-酯部分的本發明的化合物之一的派生物。包含這種部分的前藥可以根據常規方法制備，例如可以用適宜的派生試劑如羧酰鹵或酸酐處理含氨基、酰胺基或羥基部分的式I的化合物，或者將含羧基部分的式I的化合物轉化成酯或酰胺，或者將含羧酸酯部分的式I的化合物轉化成烯醇-酯。本發明的化合物的前藥可以利用本領域中公知的技術例如通過代謝研究來測定。例如參見″Designof Prodrugs，″(H.Bundgaard，Ed.)1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands。
本發明涉及一種抑制含RNA的病毒的方法，該方法包括使病毒與有效量的式I，II或III的化合物接觸。本發明還涉及治療因含RNA的病毒而導致的感染或疾病的方法，包括將有效量的式I，II或III的化合物給藥于需要它的患者。更具體地，本發明涉及抑制HCV活性的方法，包括使病毒與有效量的式I，II或III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物接觸。例如，可以通過將式I的化合物或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物給藥于需要它的患者，抑制哺乳動物組織中的HCV活性。
在本文中，治療″有效量″是指這樣的化合物的量，當以該量給藥于需要這種治療的哺乳動物時，足以實施這種治療。因而，例如式I的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的治療有效量，是給藥于需要它的哺乳動物時足以調節或抑制HCV活性，進而減輕、緩解或預防該活性介導的病癥的本發明的藥劑的量。符合該量的給定化合物的量可以根據具體的化合物(如效能(IC50)，功效(EC50)，及具體化合物的生物半衰期)，病癥及其嚴重性，需要治療的哺乳動物本身的特性(如年齡，大小和體重)等因素而變化，盡管如此，其仍然可以由本領域的技術人員按慣常那樣確定。同樣，化合物的治療期及給藥周期(如各劑量間的時間和用藥時機的選自例如飯前/飯中/飯后)也可以根據需要治療的哺乳動物本身的特性(如體重)，具體的化合物及其性質(如藥學特性)，疾病或癥狀及其嚴重性，以及要使用的具體組合物和方法等因素而變化，盡管如此，其仍然可以由本領域的技術人員來確定。
另外，本發明涉及抑制丙型肝炎病毒復制的方法，包括抑制正鏈和負鏈HCV-RNA的復制，該方法包括使受所述病毒感染的細胞與有效量的式I，II或III的化合物接觸。本發明還涉及治療丙型肝炎病毒導致的感染或疾病的方法，包括抑制正鏈和負鏈HCV-RNA的復制，該方法包括將有效量的式I，II或III的化合物給藥于需要它的患者。更具體地，本發明涉及用式I，II或III的化合物抑制正鏈和負鏈HCV-RNA復制的方法，其中據證實，該化合物基本上等同地抑制正鏈HCV-RNA復制和負鏈HCV-RNA復制。換言之，對于給定的本發明的化合物，抑制正鏈HCV-RNA復制的IC50在統計上與抑制負鏈HCV-RNA復制的IC50沒有區別(小于2-倍的差異)。一般地，經證實本發明的化合物抑制正鏈HCV-RNA復制的IC50為抑制負鏈HCV-RNA復制的IC50的±30％。
″進行治療″或″治療″是指至少緩解患者(人等哺乳動物)的病癥(急性的、慢性的、潛在的病癥等)，其中該病癥是由傳染性的含RNA的病毒引起的。緩解該病癥的治療方法包括以任何可接受的常規方式例如阻止，延遲，預防治療或治愈疾病的方式使用本發明的化合物。本發明的式I，式II及式III的化合物特別適用于治療急性，慢性或潛在的HCV疾病，如急性或慢性肝炎感染，肝細胞癌，肝纖維化，或其它與HCV有關的疾病。本發明的式I，式II及式III的化合物還可以用于治療除HCV之外的傳染性含RNA的病毒(包括但不限于登革熱、HIV或微小核糖核酸病毒)導致的疾病。慢性疲勞綜合癥是可以采用本發明的化合物治療的另一種疾病。
本領域的技術人員應當意識到，本發明的式I，式II及式III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物，可以任何適宜劑型的藥物組合物的形式給藥于患者。適宜的劑型包括固體，半固體，液體，或凍干的劑型，如片劑，粉末，膠囊，栓劑，懸浮液，微脂體，及氣溶膠。本發明的藥物組合物還包括適宜的賦形劑，稀釋劑，溶媒(vehicle)，及載體，以及其它藥學上可接受的活性劑，這取決于預期的用途或給藥方式。本發明的式I，式II及式III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的給藥，可以根據本領域的技術人員一般情況下能夠接受任何給藥方式進行。本發明的化合物可以通過不同途徑給藥，包括靜脈內給藥，腹膜內給藥，皮下給藥，肌肉內給藥，經口給藥，局部給藥，經皮給藥，或經粘膜給藥。對于全身給藥，優選經口給藥。對于經口給藥，例如，化合物可以配制成常規的口服劑型如膠囊、片劑，及液體制劑如糖漿、酏劑和濃縮的滴劑。作為選擇，可以使用注射(即胃腸外給藥)，例如肌肉注射，靜脈注射，腹膜內注射，及皮下注射。為了注射，將本發明的化合物配制于液體溶液中，優選配制于生理上兼容的緩沖液或溶液中，如鹽水溶液，Hank溶液，或Ringer溶液。本發明的化合物還可以配制在含脂質體的制劑中，特別是用于將本發明的化合物提供給肝臟或可能提供給感染的非肝儲區的含脂質體的制劑中。另外，該化合物還可以配制成固體形式，用前直接再溶解或懸浮。也可以制成凍干劑型。
全身給藥(systemic administration)還可以通過經粘膜或經皮的方式進行。為了經粘膜或經皮給藥，在制劑中使用適于透過屏障的滲透劑。這種滲透劑一般是本領域中公知的，包括例如用于經粘膜給藥的膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，可以使用洗滌劑促進滲透。經粘膜給藥可以是例如鼻腔噴霧，直腸栓劑，或者陰道栓劑。對于局部給藥，本發明的化合物可以配制成本領域中公知的藥膏，軟膏，凝膠，或乳劑。
經口給藥時具有活性的包含式I，式II及式III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物的組合物，可以配制成糖漿，片劑，膠囊和錠劑。糖漿制劑一般包括化合物或鹽與調味劑或著色劑于液體載體如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水中的懸浮液或溶液。如果組合物為片劑形式，可以使用制備固體制劑中常用的任何藥物載體。這種載體的實例包括淀粉，硫酸鈣二水合物，硬脂酸鎂，石膏粉，滑石，明膠，阿拉伯樹膠，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。如果組合物為膠囊形式，則任何常用的包囊都是適用的，例如使用前述載體于硬明膠膠囊殼中。如果組合物為軟明膠殼膠囊，則可以考慮制備分散液或懸浮液中常用的任何藥物載體，例如含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油，并且可以將其混入軟明膠膠囊殼中。
典型的非經胃腸給藥的組合物parenteral composition)包括化合物或鹽于無菌含水或非水載體中的溶液或懸浮液，所述載體任選包含注射中可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。
典型的用于吸入的組合物為溶液、懸浮液或乳濁液的形式，可以干粉形式或氣霧劑的形式給藥，采用常規的推進劑如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓劑制劑包括在以這種方式給藥時具有活性的式I，II或III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物，及粘結劑和/或潤滑劑，例如聚乙二醇，明膠，可可油或其它低熔點的植物蠟或脂肪或其合成類似物。
典型的真皮和經皮制劑包括常規的含水或非水載體，例如乳劑，軟膏，洗劑或糊劑呈藥膏、貼劑或膜的形式。
優選組合物為以單位劑量的形式配制和給藥。例如對于經口使用，可以給藥一個或多個藥片或膠囊，對于鼻腔使用，可以給用經計量的氣溶膠劑量，對于經皮使用，可以給用局部制劑或貼劑，對于經粘膜給藥，可以給用口腔貼片劑。藥物組合物的劑量包含至少治療有效量的活性化合物(即式I，II或III的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物)。選定的劑量可以通過任何已知的或合適的給藥方法給藥于需要治療的哺乳動物如病人，所述治療是通過抑制HCV活性介導的，所述給藥方法包括局部給藥如以軟膏或乳劑形式給藥，經口給藥，直腸給藥如以栓劑形式給藥，通過注射的非經胃腸給藥，或者通過陰道內、鼻腔內、支氣管內、耳內或眼內灌注的連續給藥。
可以用這些化合物(或其鹽等)實現治療或預防所有形式的感染或疾病(急性的，慢性的，潛在的等)，辦法是利用本發明的化合物作為單一療法，二重或多重組合療法，例如與其它抗病毒藥的組合，與干擾素的組合，與干擾素及三氮唑核苷或利聲顯(levovirin)的組合，或者一種或多種藥劑的組合，該藥劑包括但不限于免疫調節劑(如細胞因子，細胞因子和/或細胞因子信號傳輸的抑制劑，或者免疫改性劑、佐劑等)，增強身體免疫系統的免疫調節劑(如維生素，營養補劑，抗氧劑組合物，疫苗或免疫刺激復合物，如包含萬用抗原和佐劑的疫苗)，其它直接的抗病毒劑，間接抗病毒劑或瞄準病毒RNA且削弱翻譯或復制或者調節信號傳輸或細胞基質因子或基質-病毒界面的其它藥劑，免疫球蛋白，抗HCV的抗敏劑，核酸肽結合物，寡核苷酸，核酶，多核苷酸，抗炎劑，促炎劑，抗生素，肝保護劑(hepatoprotectant)，或者任何抗感染藥劑等，或者它們的組合。而且，額外的藥劑可以與本發明的化合物結合，形成單一的劑型。作為選擇，這些額外的藥劑可以作為多劑型的一部分單獨給藥。本文所用術語″干擾素″是指任何形式的干擾素，包括但不限于天然或重組形式的α-，β-或γ-干擾素，白蛋白連接的干擾素，或者pegylated干擾素。
代表性的本發明的化合物包括實施例1-227的化合物，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。優選的本發明的化合物的代表包括下列化合物1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-環丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，(E)-3-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]乙腈，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，及{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
下列化合物具有大于10uM的IC50，并且可用于本文中所述的方法3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-苯基乙基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氰基芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺，4-[3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧喹啉-1-基]丁酰胺，3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-羧酸，7-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-苯基-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，噻吩-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-3-三氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-3-氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-煙酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]乙酰胺，4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸乙酯，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-8-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-5-羧酸二甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-5-羧酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(4-甲氧基-芐氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(5-氟-2-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，及3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-硝基-芐基)-1H-喹啉-2-酮，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
下列化合物在10uM的篩選率下未顯示生物活性，然而，這些化合物在更高的試驗率下或者在不同試驗條件下評價時具有活性1-(2-氰基3，5-二氯芐基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-7-硝基-1H-喹啉-2-酮，-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮，1-(4-氨基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-苯基-1H-喹啉-2-酮，6-芐氧基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(8-溴-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(E)-3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-基]丙烯酰胺，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸叔丁基酯，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-羧酸二甲基甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(4-叔丁基芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
通用合成方法本發明還涉及式I化合物及其互變異構體的合成方法。
本發明中所包括的是根據下面方案1的合成化合物的方法方案1 條件i.光氣，THF；ii.過乙酸，AcOH；iii.W-X，NaH，DMA或W-OH，PPh3，DIAD，THF；iv.NaH，THF，回流或DBU，THF，40-45℃；v.AcOH，回流或乙酸，然后HCl。
適當取代的2-氨基苯甲酸(a)如2-氨基-5-氟苯甲酸，2-氨基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸或2-氨基-5-甲基苯甲酸可以用光氣或光氣等價物如三光氣或氯甲酸乙酯在適當的溶劑如四氫呋喃中處理，得到苯并[d][1，3]噁嗪(b)。作為選擇，可以用過酸如過乙酸氧化吲哚-2，3-二酮(c)如4-溴吲哚-2，3-二酮，得到苯并[d][1，3]噁嗪(b)。苯并[d][1，3]噁嗪(b)如1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮或6-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以用適當的烷基化試劑如3-甲基-1-溴丁烷，芐基溴或(溴甲基)環丙烷在適宜堿如碳酸鉀或氫化鈉的存在下于適當的溶劑如四氫呋喃，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中烷基化，得到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)。作為選擇，化合物(d)可以通過苯并[d][1，3]噁嗪(b)的烷基化來制備，即在膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯存在下，于適當的溶劑如四氫呋喃中與適宜的醇如2-環丙基乙醇，3，3-二甲基丁醇，2-呋喃甲醇或4-吡啶基甲醇進行Mitsunobu反應。式I的化合物可以通過N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪(d)與適宜的噻二嗪如1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯或(1，1-二氧代-7-羥基-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯在堿如氫化鈉或DBU(1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，于適當的溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或四氫呋喃中偶合，然后用酸如乙酸等酸化或者在乙酸酸化之后用鹽酸酸化來制備。
本發明還包括根據下面方案2的方法方案2 條件i.氰基乙酸甲酯，NaH，DMF；ii.NH4Cl，AlMe3，THF；iii.2-氯-5-硝基苯磺酰氯，NaH，THF；iv.2-氨基苯磺酰胺，AlMe3，THF苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(f)如1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮可以用氰基乙酸酯如氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯在適宜堿如氫化鈉存在下于適宜溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中處理，然后用酸如乙酸酸化，得到3-氰基喹啉(g)。然后，這些氰基化合物(g)可與適宜的2-氨基苯磺酰胺如2-氨基苯磺酰胺，2-氨基-5-氯苯磺酰胺或2-氨基-4-溴苯磺酰胺在三甲基鋁存在下于適當的溶劑如二氧雜環己烷，甲苯或四氫呋喃中縮合，得到式I的化合物。作為選擇，化合物(g)可以用氯化銨和三乙基鋁在適當的溶劑如甲苯或二氧雜環己烷中處理，得到脒(h)，之后，該脒可以與適宜的2-氯苯磺酰氯如5-硝基-2-氯苯磺酰氯在堿(優選氫化鈉)存在下偶聯，得到式I的化合物。
本發明還包括根據下面方案3的方法方案3 條件i)ClSO2-N＝C＝O，硝基乙烷；然后AlCl3；ii)H2SO4水溶液，加熱；iii)氯代丙二酸乙酯，吡啶；或氯代丙二酸乙酯，三乙胺，THF，4℃；或者丙二酸二乙酯，加熱；iv)POCl3(純凈)，回流；或者Na2CO3，水或CsCO3，乙醇，77℃；v)NaH，THF，回流然后AcOH，回流或DBU，THF，40-45℃，然后乙酸，然后HCl。
苯胺(j)如4-甲氧基苯胺或2-甲基苯胺可以用氯磺酰異氰酸酯于適當的溶劑如硝基乙烷中處理，然后用酸如三氯化鋁處理，得到環化的化合物(k)。化合物(k)可以用酸的水溶液如硫酸水溶液水解，得到2-氨基苯磺酰胺(l)。酰胺(m)可以通過用氯代丙二酸乙酯在堿如吡啶，三乙胺或吡啶存在下于適當的溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中處理胺(l)而形成。酰胺(m)的環化得到噻二嗪(n)，可以這樣進行，即用脫水劑如磷酰氯(phosphorus oxychloride)(其或者是純凈的或者于溶劑如甲苯中)，或者用堿如碳酸鈉，碳酸銫或碳酸氫鈉于溶劑如水或含水乙醇中處理。如方案1那樣進行噻二嗪(n)與苯并[d][1，3]噁嗪的縮合，得到式I的化合物。
本發明還包括根據下面方案4的方法方案4 條件i.BBr3，DCM然后EtOH，H2SO4；ii苯并[d][1，3]噁嗪，NaH，THF然后AcOH；iii.R-Br，NaH。
7-甲氧基噻二嗪(p)可以用去甲基化試劑如三溴化硼或氫溴酸于適當溶劑如二氯甲烷或乙酸中處理，然后可以在酸如硫酸存在下通過醇如乙醇處理任何酯水解產物，使之重新酯化，進而得到7-羥基化合物(q)。化合物(q)可按方案1所述那樣與苯并[d][1，3]噁嗪偶聯，得到式I的羥基化合物。然后任選在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下用烷基化試劑如溴乙酰胺或溴乙腈處理游離的羥基，得到烷基化的式I的化合物。
可供選擇的制備N-烷基化1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的方法示于方案5和方案6中。
方案5 條件i.W-CHO，NaBH4.THF；ii.三光氣，THF
制備N-烷基化1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的可供選擇的方法之一示于方案5中，包括在還原胺化條件下處理2-氨基苯甲酸(a)，即在適宜還原劑如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或乙硼烷存在下，于適當的溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，用適宜的醛(W-CHO)處理2-氨基苯甲酸，生成N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)。按如上所述，在適當的溶劑如四氫呋喃中用光氣或光氣等價物如三光氣或氯甲酸乙酯處理N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)，得到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)。
方案6 條件i.W-NH2，6mol％CuBr2，K2CO3，THF，63℃；ii.三光氣，THF方案6圖示了制備中間體N-烷基化2-氨基苯甲酸(r)的可供選擇的方法，即在適宜的銅催化劑如溴化銅(II)和適宜的堿如碳酸鉀或三乙胺存在下，于適當溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，將2-鹵代苯甲酸(s)如2-溴苯甲酸或2-氯苯甲酸與N-取代的胺(W-NH2)偶聯。可按上述那樣，完成N-烷基化的2-氨基苯甲酸(r)到N-烷基化的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(d)的轉化。
任選地，采用上述方案1～6中所述任何方法制備的式I化合物的鹽，可以通過在適宜溶劑如水或水和甲醇中，用適宜的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理所述化合物而制得。
在本發明的范圍內，還包括可用于制備式I，II和/或III的化合物的中間體化合物。這種可用的中間體化合物包括1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-氰基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-環丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲氧基-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-環己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧基脒，1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，8-溴-2-異丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，1-環丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，4-(6-甲氧基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)丁腈，1-丁炔-3-基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-甲硫基)乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-甲硫基)丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-呋喃甲基)甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(2-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(3-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-(叔丁基-二甲硅烷氧基)-1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯，(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(4-硝基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4-溴芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-溴芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙二酸乙酯，(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，1-([(2-甲基環丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-([(2-甲基環丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4，6-二羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基-乙基)-4，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氨基-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(3-硝基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
本發明的化合物作為HCV活性抑制劑的活性可以根據本領域的技術人員公知的任何方法測量，包括體內和體外試驗。例如，式I，II，III的化合物的HCV NS5B抑制活性可以根據Behrens等人，EMBO J.1512-22(1996)，Lohmann et al.，Virology 249108-118(1998)及Ranjith-Kumar等人，J.Virology758615-8623(2001)中所述的標準試驗方法進行測定。除非另外注明，否則經這種標準試驗證實，本發明的化合物具有體外HCV NS5B抑制活性，且具有0.0001～100μM的IC50。代表性的式I的化合物(實施例10-20，60-75，110-120，130-139，及141-160)均已證實了體外HCV NS5B抑制活性且具有0.0005～3μM的IC50。最近，已經開發出用于HCV的以細胞為基礎的復制子系統，其中非結構蛋白在Huh7細胞中穩定地復制亞基因組病毒RNA(Lohmann等人，Science(1999)及Blight等人，Science(2000))。在缺少純化的由病毒的非結構和基質蛋白構成的功能性HCV復制酶的情況下，我們了解到，黃病毒科(Flaviviridae)的RNA合成源于采用活性重組RdRps的研究，且通過HCV復制子系統驗證這些研究。可以在體外生化試驗中利用復制子系統驗證化合物對重組純化的HCV聚合酶的抑制作用，憑借該復制子系統，聚合酶存在于復制酶復合物中，且以適當的化學計量關系與其它病毒及細胞多肽相聯系。證實細胞基HCV復制的抑制可能比體外生化試驗中HCV NS5B抑制活性的證實更能預見體外的作用。
有利的是，本發明的化合物既抑制正鏈又抑制負鏈HCV-RNA復制。已經開發出下列方法，并用于測定本發明的化合物抑制正鏈和負鏈HCV-RNA復制的活性。
試驗方法1探測復制子細胞中正鏈復制子HCV-RNA的方法在37℃和5％CO2的下，將DMEM(Dulbecco′s Minimal Essential Medium)中的復制子細胞以每孔3×103個細胞鋪板于96-孔板中，所述DMEM包含10％FCS(胎牛血清)，1％NEAA(非基本的氨基酸)及1mg/ml遺傳霉素(Geneticin)(G418新霉素)。使細胞附著4小時之后，將1μl的候選抗病毒劑溶液加到培養基中(n＝8孔/稀釋)。簡而言之，制備試驗化合物于DMSO(二甲亞砜)中1mM儲備液的十一個2.5-倍的系列稀釋液，最終濃度為10000～1.0nM。將板培養40小時，直至到達80％融合。除去培養基之后，向每個孔中加入150μl Buffer RLT(Qiagen，Valencia，California，US)，并根據廠商建議(Qiagen RNAeasy)純化RNA，且在RT-PCR之前于45μl的dH2O中稀釋兩倍。向96-管的光學板的每個管中加入大約40μl的TaqMan EZRT-PCR(Applied Biosystems，Foster City，California，US)主混合物(1×TaqManEZ Buffer，3mM Mn(OAc)2，0.3mM dATP，0.3mM dCTP，0.3mM dGTP，0.6mM dUTP，0.2mM neo-正向標簽，0.2mM neo-反向，0.1mM neo-探針，1×Cyclophilin Mix，0.1單位/μl rTth DNA聚合酶，0.01單位/μl AmpEraseUNG，及H2O至40μl)，同時加入10μl的RNA稀釋液。對新霉素基因的正鏈RNA檢測具有特異性的引物和探針為neo-正向5′CCGGCTACCTGCCCATTC3′(SEQ ID NO 1)；neo-反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO 2)；neo-探針5′FAM-ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-TAMRA3′(SEQ ID NO 3)。對于負鏈RNA檢測，所使用的cDNA引物為5′ACA TGC GCG GCA TCT AGACCG GCT ACC TGC CCA TTC3′(SEQ ID NO 4)，其中前18個堿基代表與neo序列相連的SEQ ID NO 5；neo-正向標簽5′ACA TGC GCG GCA TCT AGA3′(SEQ ID NO 5)；neo反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO6)；neo探針5′FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3′(SEQ ID NO 3)。另外，還用PDAR對照試劑人cyclophilin進行標準化。將樣品簡單混合，置于ABI7700(Applied Biosystems)中，50℃，2分鐘；60℃，30分鐘；95℃，5分鐘，將循環參數設定為94℃，20秒；55℃，1分鐘，共40個循環。測定neo和cyclophilin與僅用DMSO處理的對照相比的cDNA水平，用neocyclophilin比計算IC50(n＝8)。
試驗方法2檢測復制子細胞中負鏈復制子HCV-RNA的方法為了實現鏈特異性檢測，實施反轉錄(RT)反應，所用引物含有HCV RNA(或復制子RNA序列如新霉素基因)、并在5′端含有非相關序列的18個堿基的標簽，5′ACATGCGCGGCATCTAGACCGGCTACCTGCCCATTC3′(SEQID NO 4)。用Thermoscript-RT-PCR系統(Invitrogen)按照說明書進行RT反應，從細胞收獲約9μl的RNA，將其和1μl引物(10μM)與RT在60℃溫育1小時。之后，對2μl包含5′標簽的cDNA產物進行擴增，以便于TaqMan定量，其中用到48μl的TaqMan Universal Master Mix(Applied Biosystems)以及下述引物neo-正向標簽5′ACA TGC GCG GCA TCT AGA3′(SEQ ID NO 3)；neo反向5′CCAGATCATCCTGATCGACAAG3′(SEQ ID NO 6)；neo探針5′FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3′(SEQ ID NO3)。將樣品簡單混合，置于ABI7700(Applied Biosystems)50℃，2分鐘；95℃，10分鐘，將循環參數設置為94℃，15秒；55℃，1分鐘，共40個循環。每一反應中的負鏈拷貝數，根據負鏈拷貝標準曲線所得斜率和中值(intercept)進行線性回歸分析。將每一反應的負鏈總拷貝數除以每一反應的細胞總數，得到每一細胞的負鏈拷貝數。
通過常規的實驗，包括對任何化學官能團的適當處置和保護，式I，II和III的化合物的合成按類似于上述或下述實驗部分中的方法完成。
實施例1
3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-苯乙基)-1H-喹啉-2-酮a)1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.122g，0.747mmol)于無水二甲基甲酰胺(2.0mL)的懸浮液中用氫化鈉(60％礦物油分散液)(0.032g；0.8mmol)處理。室溫攪拌30分鐘之后，加入(2-溴乙基)苯(0.169g，0.911mmol)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，并將反應物在70℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫并倒入1M HCl中。產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于旋轉蒸發儀上濃縮，得到標題化合物(127mg，64％)，其為灰白色固體(127mg，64％)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-苯乙基)-1H-喹啉-2-酮將實施例1a)的化合物(0.127g，0.46mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(按Kovalenko，S.N.；Chernykh，V.P；Shkarlat，A.E.；Ukrainets，I.V.；Gridasov，V.I.；Rudnev，S.A.，Chem.Heterocylc.Compd.(Engl.Transl.)，1998，34(7)，791中所述方法制備)(0.123g，0.46mmol)的四氫呋喃(4.0mL)溶液用氫化鈉(60％礦物油分散液)(0.072g；1.84mmol)處理。將反應物加熱回流1小時，冷卻至室溫，并加入乙酸(1.0mL)。將反應物再次加熱回流1小時，然后冷卻至室溫，并倒入1M的鹽酸水溶液中。過濾所生成的沉淀物并用溫的二甲亞砜結晶，得到標題化合物，其為淡黃色針狀物(75.3mg，35％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.3(br s，1H)，8.2(d，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(m，1H)，7.55(t，1H)，7.45(m，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.24(m，1H)，4.54(t，2H)，2.97(t，2H)。MS(ES+)m/e 446[M+H]+。
實施例23-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-氰基芐基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用2-(溴甲基)芐腈代替(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(17.1mg，10％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.3(br s，1H)，14.1(br s，1H)，8.25(d，1H)，7.95(m，2H)，7.75(m，3H)，7.5(m，5H)，7.0(m，1H)，5.8(s，2H)。MS(ES+)m/e 457[M+H]+。
實施例33-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用(3-溴丙基)苯替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(79.2mg，46％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.3(br s，1H)，8.2(m，1H)，8.0-7.7(m，5H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，5H)，4.4(m，2H)，2.75(m，2H)，2.0(m，2H)。MS(ES+)m/e 460[M+H]。
實施例43-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(1-環丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)環丙烷替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為淺黃色針狀物(161.0mg，35％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.2(br s，1H)，14.4(br s，1H)，8.2(d，1H)，8.0-7.7(m，5H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，4.35(m，2H)，1.3(m，1H)，0.55(m，4H)。MS(ES+)m/e396[M+H]+。
實施例53-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.4g，6.7mmol)分批地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(300mg，7.5mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。15分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.82ml，6.7mmol)并將該混合物在70℃攪拌6小時，然后在室溫下攪拌72小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸的乙酸酯酸化，萃取到乙酸乙酯中并通過色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(800mg，43％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.62(m，1H)，8.58(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.04-4.12(m，2H)，1.65-1.81(m，1H)，1.50(m，2H)，0.95(d，6H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(165mg的60％礦物油懸浮液，4.0mmol)加到實施例5a)的化合物(280mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(250mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.60(s，1H)，8.91(d，J＝3Hz，1H)，8.34(dd，J＝9 and 3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.45(d，J＝10Hz，1H)，4.15(m，2H)，1.7-1.95(m，3H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20N4O6S)計算值C，55.26；H，4.42；N，12.27；S，7.02。測量值C，55.41；H，4.63；N，11.17；S，6.99。
實施例66-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.27g，6.43mmol)分批地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(284mg，7.1mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。15分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并將混合物在80℃攪拌16小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色譜進行純化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(1.0g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.04(m，2H)，1.72(m，1H)，1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)6-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(165mg的60％礦物油懸浮液，4.0mmol)加到實施例6a)的化合物(267mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(180mg，41％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.94(s，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，4.01(m，2H)，1.7(m，1H)，1.45(m，2H)0.98(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20ClN3O4S)計算值C，56.56；H，4.52；Cl，7.95 N，9.42；S，7.19。測量值C，56.37；H，4.25；N，9.30；S，7.50。
實施例76-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.62g，6.69mmol)一部分一部分地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(296mg，7.4mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。15分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并將混合物在80℃攪拌16小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色譜進行純化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(1.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝3Hz，1H)，7.70(dd，J＝9和3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，4.04(m，2H)，1.62(m，1H)1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)6-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(160mg的60％礦物油懸浮液，4.0mmol)加到實施例7a)的化合物(312mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(400mg，81％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.93(s，1H)，8.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.59(m，1H)，7.30(m，3H)，4.10(m，2H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20BrN3O4S)計算值C，51.44；H，4.11；Br，16.29；N，8.57；S，6.54。測量值C，51.51；H，3.84；Br，16.35；N，8.47；S，6.70。
實施例83-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮a)6-甲氧基1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.16g，6.0mmol)一部分一部分地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(265mg，6.6mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。30分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.8ml，6.7mmol)并將混合物在80℃攪拌16小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色譜進行純化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(850mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝3Hz，1H)，7.32(dd，J＝9和3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)4.03(m，2H)，3.87(s，3H)1.75(m，1H)，1.62(m，2H)1.01(d，J＝6.5Hz，6H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮將氫化鈉(160mg的60％礦物油懸浮液，4.0mmol)加到實施例8a)的化合物(267mg，1.0mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(270mg，1.0mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(330mg，75％)mp 273-5℃。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(s，1H)，15.07(s，1H)，7.4-8.0(m，7H)，4.30(m，2H)，3.86(s，3H)，1.76(m，1H)，1.54(m，2H)，1.0(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O5S)計算值C，59.85；H，5.25；N，9.52；S，7.26。測量值C，59.77；H，5.25；N，9.38；S，7.30。
實施例9
1-丁-3-烯基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用4-溴丁-1-烯替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物(550mg，60％)，其為棕褐色固體。mp 233.9-237.0℃(dec.)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.23(br s，1H)；14.35(s，1H)；8.22(dd，1H，J＝8.1，1.4Hz)；7.69-7.87(m，2H)；7.82-7.71(m，3H)；7.57(td，1H，J＝8.1，1.2Hz)；7.47(t，1H，J＝7.5Hz)；5.96(ddt，1H，J＝17.2，10.1，6.7Hz)；5.17-5.06(m，2H)；4.43(t，2H，J＝7.6Hz)；2.43-2.51(m，2H)。MS(ES+)m/e 396[M+H]+。
實施例101-(3-溴丁基)-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮將攪拌的實施例9的化合物(150mg，0.379mmol)于冰乙酸(2.5mL)中的懸浮液通過滴加氫溴酸(30％冰乙酸溶液)(1.5mL)來處理。將該混合物加熱回流2.5小時，冷卻至室溫并分配在氯仿和水之間。分離的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到標題化合物(150mg；83％)，其為棕褐色固體。mp 190-194.5℃(dec.)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.22(br s，1H)；14.27(s，1H)；8.23(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；7.69-7.89(m，2H)；7.82-7.69(m，3H)；7.57(td，1H，J＝8.1，1.0)；7.48(t，1H，J＝7.5Hz)；4.60-4.51(m，2H)；4.46-4.37(m，1H)；2.14-2.22(m，2H)；1.78(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES+)m/e 478[M+H]+.
