專利名稱：用在補齒可聚合組合物中的有機磷化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有可聚合基團的有機磷酸酯化合物(以下也稱為“磷酸酯單體”)、制備該化合物的方法和含有所述有機磷酸酯化合物的補齒可聚合組合物，所述補齒可聚合組合物顯示出優異的粘合強度。
特別是自20世紀70年代以來人們積極進行了粘合到牙齒上的研究，具體地講人們已經嘗試了應用在化合物中具有酸基團如磷酸根或羧酸根的與羥基磷灰石(牙齒的主要成分)具有反應性的可聚合單體。然而，那時已知的磷酸酯單體如磷酸二氫2-甲基丙烯酰氧乙酯根本沒有防水性，甚至作為牙齒粘合劑使用時也根本沒有顯示出對牙齒，具體為對牙質組織的粘合。
然而，在本申請人所作的研究中闡明了在具有磷酸根的單體中，在分子結構中具有強疏水性烴基的磷酸酯單體顯示出非常高的對牙齒的粘合，和甚至在潮濕的條件下(如口腔中)也顯示出高水平的粘合持久性。
本申請人提出的有機磷酸酯單體的特征在于-P(O)(OH)2基或＞P(O)(OH)基通過含有大量碳原子的強疏水性烴基與可聚合基團如(甲基)丙烯酸基團結合。這些技術的細節在本申請人提交的專利申請，如日本專利公開號Sho 58-21670和Sho 58-21687(相應于美國專利4,539,382)中公開。
如果說通過使用在上述公開中描述的這些磷酸酯單體作為牙齒粘合劑是第一次建立粘合牙齒的技術是不夸張的。從那以后，人們提出了通過使用一組這些磷酸酯單體的各種形式的牙齒粘合劑。上述由本申請人提出的磷酸酯單體在使這些技術得到高的粘合性中發揮了極大的作用。
在制備上述磷酸酯單體如(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯(以下也稱為“磷酸單酯”)中主要采用的制備方法包括將二醇與(甲基)丙烯酸的反應產物(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應，水解所得的具有-P(O)Cl2基的化合物。這種方法已經由本申請人在日本專利公開號Sho59-139392中公開，其中所述方法包括4步反應步驟，步驟(Ⅰ)至(Ⅳ)在以下詳細描述。(Ⅰ)(甲基)丙烯酸單酯的制備通過二醇和(甲基)丙烯酸的酯化反應制備(甲基)丙烯酸單酯。在該反應中，得到了作為副產物的(甲基)丙烯酸二酯，在產物中還包括未反應的二醇。(Ⅱ)除去反應混合物中未反應的二醇當二醇為水溶性時，通常可通過采用水反復洗滌在步驟(Ⅰ)中得到的混合物除去所述二醇。另一方面，當二醇為水難溶性時，適當地選擇所述二醇不溶的非極性有機溶劑如正己烷、環己烷、苯或甲苯，將反應混合物采用所述有機溶劑稀釋2至10倍，并由此可通過過濾除去沉淀的二醇。然而，由于作為副產物的(甲基)丙烯酸二酯對各種溶劑的溶解性與(甲基)丙烯酸單酯的相似，通過這類方法將它們從反應混合物中分離是較為困難的。因此，在接下來的方法中，單酯是作為與二酯的混合物使用。(Ⅲ)磷酸單酯的制備將含有(甲基)丙烯酸單酯和(甲基)丙烯酸二酯的混合物與磷酰氯或焦磷酸反應制備磷酸單酯。在該方法中，所述磷酸酯單體可定量地從(甲基)丙烯酸單酯中制備。(Ⅳ)磷酸單酯的分離將所述反應混合物加入非極性有機溶劑，如正己烷或甲苯中，作為步驟(Ⅰ)的副產物的(甲基)丙烯酸二酯溶解在所述有機溶劑中并通過萃取除去而得到高純度的磷酸單酯。或者通過形成所述磷酸單酯的鈉鹽或鋇鹽將其萃取到水層，分離水不溶性的(甲基)丙烯酸二酯，隨后再次將所述水層酸化回收磷酸單酯，由此得到具有高純度的磷酸單酯。