實施例111-環己基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)環己烷替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為棕黃色粉末狀。mp 232.0-235.0℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ15.26(br s，1H)；14.42(br s，1H)；8.21(dd，1H，J＝8.1，1.4Hz)；7.96-7.69(m，5H)；7.57(td，1H，J＝8.0，1.1Hz)；7.46(t，1H，J＝7.4Hz)；4.35-4.19(m，2H)；1.92-1.81(m，1H)；1.69-1.53(m，5H)；1.30-1.15(m，5H)。MS(ES+)m/e 438[M+H]+。
實施例123-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用4-溴-2-甲基-2-丁烯替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為棕褐色粉末。mp 249.1-251.1℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.19(bs，1H)；14.31(bs，1H)；8.21(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)；7.96-7.54(m，6H)；7.46(t，1H，J＝7.5Hz)；5.19-5.09(m，1H)；5.05-4.93(m，2H)；1.89(s，3H)；1.71(m，3H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
實施例133-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將5-甲基鄰氨基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用20％的光氣甲苯溶液(4.0mL)處理并攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機層，得到標題化合物(1.01g，86％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.66(br s，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8 and 2Hz 1H)7.06(d，J＝8Hz，1H)，2.33(s，3H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例13a)的化合物(1.0g，5.6mmol)一部分一部分地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(250mg，6.25mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。30分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并將混合物在80℃攪拌16小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。利用快速色譜進行純化(20％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(592mg，43％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8和2Hz，1H)7.33(d，J＝8Hz，1H)，4.00(m，2H)，2.37(s，1H)，1.70(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(130mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到實施例13b)的化合物(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(152mg，45％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.12(s，1H)，14.39(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.78(m，6H)，4.29(m，2H)，2.38(s，1H)，1.81(m，1H)，1.53(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O4S)計算值C，62.10；H，5.45；N，9.88；S，7.54。測量值C，62.11；H，5.36；N，9.68；S，7.63。
實施例143-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將5-氟鄰氨基苯甲酸(1.0g，6.44mmol)于四氫呋喃(20mL)中的溶液用20％的光氣甲苯溶液(4.0mL)處理并攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機層，得到標題化合物，將其用醚結晶，過濾，用乙醚和己烷洗滌，(960mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(s，NH)，7.70(m，2H)，7.67(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例13a)的化合物(940mg，5.2mmol)一部分一部分地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(240mg，6.0mmol)的無水二甲基甲酰胺懸浮液中。30分鐘之后，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，7.1mmol)并將混合物在80℃攪拌16小時。
將混合物倒在冰上，用乙酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。將標題化合物用己烷結晶(380mg，23％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.72-7.81(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，4.02(m，2H)1.73(m，1H)，1.54(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(130mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(250mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(220mg，64％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.10(br s，1H)，14.21(s，1H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，7.59-7.54(m，5H)7.55(dd，1H)，4.29(m，2H)，1.78(m，1H)，1.52(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20FN3O4S)計算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。測量值C，58.54；H，4.54；F，4.83；N，9.59；S，7.41.
實施例153-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-氟鄰氨基苯甲酸(1.4g，9.0mmol)的四氫呋喃(20.0mL)溶液用三光氣(2.7g，9.0mmol)處理，且在50℃攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機層，得到標題化合物(1.58g，97％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.89(s，1H)，7.74(m，1H)7.0(m，2H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例15a)的化合物(500mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起于二氯甲烷中攪拌并用偶氮二羧酸二異丙酯(0.54ml，2.75mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(520mg，75％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.85(m，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)7.16(dd，J＝10 and 9Hz，1H)，4.00(m，2H)，1.73(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(130mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(186mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.60(br s，1H)，14.29(s，1H)，7.45-7.95(m，6H)，7.20(m，1H)，4.30(m，2H)，1.81(m，1H)，1.52(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H30FN3O4S)計算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。測量值C，59.00；H，4.85；F，4.49；N，9.28；S，7.40。
實施例166，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將5，6-二氟鄰氨基苯甲酸(1.0g，5.8mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用三光氣(1.73g，5.8mmol)處理且在50℃下攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機溶液，得到標題化合物(1.03g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.91(s，1H)，7.97(m，1H)7.10(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例16a)的化合物(547mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起攪拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二異丙酯(0.54ml，2.75mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(300mg，40％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.90(m，1H)，6.95(m，1H)，3.98(m，2H)，1.73(m，1H)，1.62(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)6，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(130mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到實施例16b)的化合物(215mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(122mg，35％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)，14.06(s，1H)，8.13(m，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.75-7.86(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H19F2N3O4S)計算值C，56.37；H，4.28；F，8.46；N，9.39；S，7.17。測量值C，56.28；H，4.12；F，8.55；N，9.37；S，7.07。
實施例173-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將4-氟鄰氨基苯甲酸(1.2g，7.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用三光氣(2.3g，7.7mmol)處理并于50℃攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機溶液，得到標題化合物(1.09g，78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.88(s，1H)，8.00(m，1H)7.11(m，1H)，6.88(m，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例17a)的化合物(500mg，2.75mmol)，三苯基膦(721mg，2.75mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起攪拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二異丙酯(0.54ml，2.75mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(448mg，65％)。1H MR(300MHz，d6-DMSO)δ8.09(m，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，4.00(m，2H)，1.71(m，1H)，1.52(m，2H)0.96(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(130mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到實施例17b)的化合物(200mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(46mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.22(br s，1H)，14.11(s，1H)，8.13(dd，J＝6.5 and 9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.30(m，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)1.00(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H20FN3O4S)計算值C，58.73；H，4.69；F，4.42；N，9.78；S，7.47。測量值C，58.59；H，4.57；F，4.99；N，9.63；S，7.35。
實施例183-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用1-溴-4，4，4-三氟丁烷替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，其為白色結晶。mp 248.9-250.0℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.35(s，1H)；14.40(br s，1H)；8.34(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；8.00(ddd，1H，J＝7.9，1.4，0.7)；7.79(td，1H，J＝7.3，1.5Hz)；7.65(td，1H，J＝7.4，1.5Hz)；7.50-7.29(m，4H)；4.42(t，2H，J＝7.6Hz)；2.39-2.27(m，2H)；2.12-2.00(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+。
實施例196-氨基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在50psi的氫氣氛下，將實施例5b)的化合物(78mg，0.17mmol)于二甲基甲酰胺(20.0mL)和乙酸(2.0mL)中的溶液與10％的鈀-炭一起搖動2小時。通過Celite過濾該混合物，用甲醇洗滌并蒸發成固體。標題化合物用乙醇-4M的HCl二氧雜環己烷溶液重結晶鹽酸鹽。收率(35mg，48％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.49(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.80(m，6H)，4.29(m，2H)，1.77(m，1H)，1.53(m，2H)1.01(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C21H22N4O4S.1.4 HCl)計算值C，52.82；H，4.94；N，11.73；S，6.71。測量值C，53.04；H，4.89；N，11.45；S，7.11。
實施例20
3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4-羥基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例9的化合物(150mg，0.38mmol)的四氫呋喃(3.0mL)溶液通過滴加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane)(0.5M于四氫呋喃)溶液(1.52mL；0.76mmol)來處理，并將所得溶液在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物用乙醇/10％氫氧化鈉水溶液/30％過氧化氫水溶液的混合物淬滅，并再持續攪拌4小時。將混合物倒在冰和1M鹽酸水溶液的混合物上并過濾，剩余物通過色譜進行純化[ODS硅膠，梯度洗脫液，10-90％乙腈/水(0.1％TFA)]。得到標題化合物，其為白色的粉末。mp 238.4-239.6℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.22(bs，1H)；14.42(bs，1H)；8.23(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)；7.96-7.87(m，2H)；7.83-7.71(m，3H)；7.57(td，1H，7.9，1.1Hz)；7.48(t，1H，J＝7.7Hz)；4.55(bs，1H)；4.37(t，2H，J＝7.4Hz)；3.48(t，1H，J＝6.2Hz)；1.80-1.70(m，2H)；1.69-1.51(m，2H)。MS(ES+)m/e 414[M+H]+。
實施例213-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮在室溫和氬氣氛下，將偶氮二羧酸二異丙酯(0.602mL，3.06mmol)滴加到攪拌著的1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，3-甲基-1-丁醇(0.33mL，3.06mmol)，三苯基膦(803mg，3.06mmol)和二氯甲烷(20.0mL)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌18小時，然后蒸發該混合物，剩余物通過色譜進行純化(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(490mg，69％)，其為無定形固體。1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，m)，7.77(1H，m)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.5Hz)，4.07(2H，m)，1.76(1H，m)，1.64(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.5Hz)。
b)3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將氫化鈉(60％礦物油分散液)(2.0g；50.0mmol)加到攪拌著的實施例21a)的化合物(5.27g，22.6mmol)和氰基乙酸甲酯(4.0mL，45.3mmol)于二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中。當氣體停止釋放時，將混合物在100℃攪拌3小時，然后冷卻。小心地加入乙酸(10.0mL，175mmol)，且將混合物再在100℃加入1小時，然后冷卻并倒入水中(500mL)。用稀鹽酸水溶液將pH調節至1。加入乙醚(50.0mL)且將混合物輕輕地搖動1小時同時用冰冷卻。過濾固體，洗滌(水，然后乙醚)并干燥，得到標題化合物(3.68g，64％)，其為奶油狀固體。1H NMR(d6-DMSO)δ8.12(1H，m)，7.78(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，4.18(2H，m)，1.69(1H，m)，1.46(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧基脒(carboxamidine)在氬氣氛下，將三甲基鋁溶液(2M于己烷中)(0.585mL，1.17mmol)滴加到攪拌的氯化銨(63mg，1.17mmol)及甲苯(2.0mL)的混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入實施例21b)的化合物(100mg，0.390mmol)，且將該混合物在50℃加熱18小時，然后冷卻。滴加水(0.40mL，22.2mmol)，然后滴加乙酸乙酯(10.0mL)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入過量的碳酸氫鈉水溶液，并持續攪拌1小時。過濾混合物，并在減壓下蒸發濾液。剩余物通過色譜進行純化(硅膠，乙酸乙酯)，得到標題化合物(46mg，43％)，其為白色的無定形固體。1H NMR(d6-DMSO)δ10.72(2H，br s)，8.11(1H，m)，7.61(1H，m)，7.45(2H，br d)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，4.14(2H，m)，1.71(1H，m)，1.46(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.6Hz)。
d) 2-氯-5-硝基苯磺酰氯將攪拌過的2-氯-5-硝基苯磺酸(1.0g，4.21mmol)，亞硫酰氯(10.0mL，137mmol)及二甲基甲酰胺(0.05mL，0.65mmol)的混合物加熱回流4小時，冷卻并倒在冰上。用乙醚萃取混合物，并洗滌萃取液(水，飽和的氯化鈉水溶液)，干燥并減壓蒸發，得到標題化合物(840mg，78％)，其為油狀物。1HNMR(CDCl3)δ9.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)。
e)3-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將氫化鈉(60％礦物油分散液)(44mg；1.10mmol)加到攪拌過的4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧基脒(100mg，0.366mmol)的四氫呋喃(3.0mL)溶液中。5分鐘之后，加入2-氯-5-硝基苯磺酰氯(98mg，0.384mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時，然后分配于鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。洗滌萃取液(水，飽和的氯化鈉水溶液)，干燥并減壓蒸發。剩余物通過色譜進行純化(硅膠，30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到磺化的脒中間體。氬氣氛下，將氫化鈉(60％礦物油分散液)(36mg；0.90mmol)加到攪拌過的該中間體的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，且將混合物加熱回流2小時，然后冷卻。加入稀鹽酸水溶液并過濾固體，用水洗滌并干燥。剩余物通過色譜進行純化(硅膠，30-50％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(16mg，10％)，其為白色的無定形固體。1H NMR(d6-DMSO)δ8.51(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，m)，8.19(1H，m)，7.73(2H，m)，7.48(1H，m)，7.29(1H，m)，4.23(2H，m)，1.77(1H，m)，1.51(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例223-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮a)1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將偶氮二羧酸二異丙酯(0.663mL，3.37mmol)滴加到1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，三苯基膦(883mg，3.37mmol)和4-戊炔-1-醇(0.313mL，3.37mmol)的攪拌的懸浮液中。所得溶液在室溫下攪拌18小時，減小體積并通過快速色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到產物(17％)。
b)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮根據實施例9的方法，只是用實施例22a)的化合物替換1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，制得標題化合物，其為白色的結晶固體。MS(ES+)m/e 408[M+H]+。mp 221.8(dec.)；254.1-255.6℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.29(s，1H)；14.51(bs，1H)；8.32(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；8.01(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)；7.78(td，1H，J＝8.6，1.6Hz)；7.66-7.29(m，5H)；4.46(t，2H，J＝7.8Hz)；2.43(td，2H，J＝6.7，2.5Hz)；2.13(t，1H，J＝2.5Hz)；2.06-1.98(m，2H)。
實施例233-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮
a)(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯在氬氣氛下，于5分鐘內將3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.31mL，10.2mmol)加到冰冷卻的攪拌的2-氨基-5-溴苯磺酰胺(2.57g，10.2mmol)(A.H.Gouliaev等，PCT申請WO9942456，1999)，三乙胺(4.20mL，30.1mmol)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)的四氫呋喃(40.0mL)溶液中。在室溫攪拌3小時之后，減壓除去揮發物并將剩余物分配于1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。洗滌萃取液(水，飽和的氯化鈉水溶液)，干燥并減壓蒸發。剩余物于10％碳酸鈉水溶液(200mL)中攪拌2小時，然后用濃鹽酸水溶液將混合物酸化至pH為1。過濾混合物并用乙酸乙酯萃取濾液。將萃取液與過濾剩余物合并，且在減壓下除去溶劑。剩余物在甲醇(50.0mL)和濃硫酸(3.0mL)中加熱回流18小時，然后冷卻。在減壓下除去大部分溶劑，然后加入飽和的氯化鈉水溶液(200mL)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。洗滌(飽和的氯化鈉水溶液)和干燥之后，減壓蒸發萃取液，剩余物通過色譜進行純化(硅膠，50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.51g，14％)，其為無定形固體。1H NMR(d6-DMSO)δ12.47(1H，br s)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，3.75(2H，s)，3.71(3H，s)。
b)3-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮氬氣氛下，將氫化鈉(52mg的60％油懸浮液，1.29mmol)加到攪拌的1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(100mg，0.429mmol)和(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯(143mg，0.429mmol)的四氫呋喃(3.0mL)溶液中。5分鐘之后，將該混合物加熱回流2小時，然后冷卻。小心地加入乙酸(2.0mL，35mmol)并將混合物再次加熱回流1小時并冷卻。加水(50.0mL)，將混合物攪拌0.5小時并過濾。固體用水和醚洗滌并干燥，得到標題化合物(120mg，57％)，其為奶油狀粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ14.92(1H，br s)，14.45(1H，br s)，8.22(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，7.98-7.89(2H，m)，7.73-7.67(2H，m)，7.47(1H，m)，4.33(2H，m)，1.78(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例24
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)1-[(3-甲基)丁基)-3-(1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-喹諾酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用3-甲基-1-溴丁烷代替(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，重結晶后為淺黃色固體。MS(ES+)m/e 412[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮；將硝酸鈉(23.0mg，0.271mmol)加到冰冷卻的、攪拌的實施例24a)的化合物(100mg，0.243mmol)的濃硫酸(1.5mL)溶液中，然后加入亞硝酸鈉(0.5mg，0.007mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15小時，然后加入冰水(20.0mL)并過濾固體，用水洗滌并干燥。在室溫和常壓的氫氣氛下，將該固體于20％乙酸乙酯/甲醇中的溶液與5％的鈀-炭(14mg)一起攪拌18小時，然后除去氫并通過Celite過濾混合物。減壓下除去溶劑，剩余物通過色譜進行純化(硅膠，梯度洗脫液2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(16mg，15％)，其為黃色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ15.53(1H，br s)，14.11(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.69(d，J＝8.6Hz)，7.49-7.41(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，5.88(2H，br s)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例253-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例23b)的化合物(93mg，0.19mmol)，氰化鋅(45mg，0.38mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(25mg，0.022mmol)及二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物在100℃和氬氣氛下攪拌18小時，然后冷卻并用水(50.0mL)稀釋。過濾固體，用水洗滌并干燥，然后通過色譜進行純化(硅膠，0-2％甲醇/二氯甲烷)。所分離的產物用乙醚研磨，過濾并干燥，得到標題化合物(26mg，31％)，其為灰白色的粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ14.61(1H，br s)，8.58(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24-8.16(2H，m)，7.94-7.88(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例268-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮a)8-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮將7-溴吲哚-2，3-二酮(根據Katsifis and McPhee；Aust.J.Chem.1999，52，1061-1069中所述方法制備)(2.0g)的冰乙酸(15.0mL)溶液用30％過氧化氫水溶液(0.80mL)處理。將該懸浮液在50℃攪拌5小時，然后濃縮。剩余物用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為黃色粉末(1.8g，85％)。MS(ES)m/e 244，242[M+H]+。
b)8-溴-2-異丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮將三苯基膦(1.26g，4.8mmol)和3-甲基丁醇(0.42g，4.8mmol)的溶液用實施例26a)的化合物(1.16g，4.8mmol)處理。然后將偶氮二羧酸二異丙酯(0.97g，4.8mmol)滴加到所得懸浮液中，并將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，得到膠狀物。該膠狀物通過色譜進行純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色的膠狀物(0.55g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.2(t，1H)，4.6(t，2H)，1.8(m，3H)，1.0(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-8-溴-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(60％礦物油分散液)(100mg；2.6mmol)加到8-溴-2-異丁氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(200mg，0.6mmol)和(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(172mg，0.6mmol)的四氫呋喃(15.0mL)溶液中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用冰乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻然后用水淬滅。收集產物，用水、乙醚及己烷洗滌，得到標題化合物(180mg，60％)，其為白色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.3(br，OH)，11.2(br，NH)，8.2(dd，J＝8.1Hz，J＝1,3Hz，1H)8.0(dd，J＝7.8Hz，J＝1,3Hz，1H)，7.9(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(td，J＝7.4Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.4(t，J＝8.0Hz，1H)。MS(ES+)m/e 422，420[M+H]+。
實施例276-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例24b)的方法同樣得到本標題化合物(9mg，8％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.30(1H，br s)，14.56(1H，br s)，7.45-7.36(2H，m)，7.29(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，6.99-6.93(2H，m)，5.85(2H，br s)，5.52(2H，br s)，4.28(2H，m)，1.77(1H，m)，1.54(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例281-環戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮a)1-環丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將偶氮二羧酸二異丙酯(0.663mL，3.37mmol)滴加到1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，3.06mmol)，三苯基膦(883mg，3.37mmol)和環戊烷甲醇(0.365mL，3.37mmol)的攪拌的懸浮液中。所得溶液在室溫下攪拌18小時，蒸發，剩余物通過色譜進行純化[硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶1)]得到標題化合物(356mg；47％)。
b)1-環戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例9b)的方法，制得標題化合物，用乙酸乙酯研磨后，其為白色結晶固體。MS(ES+)m/e 424[M+H]+。mp 254.6-255.8℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.27(s，1H)；14.64(bs，1H)；8.30(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz)；7.98(dd，1H，J＝7.9，1.4Hz)；7.74(td，1H，J＝8.2，1.6Hz)；7.63(td，1H，J＝8.0，1.3Hz)；7.48-7.31(m，4H)；4.35(d，2H，J＝7.4Hz)；2.55-2.31(m，1H)；1.79-1.39(m，8H)。
實施例291-環丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮根據實施例1a)和1b)的方法，只是用(溴甲基)環丁烷替換(2-溴乙基)苯，制得標題化合物，用乙酸乙酯研磨后，其為白色結晶固體。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。mp 235.8-237.5℃。1H-NMR(CDCl3)δ15.26(s，1H)；14.63(bs，1H)；8.30(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；7.99(d，1H，J＝7.8Hz)；7.73(td，1H，J＝8.0，1.4Hz)；7.62(td，1H，J＝8.4，1.4Hz)；7.48-7.31(m，4H)；4.43(d，2H，J＝7.1Hz)；2.88-2.75(m，1H)；2.15-1.90(m，6H)。
實施例303-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-甲基鄰氨基苯甲酸(6-methylanthranilic acid)(978mg，6.46mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用三光氣(960mg，3.2mmol)處理并于50℃攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機溶液，得到標題化合物(810mg，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)6.98(d，J＝8Hz，1H)，2.58(s，3H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例30a)的化合物(530mg，3.0mmol)，三苯基膦(787mg，3.0mmol)及3-甲基丁醇(0.32ml，3.0mmol)一起攪拌于二氯甲烷中并用偶氮二羧酸二乙酯(0.47ml，3.0mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(360mg，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，4.06(m，2H)，2.75(s，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，2H)1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(226mg的60％礦物油懸浮液，3.25mmol)加到實施例30b)的化合物(350mg，1.4mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(380mg，1.4mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(420mg，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.92(s，1H)，14.57(s，1H)，7.78(t，J＝7Hz，1H)，7.53-7.68(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，4.27(m，2H)，2.77(s，3H)，1.77(m，1H)，1.52(m，2H)0.99(d，J＝6.5Hz，6H)。分析(C22H23N3O4S)計算值C，62.10；H，5.42；N，9.88；S，7.53。測量值C，61.77；H，5.70；N，9.27；S，7.40。
實施例315-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-氯鄰氨基苯甲酸(1.15g，6.73mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用三光氣(1.0g，3.3mmol)處理并于50℃攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。蒸發有機溶液，得到標題化合物(1.25g，94％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.85(s，1H)，7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)7.10(d，J＝9Hz，1H)。
b)1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例31a)的化合物(517mg，2.62mmol)，三苯基膦(688mg，2.62mmol)和3-甲基丁醇(0.3ml，2.75mmol)一起攪拌于二氯甲烷中，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.42ml，2.62mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(440mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，4.06(m，2H)，1.78(m，1H)，1.61(m，2H)1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。
c)5-氯-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(263mg的60％礦物油懸浮液，6.56mmol)加到實施例31b)的化合物(440mg，1.64mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(440mg，1.64mmol)于四氫呋喃(20mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(520mg，71％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ16.10(br.s，1H)，14.43(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.82(m，5H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，4.33(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)1.00(d，J＝7Hz，6H)。分析(C21H20ClN3O4S)計算值C，56.56；H，4.52；Cl，7.95；N，9.42；S，7.19。測量值C，56.58；H，4.60；Cl，7.98；N，9.22；S，7.19。
實施例325-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮將1∶1的4-溴吲哚-2，3-二酮和6-溴吲哚-2，3-二酮(根據Katsifis andMcPhee；Aust.J.Chem.1999，52，1061-1069中所述的方法制備)的混合物(3.7g；0.016mol)于冰乙酸(25.0mL)中的溶液用30％過氧化氫水溶液(5.0mL)處理。然后將該懸浮液在50℃攪拌5小時。濃縮混合物，剩余物用乙醚洗滌，得到7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(～17％，根據1H NMR測量結果)和5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(～83％，根據1H NMR測量結果)的混合物(4.0g，收率100％)，其為黃色的固體。MS(ES+)m/e 244，242[M+H]+。
b)5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮和7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮。
將三苯基膦(1.24g，4.7mmol)和3-甲基丁醇(0.47mL，4.3mmol)的溶液用實施例32a)的化合物的混合物(1.1g；4.5mmol)處理，然后通過滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.0mL，4.8mmol)來處理。該溶液在室溫下攪拌然后濃縮，得到膠狀物。該膠狀物通過色譜進行純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮(0.57g；41％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(dd，1H)，7.5(t，1H)，7.1(dd，1H)，4.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.7(m，2H)，1.0(d，6H)MS(ES+)m/e 314，312(M+H)；然后得到7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮(0.10g；7％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(d，1H)，4.6(m，2H)，1.8(m，3H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 314，312[M+H]+。
c)3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-溴-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將1-(3-甲基丁基)-5-溴苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(200mg，0.6mmol)和(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(172mg，0.6mmol)的四氫呋喃(15.0mL)溶液用氫化鈉(60％礦物油分散液)(100mg；2.6mmol)處理，并加熱回流1.5小時。然后將混合物冷卻至室溫并用過量的冰乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并用水淬滅。通過過濾收集產物，用水、乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(180mg；60％)，其為白色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(t，J＝8.0Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，4.4(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，J＝7.0Hz，6H)。
實施例334-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈a)4-(6-甲氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)-丁腈將6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，2.6mmol)一部分一部分地加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(124.3mg，3.1mmol)的無水N，N-二甲基乙酰胺懸浮液中。加入4-溴丁腈(0.309ml，3.1mmol)之后，將該混合物在室溫下攪拌48小時，然后倒在冰/H2O上。通過過濾收集所生成的固體，用水洗滌，干燥并在CHCl3中研磨，得到362mg(54％)產物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.48-7.45(m，3H)；4.10(t，J＝6.9Hz，2H)；3.85(s，3H)；2.66(t，J＝7.2Hz，2H)；1.95(quin，J＝7.2Hz，2H)。MS(ES+)m/e 261[M+H]+。
b)4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈將氫化鈉(123mg的60％礦物油懸浮液，3.07mmol)加到實施例33a)的化合物(200mg，0.77mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(206mg，0.77mmol)于四氫呋喃(8.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流2.5小時，冷卻，用乙酸酸化并加熱回流1.0小時，冷卻至室溫，并倒入1N HCl中。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，并用DMSO重結晶，得到標題化合物(195mg，56％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.26(s，1H)；14.47(s，1H)；7.95(d，J＝7.9Hz，1H)；7.81-7.50(m，6H)；4.43(t，J＝7.1Hz，2H)；3.90(s，3H)；2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，1.98 quin，J＝7.1Hz，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
實施例341-丁-3-炔基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-丁炔-1-醇替換環戊烷甲醇，制得標題化合物(205mg，62％)，用Et2O研磨之后，其為白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.23(br s，1H)；14.27(s，1H)；8.22(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.95(d，J＝7.1Hz，1H)；793-7.71(m，4H)；7.57(td，J＝8.1，1.2Hz，1H)；7.47(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)；4.53(t，J＝7.6Hz，2H)；2.95(t，J＝2.5Hz，1H)；2.68-2.63(m，2H)。MS(ES+)m/e 394[M+H]+。
實施例351-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3，3-二甲基-1-丁醇替換環戊烷甲醇，制得標題化合物(211mg，61％)，用Et2O研磨之后，其為白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.18(br s，1H)；14.29(s，1H)；8.19(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；7.94(d，J＝7.8Hz，1H)；792-7.68(m，4H)；7.59-7.54(m，1H)；7.44(t，J＝7.6Hz，lH)；4.36-4.31(m，2H)；1.59-1.53(m，2H)；1.07(s，9H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例361-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用2-環丙基乙醇替換環戊烷甲醇，制得標題化合物(206mg，58％)，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ15.24(s，1H)；14.60(s，1H)；8.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.01(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)；7.75(ddd，J＝8.6，7.2，1.6Hz，1H)；766-7.61(m，1H)；7.48-7.31(m，4H)；4.43(t，J＝7.7Hz，2H)；1.68(q，J＝7.6Hz，2H)；0.84-0.79(m，1H)；0.55-0.49(m，2H)；0.17-0.12(m，2H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
實施例37N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺將4-甲氧基苯甲酰氯(38mg，0.22mmol)加到攪拌的實施例19的化合物(85mg，0.2mmol)和吡啶(18ul，0.22mmol)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。30分鐘之后，加入1.0M鹽酸，收集固體，用1.0M鹽酸，水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(85mg，76％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)，14.51(s，1H)，10.46(s，NH)，8.65(s，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.57(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，4.36(m，2H)，3.86(s，3H)，1.81(m，1H)，1.60(m，2H)，1.02(d，6H)。
實施例38呋喃-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]酰胺根據實施例37的方法，只是用2-呋喃甲酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(40mg，30％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.48(s，1H)，10.60(s，NH)，8.64(d，J＝3Hz，1H)，8.32(dd，J＝3和9Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.75(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，6.75(m，1H)，4.35(m，2H)，1.83(m，1H)，1.57(m，2H)，1.02(d，6H)。分析(C26H24N4O6S 0.2H2O)計算值C，59.58；H，4.69；N，10.69；S，6.12。測量值C，59.25；H，4.47；N，11.01；S，6.12。
實施例393-氰基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酰胺根據實施例37的方法，只是用3-氰基苯甲酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(35mg，25％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.22(br.s，1H)，14.45(s，1H)，10.77(s，NH)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.31(d，J＝9Hz，2H)，8.10(d，J＝7Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.74(m，4H)，7.59(m，1H)，4.35(m，2H)，1.83(m，1H)，1.60(m，2H)，1.03(d，6H)。
實施例40環丙烷羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]酰胺根據實施例37的方法，只是用環戊烷碳酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(20mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(br.s，1H)，14.51(s，1H)，10.26(s，NH)，8.51(s，1H)，8.11(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.81(m，4H)，4.33(m，2H)，2.75(m，1H)，1.83(m，1H)，1.57-1.91(m，10H)，1.01(d，6H)。
實施例41N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-3-甲氧基苯甲酰胺根據實施例37的方法，只是用3-甲氧基苯甲酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(35mg，25％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(s，1H)，14.46(s，1H)，10.55(s，NH)，8.64(s，1H)，8.29(d，J＝2Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.76(m，7H)，7.19(m，1H)，4.33(m，2H)，3.86(s，3H)，1.81(m，1H)，1.57(m，2H)，1.02(d，6H)。
實施例42N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酰胺根據實施例37的方法，只是用苯甲酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(20mg，15％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.15(s，1H)，14.51(s，1H)，10.62(s，NH)，8.70(s，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.906(d，1H)，7.52-7.80(m，7H)，4.32(m，2H)，1.81(m，1H)，1.61(m，2H)，1.02(d，6H)。
實施例43N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-4-硝基苯甲酰胺根據實施例37的方法，只是用4-硝基苯甲酰氯替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(70mg，49％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(s，1H)，14.41(s，1H)，10.85(s，NH)，8.60(s，1H)，8.36(d，J＝9Hz，2H)，8.22(m，2H)，7.94(m，2H)，7.51-7.77(m，4H)，4.32(m，2H)，1.83(m，1H)，1.56(m，2H)，1.02(d，6H)。
實施例443-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺在室溫和攪拌下，于10分鐘內，將水(0.75mL)加到3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例25)(83mg，0.19mmol)的硫酸(5mL)溶液中。攪拌18小時之后，加入冰水(50mL)并過濾沉淀物，用水洗滌并空氣干燥。將一半的材料放在一邊留待后面的實驗使用，余下的材料通過硅膠色譜進行純化(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(35mg；81％)，其為白色的粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.02(1H，br s)，14.55(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝1.7Hz)，8.32(1H，br s)，8.26-8.22(2H，m)，7.91(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70-7.65(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例453-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-4-溴苯磺酰胺在-50℃和氬氣氛下，將氯磺酰異氰酸酯(0.957mL，11.0mmol)滴加在攪拌的3-溴苯胺(1.72g，10.0mmol)的硝基乙烷(10mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌10分鐘，然后加入氯化鋁(1.60g，12.0mmol)并將該混合物加熱回流20分鐘。冷卻至室溫之后，將其倒在冰上并濾出沉淀和空干(air-dried)。將該固體在濃鹽酸水溶液(35mL)加熱回流5小時。冷卻和過濾之后，濾液用NaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌萃取液，用MgSO4干燥，且減壓蒸發。剩余物通過硅膠色譜進行純化兩次(30-50％乙酸乙酯/己烷，然后1-10％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(104mg，4％)，其為無定形固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，br s)，7.02(1H，d，J＝1.9Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.07(2H，br s)。
b)3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將氫化鈉(2.00g的60％油懸浮液，50.0mmol)加到攪拌的1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(實施例21a，5.27g，22.6mmol)和氰基乙酸甲酯(4.00mL，45.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，待氫全部釋放之后，將混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻。緩慢地加入乙酸(10mL)，并將混合物再在100℃加熱1小時，然后再次冷卻。加水(500mL)并將pH調節至1(稀鹽酸水溶液)。加入乙醚(50mL)并將混合物冷卻于冰中，然后過濾。固體用水、乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(3.68g，64％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，m)，4.20(2H，m)，1.70(1H，m)，1.46(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)3-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在室溫和攪拌下，于氬氣氛中將三甲基鋁(0.406mL的2M己烷溶液，0.812mmol)加到2-氨基-4-溴苯磺酰胺(102mg，0.406mmol)，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(104mg，0.406mmol)及二氧雜環己烷(6mL)的混合物中。10分鐘之后，將該混合物加熱回流3小時，然后在70℃加熱回流18小時。冷卻至室溫之后，加水(0.27mL，15mmol)，然后加入乙酸乙酯(10mL)，且將混合物攪拌15分鐘。加入過量的碳酸氫鈉并持續攪拌1小時，然后過濾混合物并通過硫酸鎂干燥，且在減壓下蒸發濾液。剩余物通過硅膠色譜進行純化(二氯甲烷)，得到中間體，將其在1M的NaOH水溶液中加熱回流90分鐘。冷卻并用稀HCl將pH調節至1之后，過濾固體，用水洗滌，干燥并通過硅膠柱色譜進行純化(二氯甲烷)，得到標題化合物(4mg，2％)，其為無定形固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.00(1H，br s)，14.41(1H，br s)，8.22(1H，m)，8.10(1H，s)，7.94-7.87(2H，m)，7.75-7.67(2H，m)，7.46(1H，m)，4.34(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例46N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-3-甲基丁酰胺根據實施例37的方法，只是用異戊酰氯(isovaleryl chloride)替換4-甲氧基苯甲酰氯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(15mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.03(s，1H)，14.67(s，1H)，8.40(m，1H)，7.98(m，2H)，7.85(s，NH)，7.66(m，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，2H)，4.26(m，2H)，2.23(m，2H)，1.79(m，1H)，1.59(m，3H)，1.04(m，12H)。
實施例47N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]乙酰胺將實施例19的化合物(85mg，0.2mmol)，乙酸酐(0.2ml，2.1mmol)及吡啶(0.2ml，2.5mmol)的混合物在氯仿中攪拌若干天，然后濃縮。通過色譜進行純化(硅膠，梯度液，己烷/乙酸乙酯20％-100％)，得到標題化合物(15mg，16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d4-甲醇)δ8.20(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70(m，1H)，1.52(m，3H)，0.95(d，6H)。
實施例484-羥基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-3-甲基苯磺酰胺在-78℃和氬氣氛下，于5分鐘內將2-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)的硝基乙烷(3mL)溶液加到攪拌的氯磺酰異氰酸酯(0.957mL，11.0mmol)的硝基乙烷(7mL)溶液中。將混合物升溫至0℃，然后加入氯化鋁(1.60g，12.0mmol)，并將混合物加熱回流10分鐘。冷卻之后，將混合物倒在冰上，過濾沉淀，用水和乙醚洗滌并干燥。將該固體在9M硫酸水溶液/二氧己環(dioxane)(3∶1，26mL)中加熱回流18小時，冷卻并過濾混合物。減壓除去二氧己環，且將該溶液用4M NaOH水溶液中和，過濾并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓蒸發。剩余物通過硅膠色譜進行純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(352mg，19％)，其為棕褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，7.26(2H，br s)，7.18(1H，d，J＝7.0Hz)，6.58(1H，m)，5.58(1H，br s)，2.14(3H，s)。
b)4-羥基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例45c)的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基-4-溴苯磺酰胺，得到標題化合物，其為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.35(1H，br s)，14.64(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.91(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72-7.67(2H，m)，7.51-7.45(2H，m)，4.38(2H，m)，2.54(3H，s)，1.79(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例49C-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]乙酰胺a)2-溴-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]乙酰胺將溴乙酰溴(0.44ml，0.5mmol)加到實施例19的化合物(200mg，0.47mmol)和吡啶(0.4ml，5.0mmol)于氯仿中的混合物中，攪拌2小時，用水洗滌并蒸發。用乙醚研磨，得到標題化合物(160mg，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.10(br.s，1H)，14.42(br.s，1H)，9.10(d，1H)，8.45(m，2H)，8.23(m，2H)，7.74(m，1H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，5.70(s，2H)，4.35(m，2H)，1.55(m，1H)，1.28(m，2H)，1.00(d，6H)。
b)C-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]乙酰胺將二甲基胺(2.0ml，2.0M的四氫呋喃溶液)加到實施例49a的化合物(80mg，0.18mmol)的氯仿溶液中并攪拌2小時。利用快速色譜進行純化(2％甲醇于二氯甲烷中)，得到標題化合物(5mg，6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d4-甲醇)δ8.20(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70(m，1H)，1.52(m，3H)，0.95(d，6H)。
實施例503-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲硫基乙基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用2-(甲硫基)乙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(130mg，39％)，沉淀物經H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗滌(以除去黃色雜質)之后為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ15.32(s，1H)；14.43(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)；8.00(d，J＝8.1Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)；764(ddd，J＝8.1，7.5，1.3Hz，1H)；7.49-7.33(m，3H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；4.57-4.51(m，2H)；2.88-2.82(m，2H)；2.30(s，3H)。MS(ES+)m/e 416[M+H]+。
實施例513-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲硫基丙基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-(甲硫基)丙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(198mg，39％)，沉淀物經H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗滌(以除去黃色雜質)之后為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ15.28(s，1H)；14.52(s，1H)；8.33(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；7.99(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.6，7.2，1.6Hz，1H)；7.64(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.55(d，J＝8.6Hz，1H)；7.45(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)；7.39(td，J＝7.6，0.6Hz，1H)；7.31(d，J＝8.0Hz，1H)；4.48-4.43(m，2H)；2.69(t，J＝6.7Hz，2H)；2.19(s，3H)；2.07(quin，J＝7.3Hz，2H)。MS(ES+)m/e 430[M+H]+。
實施例523-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-呋喃-3-基甲基-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-呋喃甲醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(126mg，36％)，沉淀物經H2O，己烷，Et2O及0.5mL的CH3CN洗滌(以除去黃色雜質)之后為白色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.36(s，1H)；14.44(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；7.99(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)；7.73(ddd，J＝8.6，7.1，1.5Hz，1H)；7.64(ddd，J＝8.1，7.5，1.30Hz，1H)；7.51-7.35(m，5H)；7.31(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)；6.41-6.40(m，1H)；5.41(s，2H)。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
實施例533-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用2-(2-噻吩基)乙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(140mg，42％)，沉淀物經H2O，0.5mL MeOH，0.5mL的CH3CN及己烷洗滌之后為淺黃色的結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.32(s，1H)；14.48(s，1H)；8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.76(td，J＝8.5，1.5Hz，1H)；7.65(td，J＝8.5，1.4Hz，1H)；7.49-7.32(m，4H)；7.21(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)；7.00-6.94(m，2H)；4.60-4.55(m，2H)；3.32-3.26(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+實施例543-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用2-(3-噻吩基)乙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(84mg，25％)，沉淀物經H2O，Et2O，0.5mL的CH3CN及己烷洗滌之后為淺黃色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.29(s，1H)；14.51(s，1H)；8.32(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.00(d，J＝8.0Hz，1H)；7.74(ddd，J＝8.4，7.1，1.5Hz，1H)；7.65(td，J＝8.5，1.5Hz，1H)；7.49-7.31(m，5H)；7.13-7.12(m，1H)；7.07(dd，J＝5.8，1.3Hz，1H)；4.58-4.52(m，2H)；3.13-3.07(m，2H)。MS(ES+)m/e 452[M+H]+實施例553-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-氯苯磺酰胺將2-氨基苯磺酰胺(861mg，5.00mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(668mg，5.00mmol)的氯仿(15mL)溶液加熱回流24小時，然后冷卻且減壓蒸發。將乙醚加到剩余物中并將該混合物過濾。減壓蒸發濾液，剩余物通過硅膠色譜進行純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(574mg，56％)，其為固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.51(1H，d，J＝2.6Hz)，7.41(2H，br s)，7.28(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.01(2H，br s)。
b)3-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將三甲基鋁(0.257mL，2M的己烷溶液，0.513mmol)加到攪拌的2-氨基-5-氯苯磺酰胺(106mg，0.513mmol)，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(131mg，0.513mmol)和二氧己環(6mL)的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時并在回流下攪拌24小時，然后冷卻。加入1M的NaOH水溶液(10mL)，并將混合物加熱回流1小時，然后用1M的鹽酸水溶液小心地酸化至pH為1。過濾固體，用水洗滌并干燥，然后通過硅膠色譜進行純化(二氯甲烷)，得到標題化合物(74mg，32％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.91(1H，br s)，14.46(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例563-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲酯將3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例25，94mg，0.216mmol)于甲醇(10mL)和硫酸(9mL)中的溶液加熱回流16小時，然后冷卻并用水(200mL)稀釋。過濾沉淀物并干燥，然后通過硅膠色譜進行純化(1％甲醇/二氯甲烷)。將產物在乙醚中加熱，過濾并干燥，得到標題化合物(69mg，68％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，3∶2 CDCl3/DMSO-d6)δ15.05(1H，br s)，14.85(1H，br s)，8.40(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27-8.23(2H，m)，7.86(1H，t，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，4.34(2H，m)，3.92(3H，s)，1.80(1H，m)，1.59(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例573-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸將攪拌的3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲酯(實施例56，42mg，0.090mmol)于甲醇(5mL)和1M氫氧化鈉水溶液(9mL)中的溶液加熱回流1小時，然后用1M的鹽酸水溶液小心酸化至pH為1，并使之冷卻。過濾固體，用水和乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(38mg，93％)，其為奶油狀固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.88(1H，br s)，14.61(1H，br s)，13.59(1H，br s)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26-8.22(2H，m)，7.92(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，m)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例583-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.05g，33.5mmol)加到6-羥基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮(6.0g，33.5mmol)和咪唑(2.28g，33.5mmol)于氯仿中的混合物中。將混合物攪拌過夜并在硅膠上蒸發。利用快速色譜進行純化(硅膠，0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(5.5g，56％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，NH)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，6.99(dd，J＝2 and8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，0.77(s，9H)，0.00(s，6H)。
b)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將實施例58a的化合物(324mg，1.1mmol)，三苯基膦(289mg，1.1mmol)及異戊醇(0.18ml，1.1mmol)一起攪拌于氯仿中，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.12ml，1.1mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發并通過快速色譜進行純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(175mg，43.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝3Hz，1H)，7.23(dd，J＝3 and 8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，4.01(m，2H)，1.63(m，1H)，1.60(m，2H)，1.00(d，J＝6Hz，6H)，0.97(s，9H)，0.20(s，6H)，0.50(m，2H)，0.22(s，6H)。
c)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(3-甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將氫化鈉(75mg的60％礦物油懸浮液，1.88mmol)加到實施例58b的化合物(170mg，0.46mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(125mg，0.46mmol)于四氫呋喃(20mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(108mg，43％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.17(br.s，1H)，14.48(br.s，1H)，7.94(d，J＝7Hz，1H)，7.43-7.78(m，6H)，4.30(m，2H)，1.80(m，1H)，1.53(m，2H)，1.00(m，15H)，0.25(s，6H)。分析(C27H35N3O5SSi)計算值C，59.86；H，6.55；N，7.76；S，5.92。測量值C，59.79；H，6.55；N，7.43；S，6.09。
實施例591-(3-甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羥基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將0.5ml 1.0M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液加到實施例58c的化合物(70mg，0.13mmol)的四氫呋喃(5ml)懸浮液中，并攪拌混合物，直至得到澄清的黃色溶液。10分鐘之后，加入3N鹽酸(10ml)，然后加水，直至得到沉淀為止。收集固體，用水、乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物，其為黃色固體(53mg，96％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.12(br.s，1H)，14.63(br.s，1H)，10.00(br.s，OH)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.36(dd，J＝3 and 8Hz，1H)，4.29(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)，1.00(d，J＝3Hz，12H)。分析(C21H21N3O5S0.2 H2O)計算值C，58.51；H，5.30；N，9.75；S，7.44。測量值C，58.55；H，5.30；N，9.41；S，7.45。
實施例603-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(三氟甲基)-1-丁醇將3-(三氟甲基)丁酸乙酯(2.0g，1.74mL，10.86mmol)滴加到冷卻(0℃)的LiAlH4(1M的THF溶液，8.14mL，8.14mmol)的THF(10mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌20小時，用水淬滅并用Et2O萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓蒸發，得到所需的產物，其為黃色的油狀物(1.3g，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.81-3.66(m，2H)；2.48-2.39.(m，1H)；2.00-1.88(m，2H)；1.57-1.49(m，1H)；1.12(d，J＝6.9Hz，3H)。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-(三氟甲基)-1-丁醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(205mg，63％)，沉淀物經H2O，Et2O，及己烷洗滌之后為淺黃色的粉末。部分材料通過快速色譜進一步純化(0.25％MeOH于CHCl3中)，然后用AcOH重結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.31(s，1H)；14.42(s，1H)；8.32(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.00(d，J＝7.9Hz，1H)；7.78(ddd，J＝8.4，7.3，1.4Hz，1H)；7.64(td，J＝8.4，1.4Hz，1H)；7.49-7.30(m，4H)；4.43-4.38(m，2H)；2.50-2.41(m，1H)；2.15-2.04(m，1H)；1.87-1.76(m，1H)；1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。MS(ES+)m/e 466[M+H]+。
實施例614-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺根據實施例48a)的方法，用4-甲氧基苯胺代替2-甲基苯胺，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(2H，br s)，7.11(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.9，3.0Hz)，6.77(1H，d，J＝8.9Hz)，5.45(2H，m)，3.68(3H，s)。
b)4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例55b)的方法，用2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺替換2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.25(1H，br s)，14.28(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，4.35(2H，m)，3.90(3H，s)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例62[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氫喹啉-6-基氨基]乙酸a)[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氫喹啉-6-基氨基]乙酸叔丁基酯將實施例19的化合物(300mg，0.7mmol)，吡啶(0.6ml，74mmol)及溴乙酸叔丁基酯(0.35ml，2.37mmol)的混合物在DMPU(10ml)中一起于90℃加熱2.5小時。利用快速色譜進行純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，然后用乙醚研磨，得到標題化合物，其為黃色固體(40mg，10.5％)。m.p.218-220℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ14.85(s，1H)，14.77(s，1H)，9.94(br t，NH)，7.78(d，J＝7Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.26(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，4.10(m，2H)，3.70(d，J＝5Hz，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，2H)，1.34(s，9H)，0.88(d，6H)。分析(C23H32N4O6S)計算值C，59.98；H，5.97；N，10.36；S，5.93。測量值C，59.92；H，5.89；N，10.25；S，5.64。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-二氫喹啉-6-基氨基]乙酸實施例62a的化合物(27mg，0.05mmol)在50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3ml)中攪拌3小時。將混合物用水稀釋直至固體生成為止。收集固體，并依次用水、乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(12mg，50％)。m.p.180-184℃(deg.)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.11(s，1H)，14.82(s，1H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，1H)，7.13(d，1H)，4.31(m，2H)，3.92(s，2H)，1.78(m，1H)，1.55(m，2H)，1.00(d，6H)。
實施例633-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-喹啉-2-酮將實施例32c)的化合物(112mg，0.23mmol)，苯基硼酸(35mg，0.29mmol)，2M的碳酸鈉水溶液(0.30mL)及催化劑量的四(三苯基膦)鈀(O)于二氧己環(10mL)中的混合物在100℃攪拌18小時，然后冷卻，并用水(10mL)和3N的HCl溶液(10mL)淬滅。所得反應混合物用氯仿萃取三次。濃縮氯仿溶液，剩余物通過色譜進行純化(硅膠，12％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，純度85％。用乙醇和CHCl3(2∶1)重結晶，得到標題化合物(10mg，10％)。MS(ES+)m/e 488(M+H)+。
實施例644-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將三溴化硼(0.353mL，3.73mmol)滴加到4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例61，550mg，1.25mmol)于二氯甲烷(10mL)中的冰冷攪拌的懸浮液中。將混合物在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌16小時。加入1M的鹽酸水溶液(50mL)，減壓除去有機溶劑。過濾固體，用水洗滌并干燥，然后在甲醇/乙酸乙酯(1∶1，20mL)中加入5分鐘。冷卻后，過濾固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到標題化合物(255mg，48％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.32(1H，br s)，14.22(1H，br s)，10.47(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.90(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，m)，7.46(1H，t，J＝8.6Hz)，7.21-7.17(2H，m)，4.34(2H，m)，1.80(1H，m)，1.55(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例65{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯將溴乙酸甲酯(0.021mL，0.222mmol)加到4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例64，80mg，0.187mmol)，碳酸鉀(84mg，0.608mmol)，及DMF(2mL)的混合物中，將該混合物在氬氣氛和50℃下攪拌45分鐘，然后冷卻并用水(20mL)稀釋。過濾固體，用水和乙醚洗滌并干燥，得到固體的標題化合物(80mg，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.22(1H，br s)，14.29(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.49-7.40(3H，m)，5.02(2H，s)，4.35(2H，m)，3.73(3H，s)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例66{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸室溫下，將1M氫氧化鈉水溶液(2mL，2.00mmol)滴加到攪拌的{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯(實施例65，56mg，0.112mmol)的甲醇懸浮液中。將混合物攪拌5分鐘，然后加熱回流30分鐘，并再次冷卻。將pH用1M鹽酸水溶液調節至1，加水(30mL)并過濾固體，用水和乙醚洗滌，然后干燥，得到標題化合物(50mg，92％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.23(1H，br s)，14.29(1H，br s)，13.23(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41-7.35(2H，m)，4.90(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例671-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-環丙基-乙基)-6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮根據實施例28a)的方法，只是用6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮替換1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，用環丙基乙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物，其為淺黃色結晶固體。1H NMR(d-CDCl3)δ8.9(d，J＝2.66Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.2和2.66Hz，1H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，4.1(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58(q，J＝.02，2H)，0.6(m，1H)，0.4(m，4H)。MS(ES+)m/e 277[M+H]+。
b)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根據實施例1b的方法，只是用得自實施例67a的化合物替換1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，得到標題化合物，經二甲亞砜重結晶之后為橙色的結晶粉末(1.04g，63％)。1H NMR(d-CDCl3)δ15.6(s，1H)，14.1(s，1H)，9.1(d，J＝2.64Hz，1H)，8.5(dd，J＝9.4 and 2.67Hz，1H) 8.0(d，J＝7.52Hz，1H)，7.6(t，J＝8.36Hz，1H)，7.57(d，J＝9.45Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)7.3(d，J＝8.7Hz，1H)，4.47(t，J＝7.7Hz，2H)，1.7(q，J＝7.0Hz，2H)，0.7-0.9(m，1H)，0.51-0.58(m，2H)0.14(q，J＝4.9Hz，2H)。MS(ES+)m/e 455[M+H]+。