本申請人自己已經生產了上述磷酸單酯，并向市場推出了含有所述磷酸單酯的補齒材料。另外，在上述公開中具體描述的制備方法可在工業規模上相對容易地進行，所得的磷酸酯單體在實際應用中具有較為滿意的性能。然而，本發明追求進一步提高以下特征以提供更高質量的磷酸酯單體。1)提高磷酸酯單體(磷酸單酯)的產率在步驟(Ⅰ)中得到的反應混合物中除了未反應的二醇和(甲基)丙烯酸單酯外還含有大量的不需要的(甲基)丙烯酸二酯產物，它們基本上都存在于隨后的磷酸單酯的制備中。本發明人的研究表明單酯/二酯/未反應的二醇的比例為0.8-2/1/0.5-1.5。(甲基)丙烯酸二酯的形成只會浪費二醇，這在經濟上是不利的。特別是當二醇價格較高時，在成本上將出現大的問題。
另外，在步驟(Ⅳ)中，如果混合的(甲基)丙烯酸二酯的量與所需的(甲基)丙烯酸單酯的比例較大，當所述二酯通過采用己烷等萃取除去純化時，純度似乎難于提高。另外，如果為了提高純度，在萃取中使用的溶劑的量將變得很大，或重復萃取步驟的次數變得很大，因此同樣出現不利于經濟和效率的問題。2)降低著色通過液相色譜分析測定，發現通過上述制備方法得到的磷酸單酯具有令人滿意的高純度。然而當所述磷酸單酯經過純化后，在某些情況下可觀察到淺黃色至淺棕色的著色。在含有這種顏色的磷酸單酯的牙齒粘合劑中，將出現難于調整所述粘合劑的色調至所需的具有優異的視覺可接受的外觀，和用所述粘合劑修補的部位的顏色與周圍牙齒的外觀不相配的缺點。3)改進貯存穩定性當將磷酸酯單體本身或含有磷酸酯單體的牙齒粘合劑長時間貯存時，其粘度會增加，因此在某些情況下會引起凝膠作用或凝固作用。此外還會產生降低產物的質量，如在凝膠化或凝固后粘合劑具有較低的粘合強度的問題。
因此，本發明的一個目標是提供具有進一步提高貯存穩定性和色調與牙齒和牙齒修復材料相配，具體用于牙齒粘合劑的有機磷酸酯化合物(磷酸酯單體)，所述有機磷酸酯化合物含有可聚合基團。
本發明的另一個目標是提供由原料二醇有效地制備所述磷酸酯單體，特別是(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法。
本發明的另一個目標是提供含有所述磷酸酯單體的補齒可聚合組合物。
通過以下的描述，本發明的種種目標會變得顯而易見。
本發明的公開經過深入細致的研究，本發明人發現上述的貯存穩定性與在磷酸酯單體中包含的痕量的離子物質有關。所述離子物質大概歸因于所用的原料和試劑、溶劑中的雜質、副產物、反應容器等。本發明人發現存在著當這些離子物質的含量越大與貯存穩定性有關的問題就越明顯的趨勢。另外，當以定量測定摻雜在所述磷酸酯單體中的離子物質的方法來測量所得的磷酸酯單體的電導率時，存在著電導率越大貯存穩定性就越差的明顯關系。具體地講，本發明人發現當所述磷酸酯單體的10％(重量)的甲醇溶液的電導率為0.5mS/cm或更低，更優選0.4mS/cm或更低時，所述磷酸酯單體和含有所述磷酸酯單體的補齒可聚合組合物具有優異的貯存穩定性。
另外，本發明人建立了定量測定所述磷酸酯單體的顏色水平的方法，并認識到當在455nm下測定所述磷酸酯單體的透光率為90％或更高，更優選95％或更高時與色調相配有關的問題可得到解決。另外，本發明人經過進一步的研究結果發現引起所述磷酸酯單體著色的原因為在原料二醇中包含的一種具有羰基的化合物。此外，他們發現當上述羰基化合物的量占原料二醇的0.1％(mol)或更少，更優選0.05％(mol)或更少時，可制備具有優異色調相配性的可用作補齒可聚合組合物的原料的磷酸酯單體。
此外，本發明人經過對本制備方法中的原料、中間體、制備條件和洗滌方法等的研究發現所述磷酸酯單體、具體為(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的產率可通過在所述方法中加入新的步驟而得到提高。因此，本發明是較為理想的。