實施例683-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺a)1-(3-甲基丁基)-4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮將三甲基氯化鋁(2M的甲苯溶液，8.30mL，16.6mmol)滴加到攪拌的3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例21b)(3.87g，15.09mmol)和2-碘-5-氨基-苯磺酰胺(4.50g，15.09mmol)于二氧己環(120mL)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱回流8小時，用額外的5mL三甲基氯化鋁溶液處理，并額外地加熱回流18小時。然后將反應混合物冷卻，用10當量的氫氧化鈉(溶解于最少的水中)處理并加熱回流1.5小時。冷卻后，加入3M的鹽酸水溶液至pH＝1。輕微地加熱該混合物并用水稀釋。濾集所生成的固體，用水洗滌并空干。將固體懸浮于二氯甲烷中，濾出不溶物之后，將該溶液減壓濃縮。剩余物吸收于EtOAc中，沸騰15分鐘，冷卻并濾集固體，得到1.48g(18％)所需的產物。1H-NMR(CDCl3)δ15.03(s，1H)；14.76(s，1H)；8.30(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.27(d，J＝1.8Hz，1H)；7.90(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)；7.77(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)；7.42-7.35(m，2H)；7.08(d，J＝8.6Hz，1H)；4.34-4.29(m，2H)；1.87-1.73(m，1H)；1.68-1.61(m，2H)；1.07(d，J＝6.5Hz，6H)。MS(ES+)m/e 438[M+H]+。
b)3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺將得自實施例68a)的碘化物(150mg，0.28mmol)，PdCl2(Ph3P)2(52.3mg，0.07mmol)及N，N-二異丙基乙基胺(0.156mL，0.896mmol)懸浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5mL)中并將混合物脫氣，然后用一氧化碳氣體吹掃(2x)并放置在一氧化碳氣氛下。然后加入二甲基胺(0.100mL的40％w/w水溶液)，且將反應混合物在90℃攪拌18小時，冷卻至室溫，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中并用氯仿萃取。收集的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓蒸發。剩余物于乙酸乙酯中研磨，得到70.5mg(52％)的產物，其為白色的粉末。部分材料用AcOH重結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.09(s，1H)；14.82(s，1H)；8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)；8.04(d，J＝1.7Hz，1H)；7.82-7.74(m，2H)；7.43-7.36(m，3H)；4.38-4.30(m，2H)；3.13-3.08(2s，6H)；1.84(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.69-1.60(m，2H)；1.08(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 483[M+H]+。
實施例696-氨基-1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例67b的化合物(1.04g，2.29mMol)的乙醇(100ml)溶液及2M氫氧化鈉水溶液(10.0ml)與10％鈀-炭在50psi的氫氣氛下搖動30分鐘。將混合物用Celite過濾，并用乙醇充分洗滌。所得濾液倒入冷的3N HCl中，并立即生成黃色沉淀。過濾，得到標題化合物(688mg，71％，純度95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.1(s，1H)，14.88(s，1H)，8.0(d，J＝7.46Hz，1H)，7.62(t，J＝8.37Hz，1H)，7.51(d，J＝2.73Hz，1H)7.44(t，J＝7.73Hz，1H)7.33(s，2H)7.30(d，J＝2.84，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，1H)，7.13(d，J＝2.82Hz，1H)4.37(t，J＝7.63Hz，2H)，1.65(q，J＝7.43Hz，2H)，0.75-0.95(m，1H)0.45-0.55(m，2H)，0.1-0.15(m，2H)。MS(ES+)m/e 425[M+H]+。
實施例703-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基亞磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并[d]][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛紅酸酐(isatoic anhydride)(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和2-甲硫基-乙醇(0.62g，6.74mmol)。將偶氮二羧酸二異丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加至反應混合物中。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(193mg，13％)。MS(ES+)m/e 238[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(128mg的60％礦物油懸浮液，3.2mmol)加到實施例70a)的化合物(190mg，0.8mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(215mg，0.8mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。濾集所生成的沉淀物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(43mg，12.9％)。MS(ES+)m/e 416[M+H]+c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基亞磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮向冷卻至-78℃的實施例70b)的化合物(43mg，0.1mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(23.5mg，76.2％純度，0.10mmol)。在-78℃攪拌2小時之后，將反應混合物的溫度緩慢地升高至室溫。過濾沉淀，濃縮濾液，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(5.1mg，12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，8.2(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.86-7.95(m，2H)，7.7-7.8(m，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.44-7.59(m，2H)，4.73(t，J＝7.1Hz，2H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。MS(ES+)m/e 432[M+H]+。
實施例713-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基磺酰基-乙基)-1H-喹啉-2-酮向冷卻至-78℃的實施例70b)的化合物(43mg，0.1mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(47.7mg，76.2％純度，0.21mmol)。在-78℃攪拌2小時之后，將反應混合物的溫度緩慢地升高至室溫。過濾沉淀，濃縮濾液，并通過色譜純化(硅膠，甲醇-氯仿)，得到標題化合物(20mg，44％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，8.3(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.94-8.0(m，2H)，7.80-7.88(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.54-7.65(m，2H)，4.73(t，J＝7.1Hz，2H)，3.20(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，3H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
實施例72(2-環丙基乙基)-6-二甲基氨基-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮向得自實施例69的化合物(140mg，0.33mmol)，乙酸鈉(27mg，0.33mMol)，及冰乙酸(38μl，0.66mMol)于甲醇(4ml)中的懸浮液中加入甲醛(32μl，0.396mmol)和氰基硼氫化鈉(20.7mg，0.33mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此間，混合物的顏色由淺黃色變為橙色。通過旋轉蒸發除去溶劑，所得剩余物再溶解于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產物用DMSO重結晶。首批沉淀的結晶為橙色的針狀物，將其分離并確認其為純的標題化合物(95mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.1(s，1H)，14.9(s，1H)，8.0(d，J＝8.63Hz，1H)，7.62(t，J＝8.35Hz，1H)，7.43(t，J＝8.39Hz，1H)7.37(d，J＝2.96Hz，1H)7.32(t，J＝8.25Hz，1H)7.25(d，J＝2.99Hz，1H)7.20(d，1H)，4.38(t，J＝7.65Hz，2H)，3.0(s，6H)1.65(q，J＝7.16Hz，2H)，0.7-0.9(m，1H)0.47-0.54(m，2H)，0.13(m，2H)。MS(ES+)m/e 453[M+H]+。
實施例731-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基氨基-1H-喹啉-2-酮按與實施例72相同的方法，在第一批(淡黃色)結晶沉淀之后1小時，沉淀出第二批結晶，并確認其為標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.16(s，1H)，14.86(s，1H)，8.0(d，J＝8.23Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.44(m，2H)7.32(m，2H)7.20(d，J＝2.61Hz，1H)7.16(d，J＝2.76Hz，1H)，4.38(t，J＝7.60Hz，2H)，2.96(s，3H)1.64(q，J＝7.41Hz，2H)，0.7-0.85(m，1H)0.45-0.52(m，2H)，0.09-0.12(m，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
實施例741-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-喹啉-2-酮a)6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-(見實施例14a)將5-氟鄰氨基苯甲酸(1.26g，8.12mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用三光氣(1.2g，4.04mmol)處理，并于50℃攪拌過夜。加入冰冷的碳酸氫鈉溶液并收集固體，用水和乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(1.31g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.80(s，NH)，7.67(m，2H)，7.18(m，1H)。
b)1-(2-環丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例14a的化合物(1.0g，5.58mmol)，三苯基膦(1.44g，5.58mmol)及2-環丙基乙醇(1.0g，11.6mmol)一起攪拌于氯仿中并用偶氮二羧酸二乙酯(0.875ml，5.58mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(722mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝3Hz和7Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.08(dd，J＝4Hz和9Hz，1H)，4.15(t，2H)，1.65(m，2H)0.74(m，1H)，0.51(m，2H)，0.09(m，2H)。
c)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-喹啉-2-酮將氫化鈉(463mg的60％礦物油懸浮液，6.56mmol)加到實施例74b的化合物(722mg，2.90mmol)及1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(777mg，2.90mmol)于四氫呋喃(30mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(800mg，65％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.19(br.s，1H)，14.31(s，1H)，7.57-7.96(m，7H)，4.43(m，2H)，1.60(m，2H)，0.86(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H)。轉化成鈉鹽的部分給出分析(C21H17FNaN3O4S.0.5 H2O)計算值C，55.02；H，3.96；N，9.17；Na，5.01。測量值C，55.00；H，4.03；N，9.12；Na，5.03。
作為選擇，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-喹啉-2-酮可以按如下方法制備a′)3-[2-(氨基磺酰基)苯胺基]-3-氧丙酸乙酯將乙基丙二酰氯(2.3kg)以這樣的速度加到2-氨基苯磺酰胺(2kg)和三乙胺(1.8L)的THF(17.4L)溶液中，使得溫度保持低于4℃。將混合物在≤4℃的溫度下攪拌15分鐘。通過在大約5分鐘內加水(2.9L)使反應淬滅。分層，且將有機溶液在減壓下(80Torr)蒸鎦，以除去9升溶劑。加入甲苯(17.4L)并通過蒸鎦除去另外的7-8升溶劑。將該懸浮液在2-3℃冷卻1小時。過濾所得的固體，用甲苯(2L)洗滌，并在50-60℃和減壓下干燥過夜。收率2.86kg(86％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.6(br s，1H)，8.0(m，1H)，7.9(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，1H)，4.18(q，2H)，3.6(s，1H)，1.22(t，3H)。
b′)(1，1-二環氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯將3-[2-(氨基磺酰基)苯胺基]-3-氧丙酸乙酯(1.44kg)和碳酸銫(0.33kg)于無水乙醇(7.2L)中的懸浮液在72±2℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至20℃。該溶液用乙酸(144mL)處理，然后于30分鐘內加水(9.4L)。將該懸浮液在2℃下冷卻45分鐘并過濾。濾餅用冷水(1.5L)洗滌并在60℃下減壓干燥48小時。收率1.19kg(88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.3(br s，1H)，7.8(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，4.16(q，2H)，3.71(s，2H)，3.33(s，1H)，1.22(t，3H)。
c′)2-環丙基乙基胺鹽酸鹽在氮氣氛下，加料硼烷(1M的四氫呋喃溶液)(25.4L)并加熱至50℃。加入環丙基乙腈(1.8kg)，使反應溫度保持低于55℃。加完之后，再將反應物在50℃下保持4小時。通過加到甲醇(6.6L)和4M HCl于二氧己環(6.8L)中的溶液中，中間體硼吖嗪在50℃分解，控制加入速度以控制氫氣的溢出。將該溶液在50℃保持1小時，冷卻至20℃并置于～250mbar的真空中。將該溶液加熱至50℃，并通過真空蒸餾濃縮至9-12L。將所得懸浮液冷卻至20℃，在20℃保持30分鐘，并加入乙酸乙酯(12L)。將反應混合物冷卻至5℃，保持1.5小時，通過真空過濾收集標題產物。將該產物用冷的乙酸乙酯(6L)洗滌并于50℃下真空干燥。收率2.0kg(74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(br s，3H)，3.11(q，2H)，1.70(q，2H)，0.79(m，1H)，0.55(m，2H)，0.17(m，2H)。
d′)2-[(2-環丙基乙基)氨基]-5-氟苯甲酸將2-溴-5-氟苯甲酸(2.0kg)，2-環丙基乙基胺鹽酸鹽(1.17kg)，碳酸鉀(3.79kg)，及溴化銅(II)(0.1kg)于四氫呋喃(20L)中的混合物加熱至63℃，升溫速度為1℃分鐘-1。將反應物在63℃迅速攪拌，直至所有2-溴-5-氟苯甲酸均被消耗(4-5小時)，冷卻至30℃并用水(12L)和乙二胺四乙酸(0.19kg)處理。通過真空蒸餾除去四氫呋喃，且將混合物冷卻至20℃。在30分鐘內向該溶液中加入鹽酸(6N，8L)。將該混合物迅速攪拌15分鐘，并通過過濾收集沉淀的固體。將該固體用水(8L)，及異辛烷(4L)洗滌，并在50℃下真空干燥。收率1.76kg(86％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(m，1H)，7.13(m，1H)，6.72(m，1H)，3.28(t，2H)，1.55(t，2H)，0.80(m，1H)，0.48(m，2H)，0.13(m，2H)。
e′)1-(2-環丙基乙基)-6-氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)二酮將2-[(2-環丙基乙基)氨基]-5-氟苯甲酸(1.75kg)和碳酸鉀(1.09kg)于乙酸乙酯(14.3L)中的混合物加熱至30℃。在20分鐘內，加入三光氣(1.05kg)的乙酸乙酯(5.2L)溶液，同時保持溫度為30-35℃。將反應混合物攪拌在30-35℃保持45分鐘，冷卻至5℃，加水(6.1L)。分層，有機層在大氣壓下濃縮至5-6L。緩慢地將異辛烷(15.7L)加到熱的乙酸乙酯溶液中，同時保持溫度為45-50℃。在大約45分鐘內將該溶液冷卻至20℃。一旦發生結晶，將該懸浮液進一步在真空(200mbar，餾份36-37℃，夾套40-50℃)下蒸鎦以除去5L的溶劑。將所得到的懸浮液冷卻至5℃并保持過夜。過濾產物，用異辛烷(2×1.8L)洗滌，并在50℃下真空干燥。收率1.95kg(85.9％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(m，1H)，7.47(m，1H)，7.18(m，1H)，4.15(t，2H)，1.66(t，2H)，0.74(m，1H)，0.50(m，2H)，0.09(m，2H)。
f)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二環氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)將1-(2-環丙基乙基)-6-氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(1.61kg)和(1，1-二環氧(dioxido)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(1.85kg)于乙酸乙酯(10L)中的懸浮液冷卻至15℃，并在15分鐘內，加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；1.97kg)。將所得溶液在15℃下攪拌3.5小時，并在15分鐘內加入冰乙酸(0.97kg)。將該溶液攪拌15分鐘并過濾。在20℃下，于20分鐘內，向該混合物中加入稀鹽酸(3N，6L)。將所得懸浮液攪拌1小時。通過真空過濾收集產物，并依次用水(3L)，乙醇(3L)，及甲基-叔丁基醚(3L)洗滌。將所收集的固體在50℃下真空干燥。收率2.25kg(81％)。具體的數據見上面的步驟c)。
g′)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二環氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2(1H)-喹啉酮鈉將攪拌的1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二環氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2(1H)-喹啉酮(2.25kg)于甲醇(33.8L)和水(11.3L)中的懸浮液在45分鐘內加熱至62℃。向熱的混合物中于15分鐘內加入4N的NaOH溶液(2.22kg)。將溫度在62℃保持15分鐘并在2小時內冷卻至5℃。將該漿液在5℃攪拌30分鐘，并通過真空過濾分離固體。濾餅用水(2×6.6L)和甲醇(2×6.6L)洗滌。固體在30-35℃下真空干燥。收率2.16kg(93％)。譜圖數據見上面的步驟c)。
實施例751-(2-環丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮a)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將實施例58a的化合物(2.01g，6.85mmol)，三苯基膦(1.80g，6.85mmol)和2-環丙基乙醇(1.0g，11.6mmol)一起攪拌于氯仿中并用偶氮二羧酸二乙酯(1.08ml，6.85mmol)處理。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過快速色譜進行純化(硅膠，乙酸乙酯-己烷)，得到標題化合物(1.5g，60.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.23(dd，J＝3和8Hz，1H)，4.48(t，J＝7Hz，2H)，1.70(dt，J＝7Hz，2H)，0.99(s，9H)，0.85(m，1H)，0.50(m，2H)，0.22(s，6H)，0.14(m，2H)。
b)6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將氫化鈉(664mg的60％礦物油懸浮液，16.6mmol)加到實施例75a的化合物(1.50g，4.15mmol)及1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(1.11mg，4.15mmol)于四氫呋喃(30mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(1.45g，65％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.52(br.s，1H)，7.92(m，1H)，7.69(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，4.39(tJ＝7Hz，2H)，1.60(m，1H)，0.99(s，9H)，0.85(m，1H)，0.41(m，2H)，0.25(s，6H)，0.09(m，2H)。
c)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羥基-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1.5ml，1.0M溶液)加到實施例75b的化合物(1.21g，2.24mmol)于四氫呋喃(30ml)中的懸浮液中，攪拌該混合物直至得到澄清的黃色溶液。10分鐘之后，加入3N鹽酸(100ml)，然后加水直至生成沉淀為止。收集固體，用水、乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物，其為黃色固體(850mg，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 5.13(s，1H)，14.67(s，1H)，10.02(s，OH)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.79(dd，J＝2 and 8Hz，1H)，7.69-7.49(m，4H)，7.36(dd，J＝2 and 9Hz，1H)，4.39(tJ＝7Hz，2H)，1.58(m，2H)，0.82(m，1H)，0.43(m，2H)，0.10(m，2H)。
d)1-(2-環丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例75c的化合物(429mg，1.01mmol)，2-(二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(225mg，1.56mmol)，碘化鉀(167mg，1.01mmol)及過量的無水碳酸鉀在75℃下，于二甲基甲酰胺(55ml)中劇烈地攪拌過夜。將混合物在硅膠上蒸發并通過快速色譜進行純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為棕褐色的固體(120mg，24％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ16.10(s，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，1H)，7.22-7.07(m，4H)，4.17(tJ＝5Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.15(m，2H)，2.40(s，6H)，1.36(m，2H)，0.67(m，1H)，0.31(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例763-[7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮攪拌下，將4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例64，68mg，0.159mmol)，2-(二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(81mg，0.562mmol)，碘化鉀(52mg，0.319mmol)，碳酸鉀(259mg，1.87mmol)及二甲氧基乙烷/水(4∶1，2.5mL)的混合物加入回流18小時。冷卻后，加水(20mL)，且將混合物用1M的鹽酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，且減壓蒸發。剩余物通過硅膠色譜進行純化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物(14mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.12(1H，br s)，8.14(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.59(1H，m)，7.36-7.22(4H，m)，7.14(1H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，m)，4.14(2H，m)，3.44(2H，m)，2.82(6H，s)，1.74(1H，m)，1.47(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例773-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸甲基酰胺a)6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將三光氣(5.64g，19mmol)一部分一部分地加到攪拌的2-氨基-5-碘苯甲酸(10g，38mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中。將混合物攪拌1小時，然后向混合物中分部地加入水/冰/碳酸氫鈉溶液的混合物。收集固體，用水、乙醚洗滌比國內并干燥，得到標題化合物(9.68g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.83(s，1H)，8.12(d，1H)，8.00(dd，1H)，6.95(d，1H)。
b)6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將偶氮二羧酸二乙酯(3.76ml，23.88mmol)的氯仿(50ml)溶液滴加到攪拌的6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(6.90g，23.88mmol)，三苯基膦(6.26g，23.88mmol)及異戊醇(2.5ml，23.88mmol)于氯仿(150ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌過夜且在硅膠上蒸發。利用快速色譜進行純化(硅膠，梯度液，己烷/乙酸乙酯0-15％)，得到標題化合物，其為白色固體(5.45g，53％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.00(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.02(m，2H)，1.60(m，1H)，1.57(m，2H)，1.01(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(2.4g的60％礦物油懸浮液，60mmol)加到實施例77b)的化合物(5.39g，15mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(4.02g，15mmol)于四氫呋喃(100mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集沉淀，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(5.5g，68％)。1H NMR(300MHz，d5-吡啶)δ15.24(br.s，1H)，14.50(br.s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(m，1H)，8.05(m，1H)，7.89(m，1H)，7.79(m，1H)，7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，4.44(m，2H)，1.94(m，1H)，1.70(m，2H)，1.16(d，6H)。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸甲基酰胺將實施例77c)的化合物(450mg，0.84mmol)，Hunig堿(0.45mL，2.69mmol)，三苯基膦氯化鈀(140mg，0.20mmol)于N-甲基吡咯烷(5.0mL)中的溶液用氮氣然后用一氧化碳吹掃。將該溶液用甲基甲酰胺(300μL，40％的水溶液，2.58mmol)處理，然后用一氧化碳氣球密封。將所得反應混合物在95℃下攪拌過夜，然后冷卻并倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。該溶液用氯仿萃取(20mL)。過濾沉淀的黃色粉末，用1∶1的乙腈和甲醇溶液漿化并過濾。蒸發乙腈/甲醇溶液，剩余物用乙酸乙酯研磨，得到淡黃色的粉末產物(200mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，J＝2.2Hz，1H)，8.5(m，1H)，8.0(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.7(dd，J＝1.0Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.3(m，3H)，4.2(m，2H)，2.9(d，J＝3.0Hz，3H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ES+)m/e 469(M+H)。
實施例78
1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)3-氰基-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和45b)的方法，用2-環丙基乙醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.75(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，4.28(2H，m)，1.50(2H，m)，0.78(1H，m)，0.39(2H，m)，0.04(2H，m)。
b)1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例55b)的方法，用2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺替換2-氨基-5-氯苯磺酰胺，用3-氰基-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮替換3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.26(1H，br s)，14.32(1H，br s)，8.21(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.89(1H，m)，7.80-7.70(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，4.44(2H，m)，3.90(3H，s)，1.61(2H，m)，0.85(1H，m)，0.43(1H，m)，0.10(1H，m)。
實施例791-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-[(呋喃-2-基甲基)氨基]4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例69的化合物(140mg，0.33mmol)，乙酸鈉(29.0mg，0.33mmol)，乙酸(38ul，0.66mmol)及2-糠醛(2-furaldehyde)(27.3ul，0.33mmol)于甲醇(4.0ml)中攪拌并用氰基硼氫化鈉(20.7mg，0.33mmol)處理。攪拌持續72小時，然后通過制備HPLC純化該混合物，得到標題化合物，其為灰白色固體(15mg，9.0％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.14(s，1H)，14.85(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.53(m，4H)，7.34(m，3H)，6.63(m，NH)，6.40(d，2H)，4.36(m，4H)，1.60(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.09(m，2H)。
實施例80
3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺將在實施例81b中制備的碘化物(228mg，0.426mmol)，PdCl2(Ph3)2(60mg，0.085mmol)，及N，N-二異丙基乙基胺(176mg，1.36mmol)懸浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中，并將該混合物脫氣，用CO吹掃，且置于CO氣球下。然后加入二甲基胺(0.155mL，40％w/w的水溶液)，將反應混合物在95℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，并萃取到氯仿中。將收集的萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。剩余物用乙酸乙酯研磨，并用熱的DMSO(2mL)重結晶，得到標題化合物，其為淺黃色的結晶固體(78.5mg，39％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.4(br s，1H)；8.21(m，1H)；7.92(s，1H)；7.85(m，1H)；7.75(m，3H)；7.45(m，1H)；4.43(m，2H)；3.00(br m，6H)；1.6(m，2H)；0.84(m，1H)；0.41(m，2H)；0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e 481[M+H]+。Mp214-215℃。
實施例811-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯將2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(5.0g，16.77mmol)，吡啶(1.38g，16.77mmol)，及乙基丙二酰氯(ethylchloro malonate)(2.53g，16.77mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，且在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應物，剩余物用乙酸乙酯研磨并過濾。濾出的固體用5％HCl和水洗滌并干燥。將所得白色固體溶解于10％碳酸鈉(200mL)和THF(100mL)的混合物中，且在室溫下攪拌過夜。在真空中將反應物的體積減小至200mL，用6N HCl酸化，過濾所生成的沉淀物，并用乙醇重結晶，得到標題化合物，其為灰白色固體(1.49g，15％)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.4(br s，1H)；8.0(m，2H)，7.1(m，1H)；4.2(q，2H)；3.7(s，2H)；1.15(t，3H)。MS(ES+)m/e 395[M+H]+。
b)1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(292mg的60％油分散液，7.3mmol)加到攪拌的1-(2-環丙基-乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(422.0mg，1.82mmol)和(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(719mg，1.82mmol)于新蒸餾的THF(10mL)中的懸浮液中。將混合物回流攪拌1.0小時，冷卻，加入乙酸(2mL)。將該混合物加熱回流1.0小時，冷卻，并倒入1.0N HCl中。過濾沉淀，用己烷洗滌，并用熱的DMSO(6.0mL)重結晶，得到標題化合物，其為白色的結晶固體(410mg，42％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.4(br s，1H)；8.15(m，2H)；8.05(m，1H)；7.85(m，1H)；7.75(m，1H)；7.7(m，1H)；7.4(m，1H)；4.4(t，2H)；1.6(m，2H)；0.83(m，1H)；0.42(m，2H)；0.07(m，2H)。MS(ES+)m/e 536[M+H]+。mp 234-236℃。
實施例821-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基乙氧基)-1H-喹啉-2-酮將實施例75d的化合物(150mg，0.353mmol)，2-溴乙醇(57ul，0.46mmol)和碳酸鉀(138mg，1.0mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物在80℃和氮氣氛下劇烈攪拌72小時。將混合物冷卻并倒入水中，沉淀物通過色譜進行純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)并用乙醇洗滌，得到標題化合物，其為淺黃色固體(20mg，12％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.11(s，1H)，14.48(s，1H)，7.42-7.71(m，6H)，7.27(m，1H)，4.32(m，2H)，4.03(m，2H)，3.68(m，2H)，1.50(m，1H)，0.73(m，2H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例833-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酰胺根據實施例80的方法，只是用40％甲基胺替換40％二甲基胺，得到標題化合物，其為淺黃色結晶(31.2mg，24％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.0(br s，1H)；14.5(br s，1H)；8.75(m，1H)；8.35(m，1H)；8.2(m，2H)；7.85(m，1H)；7.80(m，2H)；7.45)m，1H)；4.40(m，2H)；2.80(d，3H)；1.7(m，2H)；0.8(m，1H)；0.4(m，2H)；0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e 467[M+H]+。
實施例84
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-羧酸甲基酰胺將實施例32c)的化合物(210mg，0.43mmol)，Hunig堿(0.3mL，3.2mmol)及三苯基膦氯化鈀(50mg，0.07mmol)于N-甲基吡咯烷(5.0mL)中的溶液用氮氣然后用一氧化碳吹掃。將該溶液用甲基甲酰胺(100uL，40％水溶液，0.86mmol)處理，然后用一氧化碳氣球密封，在95℃攪拌過夜。將所得反應混合物冷卻并倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將該溶液用氯仿萃取(3×20mL)。合并的氯仿洗滌液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發。剩余物在真空下放置3小時，然后用乙酸乙酯研磨。濾出無色的粉末，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到標題產物(50mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，1H)，7.7(m，2H)，7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，5.8(m，1H)，4.4(m，2H)，3.1(d，J＝4.0Hz，3H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 469(M+H)。
實施例851-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮a)1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將攪拌的6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.96g，19.04mmol)，三苯基膦(5.0g，19.04mmol)和3，3-二甲基-1-丁醇(2.0ml，19.04mmol)于氯仿中的混合物通過冰浴冷卻，并滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.0ml，19.04mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，并在硅膠上蒸發。利用快速色譜進行純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為黃色固體(483mg，17.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝3Hz，1H)，8.6(dd，J＝3和9Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，4.14(m，2H)，1.66(m，2H)，1.08(s，9H)。
b)1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(250mg的60％礦物油懸浮液，6.28mmol)加到實施例85a的化合物(483mg，1.57mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(421mg 1.57mmol)于四氫呋喃(25mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌。用二甲亞砜重結晶，得到標題化合物(219mg，30.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.56(s，1H)，14.07(s，1H)，9.13(d，J＝3Hz，1H)，8.53(dd，J＝3 and 9Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.49(m，2H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，4.39(m，2H)，1.63(m，2H)，1.13(s，9H)。
實施例863-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺a)3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根據實施例45(b)的方法，用1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(實施例5a)替換1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，得到3-氰基喹啉中間體，采用實施例55(b)的方法，將該中間體與2-氨基-5-碘苯磺酰胺(A.Gouliaev等人，WO 99/42456，1999)偶聯，得到標題化合物，其為固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.89(1H，br s)，8.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55(1H，dd，J＝9.4，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝9.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，4.33(2H，m)，1.79(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
b)3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮根據實施例25的方法，用3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮替換3-(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固體的標題化合物。LCMS(ES+)m/e 482[M+H]+。
c)3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺根據實施例44的方法，用3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮替換3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固體的標題化合物，雜質為6％的原料。LCMS(ES+)m/e 500[M+H]+。
d)3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺將3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺(189mg，0.378mmol)和鈀-炭(170mg，5％，0.080mmol)于包含1M鹽酸水溶液(2mL)的甲醇(20mL)中的混合物在氫氣氛(1atm)下攪拌18小時，然后除去氫。將混合物用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且減壓蒸發。剩余物用乙醚漿化，然后過濾并干燥，得到固體的標題化合物(130mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.07(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，br s)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.32(1H，d，J＝2.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，5.73(2H，br s)，4.29(2H，m)，1.78(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例876-氨基-1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例85b的化合物(190mg，0.4mmol)和10％鈀-炭(催化劑量)于二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在50psi的在氫氣氛下搖動4小時。將混合物通過Celite過濾并蒸發成黃色固體(110mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.14(m，2H)，4.24(m，2H)，3.01(s，NH，2H)，1.54(m，2H)，1.03(s，9H)。分析(C22H24N4O4S)計算值C，59.98；H，5.49；N，12.72；S，7.28。測量值C，59.67；H，5.46；N，12.32；S，7.24.
實施例883-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯a)2-乙氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮在氬氣氛下，于10分鐘內，將氯代甲酸乙酯(4.30mL，45.0mmol)加到冰冷卻的、攪拌的2-氨基苯甲酸(1.37g，10.0mmol)的吡啶(10mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌15分鐘，在室溫下攪拌3小時，然后倒入冰水(200mL)中。攪拌30分鐘之后，過濾固體，用水洗滌并干燥，得到固體的標題化合物(1.12g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(1H，m)，7.72(1H，m)，7.42(1H，m)，7.35(1H，m)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在氬氣氛下，將氫化鈉(125mg的60％油懸浮液，3.13mmol)加到攪拌的2-乙氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(191mg，1.00mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪基-3-乙酸乙酯(268mg，1.00mmol)于四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中。將該混合物加熱回流2小時，然后冷卻。加入乙酸(1mL)，并將混合物再次加熱回流1小時。冷卻后，加水(50mL)，過濾固體，用水和乙醚洗滌并干燥。將不純的固體分配于1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。過濾混合物，有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)且減壓蒸發。剩余物用乙醚漿化，過濾并干燥，得到標題化合物(20mg，5％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.46(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.93-7.74(3H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57-7.48(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
實施例891-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-1H-喹啉-2-酮將實施例87的化合物(80mg，0.182mmol)，溴乙醇(33ul，0.455ul)和吡啶(20ul，0.25mmol)于N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)(5ml)中的混合物一起在92℃和氮氣氛下加熱2.5小時。將混合物冷卻，用水稀釋，并收集固體。用乙醇重結晶，得到標題化合物(26mg，29.5％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.37(d，1H)，6.34(s，1H)，6.23(d，1H)，3.40(m，2H)，2.87(m，2H)，0.80(m，2H)，0.19(s，9H)。
實施例906-芐氧基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-2-酮將實施例59的化合物(154mg，0.36mmol)，碘化鉀(72mg，0.43mmol)，過量的碳酸鉀和芐基氯(0.5ml，0.43mmol)在85℃下，于二甲基甲酰胺(5ml)中劇烈攪拌過夜。混合物通過Celite過濾并蒸發。用乙醇研磨，得到并收集固體，依次用乙醇，水，乙醇，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物，其為灰白色固體(25mg，13％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，5H)，5.15(s，2H)，4.10(m，2H)，1.70(m，1H)，1.45(m，2H)，0.98(d，6H)。
實施例91{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈將4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例64，202mg，0.473mmol)，碳酸鉀(196mg，1.42mmol)，溴乙腈(0.050mL，0.709mmol)及DMF(4mL)的混合物在氬氣氛和60℃下攪拌3小時，然后冷卻，用水(50mL)稀釋并用1M鹽酸水溶液酸化至pH為2。過濾固體，用水洗滌并干燥。將該材料用乙醚漿化，過濾并干燥，然后通過硅膠色譜進行純化(1-1.5％甲醇/二氯甲烷)，得到固體的標題化合物(106mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.14(br s)，14.36(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝2.7Hz)，7.53-7.45(2H，m)，5.39(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.5Hz)。
實施例923-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(實施例91，37mg，0.079mmol)，乙酸(10mL)，1M鹽酸水溶液(1mL)和鈀-炭(50mg，5％，0.023mmol)的混合物在氫氣氛(50psi)下搖動18小時，然后除去氫。將混合物用甲醇/二氯甲烷(1∶1，20mL)稀釋并通過Celite過濾。減壓蒸發濾液，將剩余物再溶解于甲醇/二氯甲烷(1∶1，10mL)，并再次過濾。再次蒸干濾液，且將剩余物用鹽酸水溶液漿化。濾出固體，用水洗滌并干燥，然后加熱于甲醇(1mL)中。加入乙酸乙酯/乙醚(1∶1，5mL)之后，將混合物冷卻并濾出固體，用乙醚洗滌并干燥，得到固體的標題化合物(22mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.20(1H，br s)，14.34(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.09(3H，br s)，7.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，8.7Hz)，7.50-7.41(3H，m)，4.34-4.31(4H，m)，3.27(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例932-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺根據實施例44的方法，用3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(實施例91)替換3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.24(1H，br s)，14.31(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，t，J＝7.2Hz)，7.75-7.67(3H，m)，7.49-7.39(4H，m)，4.61(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例943-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛紅酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和(四氫呋喃-3-基)-甲醇(0.65mL，6.74mmol)。將偶氮二羧酸二異丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加到反應混合物中。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過快速柱色譜純化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(65mg的60％礦物油懸浮液，1.6mmol)加到實施例94a)的化合物(100mg，0.40mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(107mg，0.40mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(43mg，25％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，14.4(s，1H)，8.30(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.90-8.0(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.95(m，1H)，3.70(m，3H)，2.80(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.29(m，2H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例953-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯a)6-碘-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將三光氣(5.64g，19mmol)一部分一部分地加到2-氨基-5-碘苯甲酸的四氫呋喃(60ml)溶液中。將混合物攪拌1小時，然后一部分一部分加入冰/水/碳酸氫鈉溶液的混合物。收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，得到標題化合物(9.68g，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.83(s，NH)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.02(dd，J＝2和9Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)。
b)6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將偶氮二羧酸二乙酯(3.76ml，23.9mmol)的氯仿溶液滴加到實施例95a的化合物(6.90g，23.9mmol)，三苯基膦(6.26g，23.9mmol)和異戊醇(2.5ml，23.9mmol)于氯仿中的懸浮液中。將混合物攪拌過夜，并在硅膠上蒸發。利用快速色譜進行純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物，其為白色固體(5.45g，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(m，1H)，8.00(m，1H)，6.94(m，1H)，4.02(m，2H)，1.61(m，1H)，1.58(m，2H)，1.01(d，6H)。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例94b的方法，只是用實施例95b的化合物代替實施例94a的化合物，得到標題化合物，其為淺黃色固體(5.5g，68％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(m，1H)，8.06(m，1H)，7.90(m，1H)，7.49-7.79(m，3H)，4.44(m，2H)，1.9(m，1H)，1.67(m，2H)，1.16(d，6H)。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯將實施例95c)的化合物(537mg，1.0mmol)，甲酰胺(90mg，2.0mmol)，DMAP(129mg，1.1mmol)，三苯基膦氯化鈀(140mg，0.2mmol)及二氧己環(15mL)的溶液用氮氣然后用一氧化碳吹掃，且用一氧化碳氣球密封。將所得反應混合物在92℃攪拌兩天，然后冷卻并過濾。剩余物用乙醇(5mL)和4滴濃硫酸加熱回流過夜。過濾反應中的無色沉淀物，得到所需的產物(30mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.0(d，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，1H)，4.4(m，4H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(t，3H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 484(M+H)。
實施例963-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-2-基)-4-羥基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛紅酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和(四氫-呋喃-3-基)-甲醇(0.65mL，6.74mmol)。將偶氮二羧酸二異丙酯(1.33ml，6.74mmol)滴加到反應混合物中。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過快速柱色譜進行純化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-2-基)-4-羥基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(65mg的60％礦物油懸浮液，1.6mmol)加到實施例96a)的化合物(100mg，0.40mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(107mg，0.40mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(51mg，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.3(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.78-7.79(m，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，1.6-2.0(m，4H)，1.85(m，1H)，1.29(m，2H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例973-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-5-氟苯磺酰胺根據實施例48(a)的方法，用4-氟苯胺替換2-甲基苯胺，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.39(2H，br s)，7.29(1H，dd，J＝9.1，3.1Hz)，7.17(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝9.0，4.7Hz)，5.75(2H，br s)。
b)3-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例55b)的方法，用2-氨基-5-氟苯磺酰胺替換2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.01(1H，br s)，14.43(1H，br s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.94-7.83(3H，m)，7.73-7.67(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例984-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氧基]丁腈將實施例87的化合物(150mg，0.383mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)指定懸浮液用氫化鈉(60％油懸浮液)(40mg，1mmol)處理，并在氮氣氛下攪拌10分鐘。加入4-溴丁腈(0.1ml，1.0mmol)，并將混合物在85℃攪拌16小時，然后使之冷卻至室溫。將混合物用水稀釋，過濾并依次用水，乙醇，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物，其為淺黃色固體(81.5mg，43％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.51(br.s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.42-7.85(m，7H)，4.35(m，2H)，4.16(m，2H)，2.74(m，2H)，2.11(m，2H)，1.80(m，1H)，1.54(m，2H)，1.00(d，J＝3Hz，12H)。
實施例993-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例98的方法，只是用2-溴乙基甲基醚替換4-溴丁腈，制得標題化合物，并用二甲亞砜(30mg，16％)重結晶。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.51-7.89(m，7H)，4.34(m，2H)，4.23(m，2H)，3.72(m，2H)，3.34(s，3H)，1.78(m，1H)，1.53(m，2H)，1.00(d，J＝7Hz，12H)。分析(C25H31N3O6S)計算值C，59.37；H，5.60；N，8.65。測量值C，59.07；H，5.46；N，8.57。
實施例1003-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸將實施例95d)的化合物于甲醇(2.0mL)和LiOH溶液(2M，2mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。將該溶液用3N HCl中和，直至pH為4。過濾所生成的沉淀物，用水洗滌，得到無色粉末產物(10mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(d，1H)，8.3(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.5(m，4H)，4.4(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.0(d，6H)。MS(ES+)m/e 456(M+H)。
實施例1013-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺將得自實施例81的碘化物(100mg，0.19mmol)，PdCl2(Ph3P)2(26.2mg，0.02mmol)，N，N-二異丙基乙基胺(0.104mL，0.60mmol)，若干滴水及3-(二乙基胺)丙基胺(0.06mL，0.38mmol)懸浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中，并將該混合物用N2(2x)吹掃，然后用CO(2x)吹掃，且放置在CO氣氛中。將反應混合物在92℃攪拌18小時。減壓除去溶劑之后，剩余物懸浮于DMSO中，濾集所生成的固體，并在EtOAc中研磨，得到20mg(19％)產物，其為黃色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.85(br s，1H)；14.61(br s，1H)；8.97(brs，1H)；8.78-8.90(m，1H)；8.32(s，1H)；8.11(d，J＝7.8Hz，2H)；7.78-7.56(m，3H)；7.34(t，J＝7.3Hz，1H)；4.39-4.25(m，2H)；3.33-3.21(m，2H)；3.13-3.05(m，6H)；1.88-1.74(m，2H)；1.59-1.42(m，2H)；1.09(t，J＝7.0Hz，6H)；0.78-0.69(m，1H)；0.38-0.27(m，2H)；0.02-(-)0.05(m，2H)。MS(ES+)m/e 566[M+H]+。
實施例1023-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺根據實施例101的方法，只是用4-甲氧基-苯乙基胺替換3-(二乙基胺)丙基胺，得到標題化合物(18mg，16％)，其為灰色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.04(br s，1H)；14.45(br s，1H)；8.77(t，J＝5.4Hz，1H)；8.31(d，J＝1.7Hz，1H)；8.13-8.09(m，2H)；7.79(t，J＝8.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.36(t，J＝8.6Hz，1H)；7.06(d，J＝8.5Hz，2H)；6.76(d，J＝8.6Hz，2H)；4.34(t，J＝7.6Hz，2H)；3.62(s，3H)；3.38(q，J＝7.0Hz，2H)；2.71(t，J＝7.4Hz，2H)；1.51(q，J＝7.3Hz，2H)；0.79-0.69(m，1H)；0.34-0.28(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 587[M+H]+。
實施例1033-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸芐基酰胺根據實施例101的方法，只是用芐基胺替換3-(二乙基胺)丙基胺，得到標題化合物(21mg，21％)，其為白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.93(brs，1H)；14.47(br s，1H)；9.27(t，J＝5.8Hz，1 H)；8.39(d，J＝1.8Hz，1H)；8.16(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)；8.11(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.78(td，J＝8.5，1.4Hz，1H)；7.69(t，J＝8.6Hz，2H)；7.35(t，J＝7.6Hz，1H)；7.30-7.21(m，4H)；7.19-7.13(m，1H)；4.41(d，J＝5.7Hz，2H)；4.34(t，J＝7.5Hz，2H)；1.51(q，J＝7.3Hz，2H)；0.77-0.69(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 543[M+H]+。
實施例1041-(2-環丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將得自實施例81的碘化物(100mg，0.19mmol)，PdCl2(Ph3P)2(26.2mg，0.02mmol)，N，N-二異丙基乙基胺(0.104mL，0.60mmol)，若干滴水和吡咯烷(0.03mL，0.38mmol)懸浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)，并將該混合物用N2(2x)，然后用CO(2x)吹掃，且放置在CO氣氛中。將反應混合物在92℃攪拌18小時。減壓除去溶劑之后，將剩余物懸浮于CHCl3中并過濾以除去殘余的鈀。然后將該溶液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓蒸發溶劑。剩余物用EtOAc研磨，得到最終產物(48mg，63％)，其為棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.95(br s，1H)；14.39(br s，1H)；8.10(d，J＝8.0Hz，2H)；7.92(s，1H)；7.82-7.76(m，2H)；7.68-7.63(m，2H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.35-4.32(m，2H)；3.41-3.35(m，4H)；1.85-1.72(m，4H)；1.51(q，J＝6.9Hz，2H)；0.78-0.70(m，1H)；0.34-0.29(m，2H)；0.02-(-)0.03(m，2H)。MS(ES+)m/e 507[M+H]+。
實施例1053-{7-[1-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲酰氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例101的方法，只是用1-乙酰基哌啶替換3-(二乙胺)丙基胺，得到標題化合物(30mg，28％)，其為白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.95(br s，1H)；14.43(br s，1H)；8.10(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)；7.87(s，1H)；7.78(t，J＝7.4Hz，1H)；7.72-7.65(m，3H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.33(t，J＝7.4Hz，2H)；3.50-3.35(m，8H)；1.93(s，3H)；1.50(q，J＝7.3Hz，2H)；0.79-0.66(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 564[M+H]+實施例1063-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(四氫呋喃-2-基甲基)-酰胺根據實施例104的方法，只是用四氫呋喃基胺替換吡咯烷，得到標題化合物(45mg，45％)，其為黃色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.97(br s，1H)；14.46(br s，1H)；8.81(t，J＝5.7Hz，1H)；8.36(d，J＝1.6Hz，1H)；8.14-8.11(m，2H)；7.87(s，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，2H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；4.34(t，J＝7.4Hz，2H)；3.90(quin，J＝6.3Hz，1H)；3.70(q，J＝7.4Hz，1H)；3.67(q，J＝6.7Hz，1H)；3.49-3.15(m，2H)；1.88-1.63(m，3H)；1.57-1.48(m，3H)；0.82-0.70(m，1H)；0.34-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 537[M+H]+實施例1073-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)酰胺根據實施例101的方法，只是用氨基乙醛替換3-(二乙基胺)丙基胺，得到標題化合物(24mg，24％)，其為白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.91(br s，1H)；14.47(br s，1H)；8.82(t，J＝5.8Hz，1H)；8.36(d，J＝1.8Hz，1H)；8.13-8.10(m，2H)；7.81(td，J＝8.3，1.4Hz，1H)；7.70-7.66(m，2H)；7.35(t，J＝7.5Hz，1H)；4.45(t，J＝5.5Hz，1H)；4.34(t，J＝7.5Hz，2H)；3.31-3.24(m，2H)；3.21(s，6H)；1.51(q，J＝7.2Hz，2H)；0.78-0.67(m，1H)；0.35-0.30(m，2H)；0.01-(-)0.02(m，2H)。MS(ES+)m/e 541[M+H]+。
實施例1083-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺根據實施例101的方法，只是用1-(3-氨基丙基)-咪唑替換3-(二乙基胺)丙基胺，得到標題化合物(11mg，10％)，其為黃色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.91(br s，1H)；14.45(br s，1H)；8.83(t，J＝5.7Hz，1H)；8.69(s，1H)；8.32(d，J＝1.8Hz，1H)；8.18(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)；8.11(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)；7.75-7.60(m，2H)；7.59-7.40(m，3H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；4.35-4.15(m，4H)；3.42-3.19(m，2H)；2.15-2.04(m，2H)；1.60-1.49(m，2H)；0.89-0.78(m，1H)；0.50-0.42(m，2H)；0.15-0.09(m，2H)。MS(ES+)m/e561[M+H]+。
實施例1094-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺根據實施例48(a)的方法，用2-甲氧基苯胺替換2-甲基苯胺，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，6.62(1H，t，J＝8.0Hz)，5.48(2H，br s)，3.83(3H，s)。
b)4-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例55b)的方法，用2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺替換2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.32(1H，br s)，14.56(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.91(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.44(4H，m)，4.37(2H，m)，4.07(3H，s)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1104-羥基-3-(5-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮攪拌4-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例109，396mg，0.897mmol)于乙酸(40mL)和48％氫溴酸水溶液(10mL)中的溶液，同時加熱回流64小時。冷卻后，將混合物用水稀釋(200mL)并過濾。將該固體用水洗滌并干燥，然后在二氯甲烷(20mL)中加熱。濾出熱混合物中的固體，用二氯甲烷洗滌并干燥，得到固體的標題化合物(38mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.42(1H，br s)，14.42(1H，br s)，11.48(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49-7.35(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1，56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1113-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基戊基)-1H-喹啉-2-酮a)1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮向靛紅酸酐(1.0g，6.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三苯基膦(1.77g，6.74mmol)和3-甲基戊-1-醇(0.84mL，6.74mmol)。將偶氮二羧酸二異丙酯(1.33mL，6.74mmol)滴加到反應混合物中。將反應物在氮氣氛下攪拌過夜，在硅膠上蒸發，并通過快速柱色譜進行純化(10-50％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物(220mg，15％)。MS(ES+)m/e 248[M+H]+。
b)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基戊基)-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(24mg的60％礦物油懸浮液，0.60mmol)加到實施例111a)的化合物(36.8mg，0.15mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(40mg，0.15mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的懸浮液中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻并加水。收集產物，用水，乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(25mg，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，14.4(s，1H)，8.30(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.95-8.0(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.75(t，J＝8.3Hz，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，4.44(m，2H)，1.47-1.75(m，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例1123-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲醛將得自實施例68a)的碘化物(350mg，0.65mmol)，Pd(OAc)2(7.3mg，0.03mmol)及1，3-二(二苯基膦基)丙烷(13.4mg，0.03mmol)懸浮于DMF(2.5mL)中。將該混合物脫氣，用CO(2x)吹掃，然后置于CO氣氛下。然后加入三乙胺(0.227mL，1.63mmol)。15分鐘之后，于15分鐘內滴加Et3SiH(0.208mL，1.303mmol)。將反應混合物加熱至70℃并攪拌18小時。冷卻至室溫之后，將混合物倒入飽和的NaHCO3溶液中并用CHCl3萃取。收集的有機層用水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓蒸發。剩余物用EtOAc研磨，得到229mg(80％)所需的產物，其為白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ9.91(s，1H)；8.27(d，J＝1.6Hz，1H)；8.15(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)；8.02(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)；7.57(t，J＝7.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.5Hz，1H)；7.26(d，J＝8.4Hz，1H)；7.12(t，J＝7.5Hz，1H)；4.15-4.10(m，2H)；1.82-1.70(m，1H)；1.54-1.44(m，2H)；1.00(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 440[M+H]+。
實施例1133-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮a)3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例81的化合物(450mg，0.84mmol)，氰化鋅(295mg，2.52mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(97mg，0.084mmol)和二甲基甲酰胺(9.0mL)的混合物在120℃和氮氣氛下攪拌20小時，然后冷卻并用水(50.0mL)稀釋。過濾固體，用水洗滌并干燥。分離的產物用EtOAc研磨，過濾并干燥，得到標題化合物(345mg，77％)，其為白色的粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ8.14-8.11(m，2H)；7.97(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1 H)；7.49(d，J＝8.6Hz，1H)；7.42-7.35(m，1H)；7.18(t，J＝7.4Hz，1H)；4.29-4.11(m，2H)；1.59-1.42(m，2H)；0.85-0.73(m，1H)；0.49-0.40(m，2H)；0.19-0.08(m，2H)。
b)3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將鈀(10％wt于活性炭上，大約20mg)加到實施例113a)的化合物于6mLAcOH和0.5mL 1N HCl中的懸浮液中，將該混合物在H2(45psi)氣氛下搖動20小時。將反應混合物用10％MeOH的CHCl3溶液(20mL)稀釋，通過加入氫氧化鈉(2.5N水溶液)使之呈堿性(pH＝14)，通過Celite過濾。通過加入3N HCl將濾液的pH調節為7.0，過濾沉淀并干燥。固體用DMSO重結晶并用乙醚/EtOAc研磨，得到標題化合物，其為棕褐色粉末(25mg，31％)。1H-NMR(d6-DMS0)δ16.47(br s，1H)；8.20(br s，2H)；8.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；7.86(d，J＝1.7Hz，1H)；7.60-7.50(m，2H)；7.33(d，J＝8.4Hz，1H)；7.11(d，J＝7.6Hz，1H)；4.17-4.15(m，2H)；4.11(s，2H)；1.55-1.44(m，2H)；0.90-0.78(m，1H)；0.47-0.39(m，2H)；0.10-0.19(m，2H)。MS(ES+)m/e 439[M+H]+。
實施例1144-羥基-3-(6-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺在氮氣氛下，將2M的氨于甲醇中的溶液(10mL，20.0mmol)滴加到攪拌的4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯(2.52g，10.0mmol)于四氫呋喃(30mL)中的冰冷卻的溶液中。攪拌1小時之后，減壓除去溶劑。剩余物在甲醇(30mL)中與鈀-炭(200mg，5％，0.094mmol)在氫(1atm)氣氛下攪拌18小時。除去氫并通過Celite過濾混合物。在減壓下從濾液中除去溶劑，得到標題化合物(867mg，43％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，br s)，6.31(1H，d，2.5Hz)，6.21(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，5.86(2H，br s)，3.72(3H，s)。
b)4-羥基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例55b)的方法，用2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替換2-氨基-5-氯苯磺酰胺，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.39(1H，br s)，14.27(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.35(2H，m)，3.93(3H，s)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)4-羥基-3-(6-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例110的方法，用4-羥基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮替換4-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.35(1H，br s)，14.12(1H，br s)，10.85(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.7 Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例115(E)-3-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺a)4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將1M的二甲基氯化鋁的己烷溶液(1mL，1.00mmol)加到攪拌著的2-氨基-5-碘苯磺酰胺(298mg，1.00mmol，A.Gouliaev等人，WO99/42456，1999)的二氧己環(8mL)溶液中。將混合物在100℃下攪拌2分鐘，冷卻并加入3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例45b，256mg，1.00mmol)。將混合物在攪拌下加熱回流6小時，然后冷卻。加入1M的NaOH水溶液(10mL)，將混合物再次加熱回流1小時，然后稍微的冷卻并加入1M的鹽酸水溶液(20mL)。使之冷卻至室溫之后，將混合物用水稀釋(20mL)并過濾固體，用水洗滌，干燥并通過硅膠柱色譜進行純化(二氯甲烷)，得到標題化合物(121mg，23％)，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.99(1H，br s)，14.42(1H，br s)，8.23-8.19(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.92(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，m)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，1.02(1H，d，J＝6.6Hz)。
b)(E)-3-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺在氬氣氛下，將4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(100mg，0.186mmol)，丙烯酰胺(26mg，0.372mmol)，乙酸鈀(8mg，0.036mmol)，乙酸鈉(46mg，0.558mmol)，二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.5mL)在90℃下攪拌18小時，然后冷卻并用1M的鹽酸水溶液(20mL)稀釋。過濾固體并干燥，然后將其溶解于1M的碳酸鉀水溶液(1mL)和二甲基甲酰胺(5mL)中并過濾。酸化濾液(1M鹽酸水溶液)并過濾固體，用水洗滌并干燥。產物通過在1∶1的二甲亞砜/二甲基甲酰胺(2mL)中加熱而進一步地純化，然后用水沉淀。待過濾了冷卻的混合物之后，將固體用水和乙醚洗滌，然后干燥，得到固體的標題化合物(39mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.09(1H，br s)，14.48(1H，br s)，8.23(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.98-7.89(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.44(3H，m)，7.25(1H，br s)，6.79(1H，d，J＝15.9Hz)，4.35(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1163-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)5，6-二甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二甲氧基-苯甲酸(根據Bengtsson，S.；Hgberg，T.J.Org.Chem.1989，54，4549中所述方法制備)(3.89g，13.1mmol)于無水苯(30.0mL)中的溶液用草酰氯(1.26mL；14.4mmol)處理，并將反應物加熱回流30分鐘，然后真空濃縮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(br s，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)。MS(ES+)m/e 224[M+H]+。
b)5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將實施例116a)的化合物(3g，13.1mmol)于無水二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液用氫化鈉(60％礦物油分散液)(0.681g；17.0mmol)處理，然后用1-溴-3-甲基丁烷(2.35mL，19.7mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，然后倒入1M的鹽酸水溶液中。過濾所得沉淀物，用H2O洗滌，并真空干燥，得到標題化合物，其為淡黃色固體(1.3g，33％，2 steps)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝9Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，3H)，1.74(dq，J＝7，13Hz，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.01(d，J＝7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 294[M+H]+。
c)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-5，6-二甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例116b)的化合物(0.328g，1.12mmol)和1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯(0.300g，1.12mmol)于無水四氫呋喃(10.0mL)中的溶液用氫化鈉(60％礦物油分散液)(0.179g；4.47mmol)處理。將反應物加熱回流2.5小時，冷卻至室溫，加入乙酸(2.0mL)。將反應物再次加熱回流1小時，然后冷卻至室溫并倒入1M的鹽酸水溶液中。過濾所生成的沉淀物并用溫的甲醇洗滌，得到標題化合物，其為淡黃色固體(0.267g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.8(s，1H)，14.3(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.78(t，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.91(s，6H)，1.79(m，1H)，1.54(m，2H)，1.01(d，J＝6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 472[M+H]+。
d)3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羥基-1-(3甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例116c)的化合物(0.200g，0.424mmol)于冰乙酸(20.0mL)中的溶液用溴化氫水溶液(48％，4mL)處理并加熱回流18小時。將反應物冷卻至室溫并用H2O(25mL)處理。過濾所生成的沉淀物并真空干燥，得到標題化合物，其為黃色固體(0.175g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.1(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.74(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝7Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.22(m，2H)，1.76-1.71(m，1H)，1.57(m，2H)，0.98(d，J＝6Hz，6H)。MS(ES+)m/e444[M+H]+。
實施例1173-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲氧基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-甲氧基-1-丁醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物(388mg，56％)，沉淀經H2O，己烷和Et2O洗滌之后為淺黃色的結晶。1H-NMR(CDCl3)δ15.23(s，1H)；14.59(s，1H)；8.30(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.77(ddd，J＝8.6，7.2，1.5Hz，1H)；7.66-7.60(m，1H)；7.57(d，J＝8.6Hz，1H)；7.48-7.29(m，3H)；4.52-4.35(m，2H)；3.54-3.47(m，1H)；3.41(s，3H)；1.94-1.83(m，2H)；1.24(d，J＝6.1Hz，3H)。MS(ES+)m/e 428[M+H]+。
實施例1183-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用3-吡啶基甲醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物的鹽酸鹽(185mg，50％)，沉淀經H2O，Et2O和己烷洗滌之后為白色的粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.12(s，1H)；8.83(br s，1H)；8.69(br s，1H)；8.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.10(d，J＝7.7Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.85-7.76(m，2H)；7.70-7.54(m，4H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；5.77(s，2H)。MS(ES+)m/e 433[M+H]+。分析(C22H16N4O4SHCl)計算值C，56.35；H，3.65；N，11.95。測量值C，56.15；H，3.73；N，11.91.