具體地講，本發明涉及[1]在分子上含有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基，和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基的有機磷酸酯化合物，其中在25℃時所述有機磷酸酯化合物的10％(重量)的甲醇溶液具有0.5mS/cm或更低的電導率，和/或所述有機磷酸酯化合物在455nm具有90％或更高的透光率；[2]補齒可聚合組合物，包括(a)在分子上含有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基，和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基的有機磷酸酯化合物，其中在25℃時所述有機磷酸酯化合物的10％(重量)的甲醇溶液具有0.5mS/cm或更低的電導率，和/或所述有機磷酸酯化合物在455nm具有90％或更高的透光率；和(b)能夠與所述有機磷酸酯化合物共聚合的可聚合單體；[3]制備(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法，包括
將1至5摩爾含有4至30個碳原子的二醇與1摩爾的(甲基)丙烯酸，在(甲基)丙烯酸的反應比為60至90％(摩爾)下反應得到含有所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的反應混合物，所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的摩爾比為2至8；和將所得的二醇的(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應得到(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯；[4]制備(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的方法，包括在胺化合物的存在下，將含有一個羥基、至少一個(甲基)丙烯酰基，和具有至少一個具有4至30個碳原子的烴基的有機酸殘基的單羥基(甲基)丙烯酸酯與磷酰氯反應得到含有(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯、(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的氯化物和胺鹽的反應混合物；采用酸性水溶液洗滌所述反應混合物將所述胺鹽萃取到水層；和采用電解質水溶液洗滌所得的反應混合物，由于(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的氯化物水解形成的氯化氫而呈酸性。[5]制備有機磷酸酯化合物的方法，包括以具有至少一個羥基的(甲基)丙烯酸酯化合物作為原料，采用磷酰氯將所述原料的羥基磷酸酯化，其中所述(甲基)丙烯酸酯化合物通過(甲基)丙烯酸的酯化反應制備，采用(甲基)丙烯酸衍生物將在分子上具有4或更多個碳原子的有機基團和兩個或多個羥基的多元醇化合物酯化，而保留有至少一個羥基，在所述多元醇化合物中的羰基化合物的含量為0.1％(摩爾)或更少；和[6]制備(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法，包括將1至5摩爾的含有0.1％(摩爾)或更少的羰基化合物并具有4至30個碳原子的二醇與1摩爾的(甲基)丙烯酸反應得到含有所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的反應混合物；