實施例1193-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用4-吡啶基甲醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物的鹽酸鹽(151mg，41％)，沉淀經H2O，Et2O，2mL EtOAc和己烷洗滌之后為白色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.04(s，1H)；8.76(d，J＝6.5Hz，2H)；8.29(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)；7.97(d，J＝7.8Hz，1H)；7.84-7.76(m，4H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.47(m，3H)；5.86(s，2H)。MS(ES+)m/e 433[M+H]+。分析(C22H16N4O4SHCl)計算值C，56.35；H，3.65；N，11.95。測量值C，56.30；H，3.63；N，11.89.
實施例1203-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-(5，6-亞甲基二氧基)-1H-喹啉-2-酮將實施例116d)的化合物(0.037g，0.083mmol)于無水二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液用碳酸鉀(0.115g，0.834mmol)和二氯甲烷(0.027mL，0.417mmol)處理并在105℃下加熱18小時。加入另外的二氯甲烷(0.020mL，0.312mmol)并將反應物在105℃下再次加熱6小時。將反應物冷卻至室溫并用1M的鹽酸水溶液淬滅，且用鹽水稀釋。產物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，并通過快速柱色譜純化(50-100％乙酸乙酯于己烷中)，得到標題化合物，其為淺黃色固體(0.020g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15.4(s，1H)，14.4(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.14(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.48(m，2H)，0.98(d，J＝7Hz，6H)。MS(ES+)m/e 456[M+H]+。
實施例1213-(1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛和70℃下，將氫化鈉(48mg的60％油懸浮液，1.20mmol)加到攪拌著的4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例64，100mg，0.234mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。5分鐘之后，加入一部分3-(溴乙酰基)吡啶氫溴酸鹽(105mg，0.374mmol)并將混合物在70℃攪拌2小時，然后冷卻，用鹽酸水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。用0.1M的碳酸鉀水溶液，水，1M的鹽酸水溶液，及鹽水洗滌萃取液，然后干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發。剩余物用熱的乙醚漿化，冷卻并過濾固體，用乙醚洗滌并干燥，得到固體的標題化合物(42mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.25(1H，br s)，14.29(1H，br s)，9.24(1H，d，J＝1.7Hz)，8,88(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.39(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.91(1H，m)，7.75-7.59(4H，m)，7.50-7.44(2H，m)，5.86(2H，s)，4.36(2H，m)，1.81(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1224-羥基-1-(3-甲基丁基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮
a)4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮在-40℃和攪拌下，將N-甲基苯胺(4.21g，39.3mmol)的硝基乙烷(10ml)溶液滴加到氯磺酰基異氰酸酯(4.2ml，48.45mmol)的硝基乙烷(50ml)溶液中。5分鐘之后，加入氯化鋁(6.53g，49mmol)并立即將混合物轉移至預熱到110℃的油浴中。將混合物在該溫度下攪拌20分鐘，然后倒在冰上，得到標題化合物，其為固體(5.3g，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.86(dd，1H)，7.79(m，1H)，7.53(d，1H)，7.39(m，1H)，3.43(s，3H)。
b)2-甲基氨基苯磺酰胺將實施例122a的化合物(5.25g，24mmol)在50％的硫酸(25ml)中于130℃下加熱直至溶解。將該混合物倒在冰上，并用氫氧化鈉溶液調節至pH為8。標題化合物緩慢地結晶(2.25g，50％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.79(dd，J＝1 and 8Hz，1H)，7.45(m，1H)，6.79(m，1H)，5.70(br.s，NH)，4.85(br.s，NH2，2H)，2.90(s，3H)。
c)N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯將實施例122b的化合物(1.0g，5.36mmol)和吡啶(0.5ml，38mmol)的混合物于氯仿(10ml)中攪拌并用3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.75ml，5.85mmol)處理。將混合物攪拌過夜，倒入1M的鹽酸中，并萃取到二氯甲烷中且濃縮。利用快速色譜進行純化(硅膠，2％甲醇于二氯甲烷中)，得到標題化合物(1.3g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.33(m，1H)，5.72(s，NH)，5.61(s，NH)，4.28(dq，1H)，4.10(q，1H)，3.56-3.77(4 lines，1H)，3.31(d，3H)，3.0-3.23(4 lines，1H)，1.32(t，1.5H)，1.20(t，1.5H)。
d)(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯將實施例122c的化合物(1.1g，7.6mmol)在磷酰氯(phosphorusoxychloride)(5ml)中加熱回流2小時。將混合物倒在冰上，用碳酸氫鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取。蒸發得到油狀物，該油狀物結晶，得到標題化合物(650mg，63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(m，1H)，8.05(m，1H)，7.91(d，1H)，7.80(m，1H)，4.41(q，2H)，4.31(s，2H)，3.86(s，3H)，3.26(s，2H)，1.45(t，3H)。
e)4-羥基-1-(3-甲基丁基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮將氫化鈉(160mg的60％油懸浮液，4.0mmol)加到實施例122d的化合物(295mg，1.0mmol)于無水二氧己環(10ml)中的懸浮液中。10分鐘之后，加入1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(233mg，1.0mmol)，并將該混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻，用乙酸酸化并再次加熱回流3小時。用水稀釋，得到固體的標題化合物(150mg，35％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.94(br.s，1H)，8.12(dd，1H)，7.95(m，1H)，7.50-7.86(m，5H)，7.35(m，1H)，4.20(m，2H)，3.54(d，3H)，1.72(m，1H)，1.51(m，2H)，0.98(m，6H)。
實施例1233-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯將冷卻至0℃的2-氨基-5-甲基-苯磺酰胺(Girard，Y.；Atkinson，J.G.；Rokach，J.J.Chem.Soc.，Perkin I 1979，1043-1047)(500mg，2.69mmol)和吡啶(0.218mL，2.69mmol)于CH2Cl2(10mL)中的懸浮液用ClCOCH2COOEt處理，升溫至室溫并攪拌18小時。然后減壓蒸發溶劑，將剩余物分配于1N HCl與EtOAc之間。分出有機層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓恒發。剩余物用己烷/EtOAc(1∶1)研磨，得到560mg的N-(4-甲基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯。MS(ES+)m/e 301[M+H]+。
將N-(4-甲基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(560mg，1.86mmol)于10％的NaHCO3水溶液(10mL)中的懸浮液升溫至45℃直至全部固體溶解成溶液。然后將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，用1N HCl處理至pH＝7且濾集所生成的固體，得到70mg(13％)的標題化合物，其為白色的粉末。
b)3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例123a)的化合物(66mg，0.234mmol)，1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(54.5mg，0.234mmol)和NaH(37.4mg的60％礦物油懸浮液，0.936mmol)于THF(5mL)中的懸浮液加熱回流2.5小時，冷卻至室溫，用AcOH(1mL)處理并加熱回流1.5小時。冷卻后，將反應混合物倒入1N HCl中并用水稀釋。濾集所生成的固體，用水、Et2O洗滌，且用EtOAc(2x)研磨，得到15mg(15％)的標題化合物，其為棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.28(s，1H)；14.51(s，1H)；8.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.90(t，J＝7.9Hz，1H)；7.76(s，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，1H)；7.63-7.58(m，2H)；7.46(t，J＝7.5Hz，1H)；4.36-4.32(m，2H)；2.44(s，3H)；1.80(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.58-1.52(m，2H)；1.01(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 426[M+H]+。
實施例1243-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法(只是用3-(溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替4-溴-1-丁烯)，按下列修改制備標題化合物加入AcOH并加熱回流1.5小時之后，將反應混合物冷卻，用1mL的水和2.5mL的AcOH處理并加熱回流18小時。然后將懸浮液冷卻，倒入1N HCl中并濾集固體，且通過快速硅膠色譜進行純化(3％～10％梯度的10％MeOH于CHCl3/CHCl3中的溶液)，得到標題化合物(51mg，14％)，其為白色的結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.20(br s，1H)；14.41(br s，1H)；8.22(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.98-7.69(m，5H)；7.57(t，J＝7.5Hz，1H)；7.47(t，J＝7.5Hz，1H)；4.75(br s，1H)；4.41(t，J＝7.4Hz，2H)；3.59(t，J＝6.0Hz，1H)；1.89-1.85(m，2H)。MS(ES+)m/e 400[M+H]+。
實施例1253-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基丁氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將2-乙基環氧乙烷(0.02mL，0.24mmol)加到實施例59c)的化合物(50mg，0.12mmol)，碳酸鉀(138mg，1.0mmol)和碘化鉀(64.5mg，0.4mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中。將該混合物在85℃和氮氣氛下加熱過夜。將該混合物冷卻，加水并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到棕色的油狀物。通過快速色譜進行純化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到標題化合物(25mg，39％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.44(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.15(q，2H)，3.95(m，2H)，3.72(d，2H)，3.60(m，1H)，1.0-1.60(m，5H)，0.85(m，9H)。MS(ES+)m/e 500[M+H]+。
實施例1263-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例69的方法，只是用實施例21e的產物(3-(1，1-二氧代-7-硝基-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮)代替實施例67b的產物(1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮)，得到標題化合物，收率69％。1H NMR(d6-DMSO)δ15.5(s，1H)，14.1(s，1H)，8.2(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.68(d，1H)，7.4-7.5(2H，m)，6.91-6.97(m，2H)，5.85(s，2H)，4.38(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.02(d，6H)。MS(ES+)m/e 427[M+H]+。
b)3-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例72的方法，只是用實施例126a的產物替換實施例69的產物，分離標題化合物并通過色譜純化(ODS硅膠，梯度10-90％的乙腈/水，0.01％TFA)(15％)。1H NMR(d6-DMSO)δ15.5(s，1H)，14.1(s，1H)，8.2(1H)，7.89(m，1H)，7.68(d，1H)，7.4-7.5(2H，m)，6.91-6.97(m，2H)，4.38(m，2H)，3.6(s，6H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.02(d，6H)。MS(ES+)m/e 455[M+H]+。
實施例1273-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮a)(R)-N-叔丁基-2-氨基-1-丁醇將(R)-2-氨基-1-丁醇(4.95g，55.5mmol)和重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(12.73g，58.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。然后將所得反應混合物用水洗滌并濃縮有機層，得到標題化合物，其為清澈的膠狀物(10.50g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.5(t，1H)，3.4-3.2(m，3H)，1.4(s，9H)，0.8(t，3H)。
b)甲磺酸(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁基酯將實施例127a)的化合物(0.946g，5.0mmol)，三乙基胺(0.51g，5.0mmol)和甲磺酰氯(0.573g，5.00mmol)的溶液在室溫下攪拌18小時。將該溶液用水洗滌且干燥并濃縮有機層，得到標題化合物，其為白色的結晶(100mg，75％)。
c)3-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例64的化合物(86mg，0.2mmol)和實施例127b)的化合物(52mg，0.2mmol)于無水DMF(1.5mL)中的溶液用氫化鈉(24mg的60％礦物油懸浮液，0.6mmol)和碘化鉀(12mg，0.07mmol)處理。所得反應混合物在100℃攪拌18小時并濃縮，得到膠狀物。該膠狀物通過HPLC純化，得到標題化合物，其為白色粉末(20mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2(d，1H)，7.9(t，1H)，7.7(m，2H)，7.5(t，1H)，7.4(m，1H)，6.8(d，1H)，4.4(m，2H)，4.0(d，2H)，1.8-1.5(m，4H)，1.0(m，6H)，0.9(t，3H)，MS(ES+)m/e 499(M+H)。
實施例1283-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4-硝基芐基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法，只是用4-硝基芐基溴替換4-溴-1-丁烯，得到標題化合物(109mg，34％)，其經EtOAc研磨之后為黃色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ15.31(br s，1H)；14.17(bs，1H)；8.27(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.19(d，J＝8.8Hz，2H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83-7.68(m，3H)；7.60-7.44(m，5H)；5.50(s，2H)。MS(ES+)m/e 477[M+H]+。
實施例1291-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法，只是用(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Lirschoten，M.；Polla，M.；Svensson，P.PCT Int.Application WO 0066557，2000)替換4-溴-1-丁烯，除去保護基之后得到標題化合物。將該固體懸浮于EtOAc(3mL)和3M HCl(2mL)中72小時，減壓除去溶劑，剩余物吸收于4MHCl的二氧己環溶液(8mL)中并持續攪拌48小時。在將混合物倒入水中之后，通過過濾收集固體，并將該固體在EtOAc中研磨，得到標題化合物的鹽酸鹽，其為棕褐色粉末(164mg，31％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.63(br s，1H)；14.17(s，1H)；8.25(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)；8.04(br s，2H)；8.01(d，J＝1.5Hz，1H)；7.95(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.91(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)；7.84(ddd，J＝8.6，7.1，1.5Hz，1H)；7.79(ddd，J＝8.3，7.4，1.3Hz，1H)；7.68(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)；7.58(ddd，J＝7.9，7.2，0.9Hz，1H)；7.49-7.45(m，1H)；6.97(d，J＝9.2Hz，1H)；5.52(s，2H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
實施例1301-(4-溴芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法，只是用4-溴芐基溴替換4-溴-1-丁烯，得到標題化合物(274mg，51％)，其經DMSO重結晶之后為白色的結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.28(br s，1H)；14.10(s，1H)；8.13(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)；7.85(d，J＝7.8Hz，1H)；7.70-7.65(m，2H)；7.57(d，J＝8.1Hz，1H)；7.47(t，J＝7.8Hz，1H)；7.44-7.40(m，3H)；7.34(t，J＝7.6Hz，1H)；7.18(d，J＝8.4Hz，2H)；5.51(s，2H)。MS(ES+)m/e 510[M+H]+。
實施例1311-(3-溴芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法，只是用3-溴芐基溴替換4-溴-1-丁烯，得到標題化合物(232mg，43％)，其經EtOAc研磨之后為白色的結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.25(br s，1H)；14.12(s，1H)；8.17(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75-7.69(m，2H)；7.61(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52-7.46(m，3H)；7.42-7.35(m，2H)；7.24-7.18(m，2H)；5.58(s，2H)。MS(ES+)m/e510[M+H]+。
實施例1321-(2-環丙基乙基)6-氟-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮a)7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮在-40℃和攪拌下，將4-茴香胺(20g，162mmol)的硝基乙烷(100ml)溶液滴加到氯磺酰異氰酸酯(17ml，195mmol)的硝基乙烷(150ml)溶液中。5分鐘之后，加入氯化鋁(28g，210mmol)并將混合物立即轉移至預熱至110℃的油浴中。將混合物在該溫度下攪拌20分鐘。然后倒在冰上，得到標題化合物，其為紫色的固體(24g，65％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.14(s，NH)，7.20(m，3H)，3.81(s，3H)。
b)2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺將實施例132a的化合物(3.2g，14mmol)在50％的硫酸(25ml)中于130℃下加熱直至溶解。將混合物倒在冰上，中和并萃取到乙酸乙酯中。蒸發溶劑，得到標題化合物(2.0g，70％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.25(s，NH2，2H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，6.94(dd，J＝3和9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，5.44(s，NH2，2H)，3.67(s，3H)。
c)N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯將實施例134b的化合物(9.1g，45mmol)與丙二酸二乙酯(14ml，92mmol)的混合物一起在160℃下加熱1小時。冷卻混合物并用乙醚稀釋，得到標題化合物，其為固體(8.5g，60％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.44(s，NH)，7.75(d，J＝9Hz，1H)7.51(s，NH2，2H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.20(dd，J＝3和9Hz，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，3H)，3.57(s，2H)，1.23(t，3H)。
d)(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯將實施例132c的化合物(2.4g，7.6mmol)在磷酰氯(50ml)中加熱回流2.5小時。蒸發溶劑，將剩余物溶解于乙酸乙酯。中和該溶液，用2M鹽酸洗滌，干燥并蒸發成固體。用乙醚研磨，得到標題化合物(1.8g，79％)。1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ11.10(s，NH)，7.26-7.80(m，3H)，4.32(q，2H)，3.79(s，3H)，3.26(s，2H)，1.49(t，3H)。
e)1-(2-環丙基乙基)6-氟-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-喹啉-2-酮在氬氣氛下，將實施例132d的化合物(130mg，0.44mmol)和實施例74b的化合物(109mg，0.44mmol)于無水四氫呋喃(10ml)中的混合物用氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(80mg，2.0mmol)處理并加熱回流1小時。將該混合物用乙酸酸化并另外加熱回流1小時。除去部分溶劑并將混合物用水稀釋。收集固體，用水、乙醚、己烷洗滌，得到標題化合物(110mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.21(br.s，1H)，14.54(br.s，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.58-7.69(m，2H)，7.27(m，2H)，4.32(m，2H)，3.78(s，3H)，3.34(s，3H)，1.49(m，2H)，0.72(m，1H)，0.30(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例1333-(7-芐基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮在氬氣氛下，向干燥密封試管中加入碘化銅(10mg，0.05mMol)，K3PO4(425mg，2.0mMol)，異丙醇(1ml)，乙二醇(111μl，2.0mMol)，芐基胺(131μl，1.2mMol)和4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮。將該試管密封并于80℃加熱14小時。加水，并將所得混合物用乙醚萃取三次。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發至殘渣。粗產物通過色譜進行純化(硅膠，梯度0-10％甲醇/氯仿)，得到白色的固體產物(25.9mg，25％)。MS(ES+)m/e 517[M+H]+。
實施例134(E)-3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺a)1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將氫化鈉(133mg的60％礦物油懸浮液，2.0mmol)加到3-(2-環丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(125mg，0.5mmol)和(7-碘-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯(197mg，0.5mmol)于四氫呋喃(15.0mL)中的混合物中。將該混合物加熱回流1.5小時，冷卻并用乙酸酸化。然后將該混合物再加熱回流1.5小時，冷卻然后用水淬滅。收集產物，用水、乙醚及己烷洗滌，得到標題化合物(150mg，54％)，其為黃色的粉末。MS(ES+)m/e554[M+H]+。
b)(E)-3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺將實施例134a)的化合物(103mg，0.18mmol)，丙烯酰胺(26mg，0.36mmol)，乙酸鈉三水合物(46mg，0.36mmol)，乙酸鈀(8mg)，水(0.5mL)和DMF(2mL)的混合物在80℃攪拌18小時，然后冷卻、用水稀釋并過濾。灰色的沉淀物用水和乙醚洗滌，得到所需產物(87mg，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.5(broad，1H)，14.0(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9-7.4(m，5H)，7.1(s，1H)，6.7(d，1H)，4.4(m，2H)，1.5(m，2H)，0.8(m，2H)，0.4(d，2H)，0.0(d，2H)。MS(ES+)m/e 497(M+H)。
實施例1353-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺將實施例134b)的化合物(25mg，0.05mmol)于DMF(5mL)中的混合物與10％的鈀-炭(100mg)一起在50psi的氫氣氛下搖動4天。將混合物通過Celite進行過濾，用DMF洗滌，并蒸發至固體。剩余物通過色譜進行純化(ODS硅膠，梯度0-90％乙腈/水(0.01％TFA))，得到標題化合物，其為白色粉末(5mg，20％)。MS(ES+)m/e 499(M+H)。
實施例1361-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮a)(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯在氮氣氛下，將機械攪拌的實施例132d的化合物(17.0g，57mmol)于1，2-二氯乙烷(800ml)中的懸浮液在冰浴(5-10℃)中冷卻。在20分鐘內，滴加三溴化硼(200ml，1M的二氯甲烷溶液)，撤去冰浴，將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物倒在冰上，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機溶液用鹽水洗滌，干燥并蒸發至泡沫。將產物溶解于乙醇(100ml)并加入硫酸(1ml)。將該混合物加熱回流45分鐘，部分蒸發并用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用水洗滌，水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機溶液干燥并蒸發至油狀物。用二氯甲烷結晶，得到標題化合物，其為灰色的固體(6.3g，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.07(s，1H)，10.17(s，1H)，7.02-7.29(m，3H)，4.15(q，2H)，1.21(t，3H)。
b)1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例132的方法，只是用實施例135a的化合物代替實施例136a的化合物，得到標題化合物，其為黃色固體(105mg，28％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(s，1H)，14.14(s，1H)，10.31(s，1H)，7.62-7.81(m，3H)，7.50(d，1H)，7.08(m，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，0.73(m，1H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例137{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈將實施例136b的化合物(95mg，0.21mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的懸浮液用氫化鈉(24mg的60％油懸浮液，0.6mmol)處理并攪拌(溫和地加熱)直至陰離子生成為止。緩慢地加入溴乙腈(30ul，0.43mmol)，并將混合物在60℃攪拌2小時。將混合物用乙酸酸化，用水稀釋，得到標題化合物，其為棕褐色的固體(90mg，87％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.25(s，1H)，14.16(s，1H)，7.60-7.82(m，4H)，7.46(d，1H)，7.40(m，1H)，5.26(s，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，0.73(m，1H)，0.33(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例138{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺根據實施例137的方法，只是用2-溴乙酰胺代替溴乙腈，得到標題化合物，其為黃色固體(45mg，39％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.30(s，1H)，14.15(s，1H)，7.50-7.85(m，5H)，7.29(m，3H)，4.50(s，2H)，4.33(m，2H)，1.51(m，2H)，0.73(m，1H)，0.31(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例1393-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基環丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用2-甲基環丙烷甲醇替換環戊烷甲醇，沉淀物經H2O，己烷和Et2O洗滌及EtOAc(2x)研磨之后為白色粉末，得到標題化合物(385mg，54％)。NMR分析表明其為94∶6比例的甲基立體異構體，主立體異構體(相對立體結構未知)的數據如下。1H-NMR(CDCl3)δ15.26(s，1H)；14.59(s，1H)；8.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.98(dd，J＝7.9，0.5Hz，1H)；7.75(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H)；7.62(ddd，J＝8.2，7.4，1.4Hz，1H)；7.53(d，J＝8.6Hz，1H)；7.46-7.42(m，1H)；7.38-7.34(m，1H)；7.30(d，J＝8.1Hz，1H)；4.28(d，J＝6.5Hz，2H)；1.01(s，3H)；0.99-0.95(m，2H)；0.73-0.69(m，1H)；0.34-0.30(m，1H)。MS(ES+)m/e 410[M+H]+。
實施例1401-(2-氨基吡啶-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用(4-羥基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Linschoten，M.；Polla，M.；Svensson，P.PCT Int.Application WO0066557，2000)替換環戊烷甲醇，其經除去保護基(10mL，4M的HCl二氧己環溶液，5天，室溫)并用AcOH重結晶之后，得到標題化合物的鹽酸鹽(33mg，11％)為白色結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ13.96(br s，1H)；8.09(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；7.74(d，J＝6.9Hz，2H)；7.64-7.55(m，4H)；7.45(d，J＝8.2Hz，1H)；7.36(t，J＝7.6Hz，1H)；7.31-7.27(m，2H)；6.69(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)；6.39(bs，1H)；5.45(s，2H)。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
實施例1416-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例14c的方法，只是用實施例136a的化合物代替1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，制得標題化合物，其為淺黃色固體(650mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(br.s，1H)，14.05(br.s，1H)，10.29(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.44(d，1H)，7.04(m，2H)，4.21(m，2H)，1.66(m，1H)，1.40(m，2H)，0.88(d，6H)。
實施例142{3-[6-氟-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在20℃下，將氫化鈉(100mg的60％礦物油懸浮液，2.55mmol)加到實施例141的化合物(377mg，0.85mmol)于無水二甲基甲酰胺懸浮液中。在15分鐘內將混合物升溫至50℃，然后滴加溴乙腈(0.1ml，4.0mmol)。將混合物在50℃攪拌過夜，冷卻，加入乙酸(0.5ml)，然后加水。收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物，其為淺黃色固體(370mg，90％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.90(br.s，1H)，14.14(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.65(m，3H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)，5.24(s，2H)，4.22(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，0.88(d，6H)。
實施例1434，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮a)4，6-二羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例58c)的方法，只是用實施例132d)的化合物代替1，1-二氧代-2H-苯并-1，2，4-噻二嗪基-3-乙酸乙酯，得到標題化合物(210mg，69％)，沉淀物經H2O和Et2O洗滌之后為棕褐色粉末。MS(ES+)m/e 458[M+H]+。
b)4，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例143a)的化合物(210mg，0.459mmol)懸浮于12mL的AcOH中，加熱回流直至得到溶液為止，并用48％HBr水溶液(3mL)處理。將反應混合物在攪拌下加熱回流過夜，然后加入1mL 48％的HBr。加熱回流3小時之后，加入0.5mL 48％的HBr，并再加熱回流2小時，將混合物稍微冷卻并倒入H2O中。冷卻后，收集固體并用H2O洗滌，然后用Et2O洗滌并干燥，得到135mg(66％)的標題化合物，其為黃綠色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ15.27(s，1H)；14.54(s，1H)；10.43(s，1H)；10.01(s，1H)；7.62-7.58(m，2H)；7.55(d，J＝2.9Hz，1H)；7.42(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)；7.23-7.19(m，2H)；4.37-4.33(m，2H)；1.81(sept，J＝6.7Hz，1H)；1.58(q，J＝6.7Hz，2H)；1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 444[M+H]+。
實施例144[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙腈將氫化鈉(99.2mg的60％礦物油分散液，2.48mmol)加到實施例143b)的化合物(110mg，0.248mmol)的DMF(5mL)溶液中。10分鐘之后，加入溴乙腈(0.086mL，1.24mmol)且將反應混合物在39℃攪拌16小時，冷卻并倒入1N HCl中。收集固體，用H2O，Et2O，及己烷洗滌并干燥，得到115mg(89％)的標題化合物，其為棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.05(br s，1H)；14.26(br s，1H)；7.64-7.60(m，2H)；7.56(d，J＝9.3Hz，1H)；7.49(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)；7.44(d，J＝2.7Hz，1H)；7.33(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)；5.20(s，2H)；5.18(s，2H)；4.21-4.16(m，2H)；1.63(sept，J＝6.6Hz，1H)；1.39(q，J＝7.1Hz，2H)；0.84(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 522[M+H]+。
實施例1452-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺向實施例136b的化合物(50mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(18mg的60％礦物油懸浮液，0.45mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌15分鐘，然后加入2-溴-丙酰胺(25.7mg，0.17mmol)。將混合物在60℃加熱2小時。冷卻至室溫之后，通過加入冰水使反應淬滅，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機層通過MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過快速柱色譜進行純化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為黃色固體(20mg，36％)。MS(ES+)m/e 515[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.57(s，1H)，7.25(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.69(q，J＝7Hz，1H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.39(d，J＝7Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例1461-(2-環丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮向實施例137的化合物(21mg，0.044mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入疊氮基三甲基硅烷(azidotrimethylsilane)(20mg，0.17mmol)和催化劑量的二丁基氧化錫。將混合物于160℃下暴露于微波輻射40分鐘。將混合物冷卻至室溫之后，減壓除去有機溶劑。剩余物用己烷和乙醚洗滌，得到標題化合物，其為棕色的固體(13mg，56.8％)。MS(ES+)m/e 526[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.38(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.29(s，1H)，5.57(s，2H)，4.33(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.39(d，J＝7Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例147{3-[6-氟-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺將實施例142的化合物(358mg，0.74mmol)溶解于硫酸(10ml)并加水(1.0ml)，確保化合物保持溶解狀態。將混合物攪拌3天并倒在冰上。收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物，其為棕褐色固體(320mg，86％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.32(Br.s，1H)，14.33(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.80-7.93(m，4H)，7.75(s，1H，NH)，7.51(m，2H)，4.71(s，2H)，4.46(m，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，2H)，1.12(d，6H)。
實施例1482-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺將實施例144的化合物(70mg，0.134mmol)于H2SO4(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后將該溶液倒在冰上并濾集沉淀物，空干，將其溶解于熱的DMSO，并通過0.2μm Acrodisc進行過濾。減壓蒸發溶劑之后，剩余物用CHCl3研磨，得到標題化合物(18mg，24％)，其為棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.29(br s，1H)；14.51(br s，1H)；7.78-7.61(m，6H)；7.48-7.45(m，4H)；4.67(s，2H)；4.64(s，2H)；4.41-4.37(m，2H)；1.85(sept，J＝6.6Hz，1H)；1.60(q，J＝6.9Hz，2H)；1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES+)m/e 558[M+H]+。
實施例1492-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺a)1-(2-環丙基-乙基)-4，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮將實施例75a)的化合物(500mg，1.38mmol)，實施例136a)的化合物(393.2mg，1.38mmol)和NaH(220.8mg的60％礦物油分散液，5.52mmol)于THF(10mL)中的懸浮液加熱回流2.5小時。然后將反應混合物冷卻，用AcOH(1.5mL)處理，加熱回流1.5小時，冷卻并倒入1N HCl中。收集所生成的沉淀物，用H2O和Et2O洗滌，干燥，然后懸浮于1.5mL的THF中。之后加入1M TBAF的THF溶液(1.8mL)，并將所得溶液在室溫下攪拌3小時，倒入1N HCl中并攪拌10分鐘。收集沉淀，用H2O洗滌并干燥，得到標題化合物，其為棕褐色粉末(145mg，24％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.14(s，1H)；14.44(s，1H)；10.32(s，1H)；9.94(s，1H)；7.56(d，J＝9.3Hz，1H)；7.48(d，J＝9.6Hz，1H)；7.42(d，J＝2.7Hz，1H)；7.28(m，1H)；7.11-7.08(m，2H)；4.33-4.29(m，2H)；1.28-1.20(m，2H)；0.78-0.71(m，1H)；0.34-0.31(m，2H)；0.03-(-)0.01(m，2H)。
b)2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺將實施例149a)的化合物(103mg，0.233mmol)，溴乙酰胺(128.7mg，0.933mmol)和K2CO3(322mg，2.33mmol)于CH3CN(8mL)中的懸浮液加熱回流4.5小時。減壓除去溶劑之后，將剩余物懸浮于1N HCl(30mL)中并將該混合物攪拌40分鐘。濾集固體，用H2O，EtOAc和Et2O洗滌，空干并用AcOH重結晶，得到標題化合物(21mg，16％)，其為黃色結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.25(s，1H)；14.50(s，1H)；8.02-7.50(m，6H)；7.42-7.36(m，4H)；4.60(s，2H)；4.58(s，2H)；4.45-4.41(m，2H)；1.63-1.58(m，2H)；0.85-0.81(m，1H)；0.44-0.39(m，2H)；0.03-(-)0.01(m，2H)。MS(ES+)m/e556[M+H]+。
實施例150[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙腈a)6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。
氬氣氛下，將氫化鈉(800mg的60％油懸浮液，20.0mmol)加到攪拌的冰冷卻的6-氨基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.56g，20.0mmol)和1-碘-3-甲基丁烷(3.93g，20.0mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。產氣過程結束之后，將混合物在室溫下攪拌3天，然后加入冰水(250mL)。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，然后在二氯甲烷(300mL)中漿化，并通過Celite進行過濾。在減壓下從濾液中除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜進行純化(0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.45g，9％)，其為黃色的固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.19-7.10(3H，m)，5.44(2H，s)，3.95(2H，m)，1.70(1H，m)，1.52(2H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
b)6-氨基-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例23b的方法，用6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮替換1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，且用(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(實施例132d)替換(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，得到固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.80(1H，br s)，7.66(1H，m)，7.42(1H，m)，7.37-7.31(3H，m)，7.23(1H，m)，5.53(2H，br s)，4.28(2H，m)，3.89(3H，s)，1.77(1H，m)，1.54(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
c)6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例110的方法，用6-氨基-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮替換4-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到標題化合物，其為輕微不純的固體，且無需進一步純化即可用于下一步反應。MS(ES+)m/e 443[M+H]+。
d)[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙腈攪拌6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(0.128g，0.289mmol)，溴乙腈(0.060mL，0.867mmol)，碳酸鉀(0.120g，0.867mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)的混合物，同時在100℃下于微波合成器中加熱1.5小時。冷卻后，滴加乙酸(0.3mL)，然后在攪拌下加水(50mL)。將混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并在減壓下蒸干。剩余物通過硅膠色譜進行純化(2-6％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.042g，28％)，其為黃色的固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.16(1H，br s)，14.72(1H，br s)，7.78(1H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.41(2H，m)，6.69(1H，br s)，5.38(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.5Hz)，4.34(2H，m)，1.80(1H，m)，1.57(2H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1512-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基-丙酰胺向實施例136b的化合物(50mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(18mg的60％礦物油懸浮液，0.45mmol)。將該混合物在氮氣氛下攪拌15分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(根據Weidner，J.J.；Weintraub，M.P.；Schnettler，A.R.；Peet，P.N.Tetrahedron，1997，53(18)，6303中所述方法制備)(210mg，1.17mmol)。將混合物在100℃下暴露于微波輻射30分鐘。冷卻至室溫之后，通過加入冰水使反應淬滅，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機層通過MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過快速柱色譜進行純化(0-10％甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為黃色固體(38mg，64％)。MS(ES+)m/e 529[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.2(s，1H)，7.8(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.30(s，1H)，7.24(s，1H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.51(m，2H)，1.48(s，6H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例1523-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-硝基-芐基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例9a)和9b)的方法，只是用3-硝基芐基溴替換4-溴-1-丁烯，得到標題化合物(465mg，58％)，其經EtOAc(2x)研磨之后為淡棕褐色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ15.41(br s，1H)；14.24(br s，1H)；8.34(s，1H)；8.32(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)；8.20(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；7.86-7.61(m，7H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；5.85(s，2H)。MS(ES+)m/e 477[M+H]+。
實施例1533-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮根據實施例28a)和28b)的方法，只是用(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇替換環戊烷甲醇，得到標題化合物的鹽酸鹽(145mg，44％)，沉淀物經H2O，Et2O和己烷洗滌之后為白色的結晶。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.11(s，1H)；8.73(d，J＝6.0Hz，1H)；8.34(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，1H)；7.88-7.81(m，2H)；7.77(d，J＝5.9Hz，1H)；7.72-7.69(m，2H)；7.56-7.61(m，1H)；7.56-7.52(m，2H)；5.88(s，2H)；2.67(s，3H)。MS(ES+)m/e 447[M+H]+。
實施例154[3-[7-(氰基甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氨基]-乙腈根據實施例150d的方法，用6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例27)替換6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，得到標題化合物，其為棕色粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.37(1H，br s)，14.53(1H，br s)，7.60-7.58(2H，m)，7.41-7.39(2H，m)，7.18-7.15(2H，m)，6.91(1H，br t，J＝6.6Hz)，6.67(1H，br t，J＝6.5Hz)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(2H，d，J＝6.6Hz)，4.33(2H，m)，1.79(1H，m)，1.56(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1553-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮a)1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮向實施例74c的產物1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-喹啉-2-酮(25mg，0.058mmol)于1ml環丁砜(sulfolane)中的溶液中加入1M四氟硼酸硝鎓的環丁砜溶液(58μl，0.058mmol)。將該混合物在80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并加入5ml的水。濾集所生成的黃色沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到11.9mg所需產物(0.025mmol，43％)。MS(ES+)m/e 473[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮將實施例155a的化合物(11.9mg，0.025mMol)于乙醇(10.0ml)和2MNaOH(1.0ml)中的溶液與10％鈀-炭一起在50psi的氫氣氛下搖動30分鐘。將混合物通過Celite過濾，用乙醇和乙酸乙酯洗滌，然后濃縮。通過色譜進行純化(硅膠，氯仿/甲醇梯度液)，得到2.9mg(0.0065mMol，26％)所需的產物。MS(ES+)m/e 443[M+H]+。
實施例156{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸向實施例136(b)的化合物(20mg，0.045mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(7.2mg的60％礦物油懸浮液，0.18mmol)。將混合物在N2氣氛下攪拌15分鐘，然后加入氯乙酸(6.4mg，0.068mmol)。將混合物在60℃加熱4小時。冷卻至室溫之后，通過加入冰水和乙酸使反應淬滅。通過離心收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，且真空干燥，得到標題化合物，其為黃色固體(15mg，67％)。MS(ES+)m/e 502[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，13.1(s，1H)，7.78(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.72(dd，J＝4，9Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.26(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，1.50(m，2H)，0.74(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例1572-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺在室溫和攪拌下，將水(0.5mL)緩慢地加到[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氨基]-乙腈(實施例150，0.056g，0.108mmol)的硫酸(3mL)溶液中。攪拌64小時之后，加入冰水(80mL)，過濾固體，并用水和乙醚洗滌。粗產物在乙酸鈉(0.05g，0.61mmol)的甲醇/水溶液(2∶1，30mL)中沸騰，然后冷卻并過濾。剩余物于二氯甲烷/甲醇(5∶1，20mL)中加熱，并于冷卻后過濾固體，然后用二氯甲烷洗滌并干燥，得到粉末狀的標題化合物(0.031g，52％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.15(1H，br s)，14.76(1H，br s)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.39(4H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.11(2H，m)，6.32(1H，br s)，4.60(2H，s)，4.31(2H，m)，3.71(2H，d，J＝4.3Hz)，1.78(1H，m)，1.54(2H，m)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1586-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮a)6-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將偶氮二羧酸二異丙酯(0.326mL，1.66mmol)滴加到冷卻的(0℃)實施例14a)的化合物(300mg，1.66mmol)，PhP3(434mg，1.66mmol)及4-吡啶甲醇(181mg，1.66mmol)于CH2Cl2(15mL)的懸浮液中。在室溫下持續攪拌20小時，然后蒸發溶劑，剩余物用Et2O研磨。濾集固體，用Et2O洗滌，得到所需產物與剩余原料的混合物。將該固體混合物懸浮于CHCl3(75mL)中，加熱，冷卻并過濾。蒸發濾液，得到標題化合物(230mg，51％)，其為白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.59-8.57(m，2H)；7.90(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)；7.70(ddd，J＝9.1，8.3，3.1Hz，1H)；7.51-7.49(m，2H)；7.26(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)；5.39(s，2H)。
b)6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮將DBU(0.209mL，1.39mmol)加到實施例158a)的化合物(152mg，0.558mmol)和實施例136a)的化合物(158.7mg，0.558mmol)的DMF(4.5mL)溶液中，并將該混合物在室溫攪拌22小時。然后加入乙酸(2mL)并在65℃下持續攪拌40分鐘。將混合物冷卻至室溫并倒入1N HCl中。減小水體積之后，收集所得的精細沉淀物，并用H2O洗滌。再次濃縮濾液，并再次收集一些固體，總計得到75mg(29％)標題化合物的鹽酸鹽，其為淺黃色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ14.00(br s，1H)；10.63(br s，1H)；8.78-8.76(m，2H)；8.08(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)；7.81(td，J＝9.1，2.9Hz，1H)；7.69-7.49(m，4H)；7.31-7.28(m，2H)；5.89(s，2H)。MS(ES+)m/e 467[M+H]+。
實施例1591-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮將實施例146的化合物(62mg，0.118mmol)的乙酸酐(5mL)溶液在氮氣氛下回流2小時。混合物冷卻至室溫之后，減壓除去有機溶劑。剩余物通過色譜進行純化(硅膠，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為白色的固體(22mg，35％)。MS(ES+)m/e 540[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.1(s，1H)，14.3(s，1H)，7.80(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.75-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.38(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.47 (s，2H)，4.33(m，2H)，1.50(m，2H)，1.15(s，3H)，0.75(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例1606-氯-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例6a的化合物(700mg，2.62mmol)和實施例136a的化合物(780mg，2.62mmol)的混合物于二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌并用1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.98ml，6.55mmol)處理。將該混合物攪拌18小時，然后加入乙酸(5.0ml)。再持續攪拌3小時，此時生成稠的黃色沉淀。將混合物用水稀釋并收集固體。將該固體依次用水、乙醚和己烷洗滌，得到標題化合物(460mg，38％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.10(br.s，1H)，13.90(br.s，1H)，10.27(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(m，1H)，7.42(m，1H)，7.00(m，2H)，4.14(m，2H)，1.61(m，1H)，0.92(m，2H)，0.82(d，6H)。
實施例161{3-[6-氯-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在20℃下，將氫化鈉(120mg的60％礦物油懸浮液，3.00mmol)加到實施例160的化合物(336mg，0.73mmol)于無水二甲基甲酰胺的懸浮液中。在15分鐘內，將該混合物升溫至50℃。然后滴加溴乙腈(0.15ml，6.0mmol)。將該混合物在50℃攪拌2小時，冷卻，加入乙酸(1.0ml)，然后加水。收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物，其為淺黃色固體(250mg，68％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.80(br.s，1H)，13.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.17(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，0.86(d，6H)。
實施例162{3-[6-氯-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺將實施例161的化合物(200mg，0.40mmol)溶解于硫酸(5ml)，然后加水(0.5ml)，確保化合物保持溶解狀態。將混合物攪拌72小時，然后倒在冰上。收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物，其為棕褐色固體(190mg，91％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.20(Br.s，1H)，14.02(s，1H)，8.05(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.64(m，3H)，7.32(m，3H)，4.53(s，2H)，4.24(m，2H)，1.73(m，1H)，1.45(m，2H)，0.93(d，6H)。
實施例1633-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮a)6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1 16-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮向得自實施例14c的產物3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(138mg，0.322mmol)于3ml環丁砜的溶液中加入0.5M四氟硼酸硝鎓的環丁砜溶液(644μl，0.322mmol)。將混合物在80℃攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫并加入10ml的水。濾集所生成的黃色沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到81mg(0.170mmol，53％)所需的產物。MS(ES+)m/e 475[M+H]+。
b)3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮將實施例163a的化合物(81mg，0.170mmol)于甲醇(10.0ml)和2MNaOH(1.0ml)中的溶液與催化劑5％的鈀-炭一起在50psi的氫氣氛下搖動3小時。將混合物通過Celite進行過濾，用甲醇和乙酸乙酯濾洗。然后蒸發溶劑，剩余物通過色譜進行純化(硅膠，9∶1氯仿/丙酮)，得到標題化合物(30mg；0.0675mmol，40％)。1H NMR(d6-DMSO)15.1(s，1H)，14.4(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝7.57Hz，1H)，7.71(d，J＝6.83Hz，1H)，7.57(s，1H，)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)5.75(s，2H)，4.64(m，2H)，1.78(m，1H)，1.41(m，2H)，0.84(s，6H)。MS(ES+)m/e 445[M+H]+。
實施例164
{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈在攪拌下，將氫化鈉(0.016g的60％油懸浮液，0.409mmol)加到6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮(實施例150c，0.071g，0.136mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。產氣完成之后，加入溴乙腈(0.020g，0.163mmol)，并將混合物在60℃(微波合成器)攪拌15分鐘，然后冷卻。在攪拌下滴加乙酸(0.3mL)，然后加水(10mL)。過濾沉淀，用水和乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(0.057g，88％)，其為綠色的粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.87(1H，br s)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.1Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，5.55(2H，br s)，5.37(2H，s)，4.28(2H，m)，1.78(1H，m)，1.53(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例1652-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基乙酰胺向實施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二甲基胺鹽酸鹽(8.9mg，0.1mmol)，二異丙基乙基胺(19μL，0.1mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-結合的乙基二異丙基碳酰亞胺(polystyrene-bound ethyl disopropylcarbodiimide)(161mg，0.2mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌過夜。濾除聚合物并用二氯甲烷(3×10mL)洗滌。濃縮濾液并通過色譜純化(硅膠，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為白色的固體(21mg，40％)。MS(ES+)m/e 529[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.17(s，1H)，14.18(s，1H)，8.23(s，1H)，7.83(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.28(m，2H)，4.94(s，2H)，4.34(m，2H)，2.92(s，3H)，2.77(s，3H)，1.51(m，2H)，0.69(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例166
2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N-甲基乙酰胺向實施例136(b)的化合物(120mg，0.24mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入甲基胺(0.12mL，2M的THF溶液，0.24mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(32.6mg，0.24mmol)和聚苯乙烯-約束的乙基二異丙基碳酰亞胺(387mg，0.48mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌過夜。濾除聚合物并用二氯甲烷(3×20mL)洗滌。濃縮濾液并通過色譜純化(硅膠，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為白色的固體(32.6mg，27％)。MS(ES+)m/e 515[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，8.08(m，1H)，7.81(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.33(s，2H)，4.55(s，2H)，4.32(d，J＝4.0Hz，2H)，2.58(d，J＝4Hz，3H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例167{3-[4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈將{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈(實施例164，0.045g，0.093mmol)，溴乙醇(0.023g，0.187mmol)，碘化鉀(0.031g，0.187mmol)，碳酸鉀(0.026g，0.187mmol)和二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在100℃下于微波合成器中攪拌0.5小時。加入另外的溴乙醇(0.032g，0.256mmol)和碳酸鉀(0.026g，0.188mmol)，并再加熱0.5小時。加入乙酸(0.5mL)和水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)且減壓蒸發。剩余物通過色譜進行純化(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)得到固體，該固體用乙醚研磨，得到標題化合物(0.020g，41％)，其為黃色粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.06(1H，br s)，14.85(1H，br s)，7.75(1H，br m)，7.59(1H，s)，7.47(2H，m)，7.32(1H，br m)，7.18(1H，s)，6.06(1H，br s)，5.37(2H，s)，4.78(1H，br s)，4.29(2H，m)，3.62(2H，m)，3.18(2H，m)，1.77(1H，m)，1.53(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例168
1-(2-環丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮向實施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡咯烷(8.3μL，0.1mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-約束的乙基二異丙碳酰亞胺(161mg，0.2mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌過夜。濾除聚合物，并用二氯甲烷(3×20mL)洗滌。濃縮濾液并通過色譜純化(硅膠，梯度0-10％的甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為白色的固體(22mg，40％)。MS(ES+)m/e 555[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，7.81(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.27(d，J＝7Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.33(t，J＝4.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6Hz，2H)，3.30(m，2H)，1.82(t，J＝7Hz，2H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例1691-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮向實施例136(b)的化合物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入嗎啡(morphine)(8.8μL，0.1mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(13.6mg，0.1mmol)和聚苯乙烯-約束的乙基二異丙基碳酰亞胺(161mg，0.2mmol)。將該混合物在氮氣氛下攪拌過夜。濾除聚合物，并用二氯甲烷(3×10mL)洗滌。濃縮濾液并通過色譜純化(硅膠，體地0-10％的甲醇于氯仿中)，得到標題化合物，其為白色的固體(9mg，16％)。MS(ES+)m/e 571[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.2(s，1H)，14.2(s，1H)，7.81(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.73-7.56(m，3H)，7.25-7.29(m，2H)，4.94(s，2H)，4.33(t，J＝4.0Hz，2H)，3.54(t，J＝4Hz，3H)，3.31(t，J＝4Hz，2H)，3.47(t，J＝4Hz，2H)，3.37(t，J＝4Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.70(m，1H)，0.33(m，2H)，0.0(m，2H)。
實施例170-227這些標題化合物根據上述實施例的方法制備如下，所有產物均進行了純化，并得到令人滿意的LCMS分析結果




利用本領域的技術人員公知的標準方法，例如Behrens等人，EMBO J.1512-22(1996)，Lohmann等人，Virology 249108-118(1998)及Ranjith-Kumar等人，J.Virology 758615-8623(2001)中所述的方法，測定式I，II，III及IV的化合物的HCV NS5B抑制活性。
本說明書中所引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，均引入本文作為參考，就如同明確和分別地指出每個單獨的出版物完全引入本文作為參考一樣。
上述說明充分地公開了如何實現和利用本發明。然而，本發明并不限于上述的具體實施方案，而是包括于所附權利要求及其等價物的范圍內這些具體實施方案的所有修飾。本領域的技術人員可以認識到，根據常規實驗在不脫離本發明的范圍的情況下，可以作出很多更改和修飾。
序列表<110>史密斯克萊恩比徹姆公司(SmithKline Beecham Corporation)<120>新的抗感染藥物<130>P51283<140>暫無<141>2002-06-07<150>60/296,712<151>2001-06-07<150>60/336,428<151>2001-10-29<160>6<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>1ccggctacct gcccattc 18<210>2<211>22<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>2ccagatcatc ctgatcgaca ag 22
<210>3<211>24<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>3acatcgcatc gagcgagcac gtac 24<210>4<211>36<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>4acatgcgcgg catctagacc ggctacctgc ccattc 36<210>5<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>5acatgcgcgg catctaga 18<210>6<211>22<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>新霉素基因用引物<400>6
ccagatcatc ctgatcgaca ag 223/31/權利要求
1.下面式I的化合物 式中R1為氫，鹵素，C1-C4烷基，-OR11，-SR11，-NR10R11，芳基，-C(O)OH，-C(O)NHR11，氰基或硝基；R2為氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保護的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R10，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，及雜芳基，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)及-CONH2；R3為氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，-OH，或-CO2H；R4，R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，-OH，及-OC1-C4烷基；R7為氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-OR9，-SR9，-S(O)R12，-S(O)2R12，-NR9R10，保護的-OH，-N(R10)C(O)R9，-OC(O)NR9R10，-N(R10)C(O)NR9R10，-P(O)(OR9)2，-SO2NR9R10，-SO3H，或-N(R10)SO2R12，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-SH，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CONR10R11，-CONH2，芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，及-C(O)雜芳基，其中所述的芳基，雜芳基，雜環烷基，芳基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基和硝基，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-OH，-SH，-NH2，-OC1-C4烷基，-SC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)和-CONH2；R8為氫，鹵素，羥基或C1-C4烷基；或者R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起為亞烷二氧基；W為氫，-C(O)OR11，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C6環烷基，-(C1-C6烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6鏈烯基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C6烷基)-雜環烷基，-(C2-C6鏈烯基)-雜環烷基，-(C2-C6炔基)-雜環烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6鏈烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-雜芳基，-(C2-C6鏈烯基)-雜芳基，或-(C2-C6炔基)-雜芳基，其中所述的C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，所述C3-C6環烷基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，C1-C4烷基，-OH，-OC1-C4烷基，-SH，-SC1-C4烷基，-S(O)(C1-C4烷基)，-SO3H，及-S(O)2(C1-C4烷基)，且其中所述的-(C1-C6烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6鏈烯基)-(C3-C6環烷基)，-(C2-C6炔基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C6烷基)-雜環烷基，-(C2-C6鏈烯基)-雜環烷基，-(C2-C6炔基)-雜環烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，(C2-C6鏈烯基)-芳基，-(C2-C6炔基)-芳基，-(C1-C6烷基)-雜芳基，-(C2-C6鏈烯基)-雜芳基，或-(C2-C6炔基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，氰基，硝基，-OH，-NH2，-OC1-C4烷基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，及-NH(C1-C4烷基)；X為O或S；Y為-OH或-SH；Z為氫或C1-C4烷基；其中每個R9獨立地選自氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-雜芳基，-C2-C6鏈烯基-C3-C8環烷基，-C2-C6鏈烯基-雜環烷基，-C2-C6鏈烯基-芳基，-C2-C6鏈烯基-雜芳基，-C2-C6炔基-C3-C8環烷基，-C2-C6炔基-雜環烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-雜芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11，且其中所述的任何環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基(包括所述-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，或-C1-C6烷基-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分)是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OR11，-NR10R11，氰基，硝基，-CO2R11，-CONR10R11，-NR10CONR10R11，-OCONR10R11，-SO2NR10R11，及-COR11；每個R10獨立地選自氫和C1-C6烷基；每個R11獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C4烷基-C3-C8環烷基，-C1-C4烷基-雜環烷基，-C1-C4烷基-芳基，或-C1-C4烷基-雜芳基其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-烷基環烷基，-烷基雜環烷基，-烷基芳基或-烷基雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素-OC1-C6烷基，-OC1-C6鹵代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；或者，當存在于NR9R10或NR10R11中時，每個R9與R10或每個R10與R11，各自獨立地與其所連結的氮結合在一起，代表3-6員的飽和環，該環任選地包含另一個選自氧和氮的雜原子，其中所述的3-6員環是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，-OC1-C6烷基，-OH，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，-CONH2，C3-C6環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，C3-C6環烷基-C1-C6烷基-，雜環烷基-C1-C6烷基-，芳基-C1-C6烷基-及雜芳基-C1-C6烷基-，且其中所述的環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，環烷基烷基-，雜環烷基烷基-，芳基烷基-或雜芳基烷基-是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素-OC1-C6烷基，-OC1-C6鹵代烷基，氰基，-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-NH(C1-C6烷基)，-NH2，-CO2C1-C6烷基，-CO2H，-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CONH(C1-C6烷基)，及-CONH2；每個R12獨立地選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，-C1-C6烷基-雜芳基，-C2-C6鏈烯基-C3-C8環烷基，-C2-C6鏈烯基-雜環烷基，-C2-C6鏈烯基-芳基，-C2-C6鏈烯基-雜芳基，-C2-C6炔基-C3-C8環烷基，-C2-C6炔基-雜環烷基，-C2-C6炔基-芳基，及-C2-C6炔基-雜芳基，其中所述的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，或C2-C8炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13，且其中所述的任何環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-OR13，-NR10R13，氰基，硝基，-CO2R13，-CONR10R13，-NR10CONR10R13，-OCONR10R13，-SO2NR10R13，及-COR13；每個R13獨立地選自氫，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，-C1-C6烷基-C3-C8環烷基，-C1-C6烷基-雜環烷基，-C1-C6烷基-芳基，及-C1-C6烷基-雜芳基；條件是，當X為O，Y為OH和Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8為氫時W不為氫，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為氫，鹵素，C1-C4烷基，芳基，-ORa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa或氰基；R2為氫，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRa，-ORb，保護的-OH，-SRb，-S(O)Rc，-S(O)2Rb，-NRaRc，-NRaC(O)C1-C6烷基，-NRaCO芳基，-NRaCO(C1-C4烷基)芳基，-NRaC(O)雜芳基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜芳基，-NRaC(O)環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)環烷基，-NRaC(O)雜環烷基，-NRaC(O)(C1-C4烷基)雜環烷基，其中每個所述的C1-C6烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，及-CONH2，且其中每個所述的芳基，雜芳基，環烷基，或雜環烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，硝基和氰基；R3為H，鹵素或-C(O)OH；R4為H，鹵素，或C1-C4烷基；R5為H，鹵素，C1-