在胺化合物存在下，將所得的(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應得到含有所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的反應混合物；和采用酸性水溶液和采用電解質水溶液洗滌所得的反應混合物。進行本發明的最佳方式本發明的有機磷酸酯化合物，即在分子上具有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基的磷酸酯單體作為粘合劑單體特別有用。根據本申請人的研究表明在分子中存在4個或更多個碳原子的具有強疏水性的烴基對于對牙齒的粘合和持久性有極大的貢獻。
在根據本發明的磷酸酯單體中術語“具有一個羥基的磷酸酯殘基”是指結構單元＞P(O)(OH)另外，術語“具有兩個羥基的磷酸酯殘基”是指結構單元-P(O)(OH)2這里每一個磷酸酯殘基相應于磷酸酯基和膦酸酯基。
另外，本發明所指的可自由基聚合雙鍵的例子包括苯乙烯基、氰基丙烯酸基、乙烯醚基、(甲基)丙烯酸基等，并且最優選(甲基)丙烯酸基。
根據本發明的磷酸酯單體在分子中含有至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基。所述烴基可為那些其中的氫原子被鹵素、羥基、羧基、巰基、氰基、膦酸基、磷酸酯基等取代的烴基。
另外，從原料的容易制備和得到考慮，優選為在結構中所述烴基的碳原子數不超過20并且在分子中整個烴基的碳原子的總數在40內的磷酸酯單體。
從得到高粘合性考慮，優選所述磷酸酯單體包括那些具有每一個含有4個或更多個碳原子的烴基，含有(甲基)丙烯酸酯基團的有機基團和一個與所述磷酸酯殘基鍵合的羥基的結構的單體。這種磷酸酯單體的例子如下。 在這些磷酸酯單體中，特別優選那些具有與所述磷酸酯殘基鍵合的烴基為芳香基團的結構的單體。
另外，作為表現出相近的高粘合性的不同的磷酸酯單體，優選為具有含有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基通過具有至少一個烴基(具有4個或更多個碳原子，作為連接基團(間隔基))的疏水性的有機基團與(甲基)丙烯酸酯基團鍵合的結構的磷酸酯單體。
具體地，所述磷酸酯單體示例如下。
所述磷酸酯單體由下式表示[H2C=C(R1)COO-]p-X-(Z)q-P(O)(OH)2和[H2C=C(R1)COO-]p-X-(Z)q-P(O)(OH)-(Z)r-A式中R1為氫原子或甲基；P為1至4的整數；每個q和r為0或1；x為具有P+1價的有機基團，所述有機基團含有具有4個或更多個碳原子的烴基；z為氧原子或硫原子；和A為單價有機殘基。由X表示的有機基團(間隔基)的例子如下。 另外，有機殘基A的例子如下。-(CH2)1-CH3 (i為0至11的整數) (k為2至16的整數)-CH2CH2-O-(CH2)3-CH3 在它們之中，特別優選的是一種磷酸酯單體，它具有的結構為其中的連接基(間隔基)為具有4個或更多個碳原子的脂族基，或具有8個或更多個碳原子和至少一個芳香基團的有機基團。這些磷酸酯單體具有在粘合界面對牙齒優異的穿透性，因此顯示出特別高的粘合性。
另外，優選具有兩個羥基的磷酸酯殘基的結構的磷酸酯單體作為本發明的磷酸酯單體，其中所述羥基通過具有至少一個具有8至16個碳原子的脂族基的連接基團與(甲基)丙烯酸酯基鍵合。
本發明人對(1)改進色調和(2)改進所述磷酸酯單體的貯存穩定性作了深入的研究。(1)改進磷酸酯單體的色調將磷酸酯單體如上述著色成淺黃色至淺棕色。首先，本發明人已經認識到所述染色是由于制備的磷酸酯單體中的雜質引起。本申請人提出了幾種制備磷酸酯單體的方法。例如，當通過在日本專利公開號Sho.59-139392中描述的方法，采用源于烷基二醇(如癸二醇)的單甲基丙烯酸羥烷酯制備磷酸單酯磷酸二氫甲基丙烯酰氧烷基酯時，所需磷酸單酯本身的純度為90至96％，其中所述純度可通過NMR和HPLC分析測定。
通過上述分析設備測定在所得的產物中所含的雜質為磷酸二酯、甲基丙烯酸羥烷酯和烷基二醇(原料)、烷基二醇的二甲基丙烯酸酯、焦磷酸酯衍生物、甲基丙烯酸等。然而，本發明人發現這些雜質并不影響所述磷酸單酯的著色。