C4烷基，或-ORa；R6為H，鹵素，或-ORa；R7為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵素，-C(O)ORa，-C(O)C1-C6烷基，-C(O)NRaRd，-ORb，-NRaRd，-N(Ra)C(O)Rd，-OC(O)NRaRd，或-N(Ra)C(O)NRaRd，其中所述的烷基，鏈烯基或炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基，硝基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；R8為氫或鹵素；或者R1和R2，或R5和R6，或R6和R7，或R7和R8合在一起為亞烷二氧基；W為氫，-C(O)ORa，C3-C8烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-ORa，-SRa，-S(O)C1-C4烷基，-S(O)2C1-C4烷基，且其中所述-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X為O；Y為OH；及Z為氫或甲基；每個Ra獨立地為H或C1-C4烷基；每個Rb獨立地為H或C1-C4烷基，其中所述烷基任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，及-C(O)雜芳基，其中所述的芳基，雜芳基，雜環烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；每個Rc獨立地為C1-C4烷基，其任選為未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，芳基及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；每個Rd獨立地為H或C1-C4烷基，其中該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)芳基，-C(O)雜芳基，環烷基，雜環烷基，芳基及雜芳基，且其中所述的芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，-ORa，-SRa，-NRaRa，氰基及硝基；或者，當存在于NRaRb或NRaRd中時，每個Ra和Rb或每個Ra和Rd獨立地與其相結合的氮原子合在一起形成5或6員雜環烷基環，該環任選包含一個或多個選自氧或氮的雜原子，且其可以是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素，氰基，-OC1-C4烷基，-OH，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-NH2，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-C(O)C1-C4烷基；條件是，當Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8為氫時，W不為氫，-CH3，-C2H5，-nC3H7，-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，-(CH2)4CN，-(CH2)苯基，-(CH2)吡啶-2-基，或-(CH2)2OCH3；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1為H，苯基，-CH3，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OH，或-C(O)NHCH3；R2為H，F，Cl，Br，I，-OH，-OCH3，-CH3，-CH2(4-OCH3-苯基)，-CH＝CHC(O)NH2，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-CONHCH3，-CON(CH3)2，-CO2H，-CO2CH2CH3，-O(CH2)2CH(CH3)2，-O(CH2)3CN，-OCH2CN，-O(CH2)2OCH3，-O(CH2)2OH，-OCH2CH(OH)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2苯基，-OCH2CONH2，-O(6-Br-吡啶-2-基)，-O(6-OCH3-吡啶-2-基)，-OSi(CH3)2(叔丁基)，-NHCH2CO2H，-NHCH2CO2CH2CH3，-NHCH2-2-呋喃基，-NH(CH2)2OH，-NHCH2CN，-NHCH2C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2CH(CH3)2，-NHC(O)CH2N(CH3)2，-NHC(O)苯基，-NHC(O)(3-CH3O-苯基)，-NHC(O)(4-NO2-苯基)，-NHC(O)(3-CN-苯基)，-NHC(O)(3-CF3-苯基)，-NHC(O)(3-F-苯基)，-NHC(O)(3-吡啶基)，-NHC(O)(2-呋喃基)，-NHC(O)(2-噻吩基)，-NHC(O)(4-OCH3-苯基)，-NHC(O)(環戊基)；R3為H，F，Cl，Br，或-CO2H；R4為H，Br或-(CH2)2CH(CH3)2；R5為H，-CH3，-OCH3或-OH；R6為H，Br，-OH，或-OCH3；R7為H，-CH3，-OH，-OCH3，苯基，F，Cl，Br，I，NO2，-NH2，-N(CH3)2，-NHCH2CN，-CN，-CH2NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH＝CHC(O)NH2，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-CHO，-C(O)CH3，-CO2CH3，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)N(CH3)2，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2H，-OCH2CH(NH2)CH2CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-OCH2CN，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)NH2，-OCH2CONHCH3，-OCH2CON(CH3)2，-OCH(CH3)C(O)NH2，-OCH2-四唑-5-基，-OCH2C(O)(3-吡啶基)，-OCH2C(O)(N-吡咯烷基)，-OCH2C(O)(N-哌嗪基)，-OCH2C(O)(N-嗎啉基)，-OCH2(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，-C(O)NH(CH2)3(N-咪唑基)，-C(O)NHCH2CH(OCH3)2，-C(O)(4-乙酰哌嗪-1-基)，-C(O)NHCH2(2-四氫呋喃基)，-C(O)NHCH2苯基，-C(O)NH(CH2)3N(CH2CH3)2，-C(O)(N-吡咯烷基)，-C(O)NH(CH2)2(4-OCH3苯基)，或-NHCH2苯基；R8為H；或者R1和R2合在一起為亞甲二氧基；W選自-(CH2)1-3-苯基，-CH2-(2-CN-苯基)，-(CH2)1-2-環丙基，-CH2(2-CH3-環丙-1-基)，-(CH2)-環丁基，-(CH2)-環戊基，-(CH2)-環己基，-CH2-(2-四氫呋喃基)，-CH2-(3-四氫呋喃基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(6-NH2-3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(2-NH2-4-吡啶基)，-CH2-(2-CH3-4-吡啶基)，-CH2-(4-溴苯基)，-CH2-(3-溴苯基)，-CH2-(3-NO2-苯基)，-CH2-(3-呋喃基)，-(CH2)2-(2-噻吩基)，-(CH2)2-(3-噻吩基)，-(CH2)2CH(CH3)2，-(CH2)2C(CH3)3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)(CF3)，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-(CH2)2CHBr(CH3)，-(CH2)CH＝C(CH3)2，-(CH2)3CF3，-(CH2)3CN，-(CH2)3-4OH，-(CH2)2CH(CH3)OCH3，-(CH2)2C≡CH，-(CH2)3C≡CH，-CO2CH2CH3，-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3，-(CH2)2SCH3，(CH2)3SCH3，-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3；X為O；Y為OH；及Z為氫或甲基；條件是，當Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8為氫時W不為-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)3CN，或-(CH2)苯基；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3各自獨立地為H或F；R2為氫，鹵素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′為H或C1-C2烷基，且其中C1-C2烷基任選為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的單環雜芳基；R4，R6和R8各自為H；R5為H或-OH；R7為氫，鹵素，C1-C2烷基，C2鏈烯基，-C(O)ORa′，-C(O)Rb″，-ORb″，-NRa′Rd′，-C(O)NRa′Rd′，其中所述烷基或鏈烯基為未取代的或者被選自-NH2和-CONH2的取代基所取代，Ra′為H或甲基，Rb″為H或C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基，-NH2，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，單環雜芳基，-C(O)單環雜環烷基，及-C(O)-單環雜芳基，其中所述的雜芳基，-C(O)雜環烷基，或-C(O)雜芳基為未取代的或者被C1-C4烷基，鹵素，氰基，-OH，-NH2，及-CONH2中的一個或多個所取代，Rd′為H或C1-C2烷基，其中該C1-C2烷基為未取代的或者被選自下列的取代基所取代氰基及未取代的芳基，或Ra′和Rd′與其所連結的氮原子一起形成5或6員雜環烷基環，其任選包含另外的氮雜原子，且可以是未取代的或者被-C(O)C1-C2烷基所取代；或者R1和R2合在一起為亞烷二氧基；W為C4-C6烷基，C4鏈烯基，C4炔基，-(C1-C2烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1烷基)-雜環烷基，-(C1烷基)-芳基，或-(C1烷基)-雜芳基，其中該C4-C6烷基，C4鏈烯基或C4炔基是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代鹵素，-OH，-OCH3，-SCH3，且其中該-(C1-C4烷基)-(C3-C6環烷基)，-(C1-C4烷基)-雜環烷基，-(C1-C4烷基)-芳基，或-(C1-C4烷基)-雜芳基的環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基部分是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代-CH3，鹵素，硝基，氰基，-ORa，-NRaRa；X為O；Y為OH；及Z為氫；條件是，當R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8為氫時W不為-nC4H9，-nC5H11，-nC6H13，-nC7H15，-(CH2)CH(CH3)2，-(CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH＝CH(CH3)，-(CH2)苯基，或-(CH2)吡啶-2-基；或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
5.根據權利要求1～4中任一項的化合物，其具有下面的結構式 或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
6.根據權利要求1～4中任一項的化合物，其具有下面的結構式 或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
7.選自下列的化合物1-環丙基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，6-氯-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-H-喹啉-2-酮，1-丁-3-烯基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(3-溴丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-4-氟苯甲酰胺，1-環己基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-5-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6，7-二氟-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-7-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4-羥基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，2-二氫-7-硝基苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-戊-4-炔基-1H-喹啉-2-酮，3-(7-溴-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氰基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，8-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-環戊基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮，1-環丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5-氯-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5-溴-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]丁腈，1-丁-3-炔基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4--二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，呋喃-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2--二氫喹啉-6-基]酰胺，3-氰基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酰胺，環戊烷羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-4-硝基苯甲酰胺，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，3-(6-溴-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-3-甲基丁酰胺，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酸乙酯，4-羥基-1-(3-甲基丁基)-3-(5-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，2-二甲基氨基-N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲硫基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲硫基丙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-呋喃-3-基甲基-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酯，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸，6-(叔丁基二甲硅烷氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，6-二羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4，4，4-三氟-3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]-乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯，{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酸，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺，6-氨基-1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲亞磺酰乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲磺酰乙基)-1H-喹啉-2-酮，(2-環丙基乙基)-6-二甲基氨基-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基氨基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-[7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸甲基酰胺，1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸二甲基酰胺，1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基乙氧基)-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-羧酸甲基酰胺，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，6-氨基-1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-1H-喹啉-2-酮，6-芐氧基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氧基]丁腈，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸芐基酰胺，1-(2-環丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-{7-[1-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲酰基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(四氫呋喃-2-基甲基)-酰胺，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)酰胺，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺，4-羥基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(5-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-戊基)-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲醛，3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基乙基-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(6-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(E)-3-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4，5，6-三羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲氧基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-(5，6-亞甲二氧基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-4-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(2-羥基丁氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-二甲基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-{7-[(2R)-氨基丁氧基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基}-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(4-硝基芐基)-1H-喹啉-2-酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(4-溴芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(3-溴芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-芐基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基環丙基甲基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氨基吡啶-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，4，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙腈，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，1-(2-環丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氨基]-乙腈，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基-丙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-硝基-芐基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，[3-[7-(氰基甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氨基]-乙腈，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-N-甲基乙酰胺，{3-[4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，1-(2-環丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[6-氯-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，1-(2-環丙基乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，1-環丁基甲基-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，[3-(1-環丁基甲基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基]乙腈，2-[3-(1-環丁基甲基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基]乙酰胺，{3-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，1-環丁基甲基-6-氟-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，1-(3，3-二甲基丁基)-6-氟-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，3-(7-乙酰基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，(S)-2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}丙酰胺，(R)-2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}丙酰胺，{3-[1-(3，3--二甲基丁基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-3-氧代丙酰胺，2-{3-[4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-6-(2-羥基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氨基}乙酰胺，及2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酸，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
8.根據權利要求7的化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為鈉鹽或鉀鹽。
9.根據權利要求7的化合物，其選自1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，2-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，2-[3-(7-氨基甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙酰胺，{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(2-環丙基-乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]-乙酰胺，1-(2-環丙基-乙基)-3-[1，1-二氧代-7-(四唑-5-基甲氧基)-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-丙酰胺，6-氨基-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，(E)-3-{3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}丙烯酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，2-{3-[1-(2-環丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}-2-甲基丙酰胺，[3-(7-氰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基氧基]乙腈，{3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，2-{3-[6-氯-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，3-[1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酸，2-[3-(7-氨甲酰基甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基氨基]乙酰胺，6-氟-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-]，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1H-喹啉-2-酮，6-氯-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，{3-[6-氯-4-羥基-2-氧代-1-(3-甲基丁基)-2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙酰胺，及{3-[6-氨基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基氧基}乙腈，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
10.根據權利要求9的化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為鈉鹽或鉀鹽。
11.選自下面的化合物3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-苯基乙基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-氰基芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-苯基丙基)-1H-喹啉-2-酮，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯，3-[1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺，4-[3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧喹啉-1-基]丁酰胺，3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-羧酸，7-溴-3-(1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-7-苯基-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，噻吩-2-羧酸[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-3-三氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-3-氟苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-煙酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]乙酰胺，4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸乙酯，4-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基]-丁酸，[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(3-甲基-丁氧基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基]乙酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-8-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-5-羧酸二甲基酰胺，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-5-羧酸，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(4-甲氧基-芐氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-6-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(5-氟-2-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，及3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(2-硝基-芐基)-1H-喹啉-2-酮，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
12.根據權利要求11的化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為鈉鹽或鉀鹽。
13.一種抑制含RNA的病毒的方法，該方法包括將所述病毒與有效量的根據權利要求1～12中任一項的化合物接觸。
14.一種治療含RNA的病毒所導致的感染的方法，該方法包括將有效量的根據權利要求1～10中任一項的化合物給藥于需要它的患者。
15.根據權利要求14的方法，該方法包括治療HCV感染。
16.根據權利要求13或14的方法，該方法包括抑制丙型肝炎病毒。
17.根據權利要求15的方法，其中所述HCV感染為急性肝炎感染，慢性肝炎感染，肝細胞癌或肝纖維化。
18.根據權利要求14的方法，該方法包括治療登革熱，HIV或微小核糖核酸病毒導致的感染。
19.根據權利要求14的方法，包括將所述化合物與一種或多種選自免疫調節劑和抗病毒劑的藥劑組合給藥。
20.根據權利要求19的方法，其中所述免疫調節劑選自α-干擾素，β-干擾素，γ-干擾素，細胞因子，維生素，營養補劑，抗氧劑化合物，疫苗及包含抗原和佐劑的疫苗。
21.根據權利要求14的方法，包括將所述化合物與干擾素組合給藥。
22.根據權利要求14的方法，包括將所述化合物與HCV抗敏劑組合給藥。
23.根據權利要求14的方法，包括將所述化合物與免疫球蛋白，核酸肽結合物，寡核苷酸，核酶，多核苷酸，抗炎劑，促炎劑，抗生素或肝保護劑組合給藥。
24.一種抑制丙型肝炎病毒復制的方法，包括抑制正鏈和負鏈HCV-RNA的復制，所述方法包括使所述病毒感染的細胞與有效量的根據權利要求1～12中任一項的化合物接觸。
25.一種治療丙型肝炎病毒導致的感染的方法，包括抑制正鏈和負鏈HCV-RNA的復制，所述方法包括將有效量的根據權利要求1～10中任一項的化合物給藥于需要它的患者。
26.根據權利要求24的方法，其中所述化合物基本上等同地抑制正鏈HCV-RNA復制和負鏈HCV-RNA復制。
27.根據權利要求25的方法，其中所述化合物基本上等同地抑制正鏈HCV-RNA復制和負鏈HCV-RNA復制。
28.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)用光氣或光氣等價物，處理下式的2-氨基苯甲酸 得到具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪 或者用過酸處理具有下式的吲哚-2，3-二酮 得到具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪 b)將上述苯并[d][1，3]噁嗪轉化成具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)將N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪與下式的噻二嗪偶聯 式中R為C1-C4烷基，得到式I的化合物。
29.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)用氰基乙酸鹽酯處理具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 得到具有下式的3-氰基喹啉 b)用2-氨基苯磺酰胺處理3-氰基喹啉，得到式I的化合物，或者將3-氰基喹啉轉化成具有下式的脒 并用2-氯苯磺酰氯處理該脒，得到式I的化合物。
30.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)用氯磺酰異氰酸酯，然后用酸處理苯胺，得到具有下式的噻二嗪化合物 b)用酸的水溶液處理噻二嗪，得到具有下式的2-氨基苯磺酰胺 c)在堿存在下，用氯代丙二酸乙酯處理2-氨基苯磺酰胺，得到具有下式的酰胺 式中R為C1-C4烷基，d)用脫水劑處理該酰胺，得到具有下式的噻二嗪 及e)用具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪處理所述噻二嗪 得到式I的化合物。
31.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)轉化具有下式的7-甲氧基噻二嗪 式中R為C1-C4烷基，至具有下式的7-羥基化合物 b)用具有下式的苯并[d][1，3]噁嗪處理該7-羥基化合物 得到具有下式的包含羥基的式I的化合物 c)任選用試劑處理該含羥基的式I的化合物，得到具有下式的式I的化合物 式中R9′的定義與上面的R9相同，只是R9′不為H。
32.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)在還原劑存在下，用具有式W-CHO的醛處理具有下式的2-氨基苯甲酸 得到具有下式的N-烷基化的2-氨基苯甲酸 b)用光氣或光氣等價物處理N-烷基化2-氨基苯甲酸得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)將N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪與具有下式的噻二嗪偶聯 式中R為C1-C4烷基，得到式I的化合物。
33.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)在銅催化劑存在下，用具有式W-NH的N-取代胺，處理具有下式的2-鹵代苯甲酸 其中所述鹵素為溴或氯，生成具有下式的N-烷基化2-氨基苯甲酸 及b)將該N-烷基化2-氨基苯甲酸轉化成式I的化合物。
34.根據權利要求33的方法，還包括如下步驟a)用光氣或光氣等價物處理N-烷基化2-氨基苯甲酸，得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及b)將N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪與具有下式的噻二嗪偶聯 式中R為C1-C4烷基，得到式I的化合物。
35.一種制備權利要求1的式I的化合物的方法，包括如下步驟a)在催化劑存在下，用具有式W-NH的N-取代胺，處理具有下式的2-鹵代苯甲酸 其中所述鹵素為溴或氯，生成具有下式的N-烷基化的2-氨基苯甲酸 b)用光氣或光氣等價物處理N-烷基化的2-氨基苯甲酸，得到具有下式的N-烷基化苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 及c)將N-烷基化的苯并[d][1，3]噁嗪與具有下式的噻二嗪偶聯 其中R為C1-C4烷基，得到式I的化合物。
36.根據權利要求28～35中任一項的方法，還包括用堿處理式I的化合物，以便得到其藥學上可接受的鹽的步驟。
37.根據權利要求36的方法，其中該堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
38.根據權利要求36的方法，其中所述藥學上可接受的鹽為鈉鹽或鉀鹽。
39.具有下式的化合物 式中R2為氫，鹵素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′為H或C1-C2烷基，且該C1-C2烷基任選為未取代的或者被選自氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的單環雜芳基的取代基所取代，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
40.具有下式的化合物 式中R2為氫，鹵素，-ORb′，-NHRb′，NO2，其中Rb′為H或C1-C2烷基，且該C1-C2烷基任選為未取代的或者被選自氰基，-OH，-CO2H，-CONH2，-C(O)OC1-C2烷基，-CONH(C1-C2烷基)，及未取代的單環雜芳基的取代基所取代，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
41.根據權利要求39或40的化合物，其中R2為氟。
42.選自下列的化合物1-苯乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-氰基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-環丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氯-1-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-溴-1-(3-甲基丁基)-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-甲氧基-(3-甲基丁基)苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-丁-3-烯基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-環己基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-6，7-二氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-7-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，4-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧基脒，1-戊-4-炔基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，(7-溴-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸甲酯，8-溴-2-異丁氧基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，1-環丙基甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基丁基)-5-氯苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，5-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，7-溴-2H-3，1-苯并噁嗪-1-(3-甲基丁基)-2，4-二酮，4-(6-甲氧基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮-1-基)丁腈，1-丁炔-3-基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-甲硫基)乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-甲硫基)丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-呋喃甲基)甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(2-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[2-(3-噻吩基)]乙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(2-環丙基乙基)-6-氟苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-(叔丁基-二甲硅烷氧基)-1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并[d]噁嗪-2，4-二酮，3-氰基-1-(2-環丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(3，3-二甲基丁基)-6-硝基苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3-(1，1-二氧代-7-碘-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，3-[4-羥基-1-(3-甲基丁基)-6-硝基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-羧酸酰胺，1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-碘-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-甲基戊基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-羥基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，5，6-二甲氧基-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸乙酯，(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，3-(1，1-二氧代-7-甲基-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(4-硝基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(4-溴芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-(3-溴芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮，N-(4-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)丙二酸乙酯，(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯，1-(2-環丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-7-碘-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯，1-([(2-甲基環丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-([(2-甲基環丙基)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4，6-二羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮，1-(2-環丙基-乙基)-4，6-二羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，6-氨基-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，6-氨基-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，2-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮，及1-(3-硝基芐基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，1-[(2-甲基吡啶-4Ll)甲基]-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，或其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物。
全文摘要
本發明公開了用于抗HCV感染的具有下式的化合物，其中的各變量如文中所定義的。本發明還公開了制備和使用該化合物的方法。
文檔編號C07D285/24GK1535151SQ02814662
公開日2004年10月6日 申請日期2002年6月7日 優先權日2001年6月7日
發明者柴德平, G 達西, 邁克爾·G·達西, 特 達納克, 達什揚特·達納克, J 達菲, 凱文·J·達菲, A 埃克里森, 格雷格·A·埃克里森, M 菲奇, 杜克·M·菲奇, T 蓋茨, 亞當·T·蓋茨, K 約翰斯頓, 維克托·K·約翰斯頓, T 薩里斯基, 羅伯特·T·薩里斯基, J 夏普, 馬修·J·夏普, N 肖, 安東尼·N·肖, 特德斯科, 羅莎娜·特德斯科, J 威加爾, 肯尼思·J·威加爾, N 齊默爾曼, 邁克爾·N·齊默爾曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司