第二，本發明注意到除了上述的化合物外還有痕量的雜質，并進一步對它們進行分析。然而，通常難于分析出原本無色的有機化合物的著色起因物質。這是由于在非常少量的起因物質的存在下就能引起著色；所述起因物質為復雜的混合物；并且所述起因物質本身的穩定性較差。
然而，本發明人經過進一步的研究并對所述著色進行了色譜分析。結果本發明人由對所述磷酸單酯的吸收的測定發現一種具有羰基的化合物可能是所述著色的起因。
通常采用成肟反應定量分析羰基的方法分析在有機物質中含有的痕量的羰基化合物，在該分析方法中采用鹽酸羥胺水溶液處理羰基化合物，該方法在工業領域稱為羰基值(COV)的測定方法。本發明人還嘗試以該方法為基礎進行測試。然而，當對磷酸單酯進行分析時，由于所述磷酸單酯本身具有含羰基的(甲基)丙烯酸基，無法僅僅測定所述引起顏色的羰基化合物。
隨著研究進一步進行，本發明人由上述分析方法發現烷基二醇中含有大量的羰基化合物，它們是作為所述磷酸單酯的原料并用在上述反應中。此外，本發明人已經闡明在二醇中的羰基化合物的含量與由所述二醇制備的磷酸單酯的著色程度之間有明顯的關系。換句話說，在所述二醇中的羰基化合物似乎在制備過程中沒有被除去而是摻雜在所述磷酸單酯中。
根據本發明人的研究，當使用含有低含量羰基化合物的二醇時，得到輕微著色的磷酸單酯，因此含有這種磷酸單酯的牙齒粘合劑的色調相配性得到了明顯的改進。如上所述，本發明人是第一個發現在原料二醇中的羰基化合物的含量將影響由這些原料得到的磷酸酯單體的著色程度的事實。
此外，本發明人發現羰基化合物的含量越低，所得的磷酸酯單體的著色程度越小，隨著時間推移所述磷酸酯單體的著色的改變也越小。
雖然在含有大量的羰基化合物的情況下，隨著時間的推移所述磷酸酯單體的著色的加深的起因并沒有完全清楚，但本發明人推論在甲基丙烯酸的酯化反應和磷酸酯的酯化反應過程中，羰基化合物(特別是醛)將自氧化，或與其它雜質組分發生縮合反應，由此形成了具有π共軛生色團的強著色的化合物。
具體地講，本發明的磷酸酯單體具有低濃度的羰基化合物(著色的起因物質)，具體地講，當所述磷酸酯單體在45℃下貯存14天，隨后在455nm下測定透光率，所述磷酸酯單體具有給定水平或高水平的透光率。將所述磷酸酯單體在45℃下貯存14天相當于在冰箱中在4℃下貯存大約兩年，這對于所述磷酸酯單體的實際應用來說可以認為是一個合理的貯存期。
另外，本發明人發現按上述方式得到的磷酸酯單體的著色程度極大地影響了含有所述磷酸酯單體的牙齒粘合劑的色調相配性。換句話說，所述磷酸酯單體的著色程度越深，含有所述磷酸酯單體的組合物本身的著色就越多發生，因此就不能得到所需的色調。本發明人還發現了一個明顯的關系在455nm下，所述磷酸酯單體的透光率越低，其色調相配性就越差。
此外，為了解決與上述色調相配性有關的問題，他們發現所述磷酸酯單體在455nm下的透光率應為90％或更多，更優選95％或更多。
本發明所指的磷酸酯單體的透光率是通過分光光度計測量，透光率以穿過由玻璃或石英制成的裝有未經稀釋的磷酸酯單體的測量池的光強度與穿過空的測量池的光強度的比例表示。
下面將進一步對所述磷酸酯單體的透光率進行描述。根據著色強度，透光率在370至800nm的可見光波長范圍內變化，著色強度在接近455nm處的變化最大。另外，通過測量未經稀釋的溶液的透光率，可得到非常高的透光率的變化的檢測精度。在室溫下一些磷酸酯單體偶爾會凝固，在這種情況下，將分光光度計與恒溫槽連接，并將測量池加熱以熔化所述磷酸酯單體。接著可測定磷酸酯單體的透光率。(2)改進貯存穩定性首先，將得到的磷酸酯單體中的雜質以在上述項目(1)中的同樣方式進行分析。然而，本發明人的研究已經闡明由NMR和HPLC分析結果得到的磷酸酯單體的純度和上述雜質的類型和含量與本問題基本無關。
其次，本發明人已經注意到除了這些化合物之外的痕量雜質。因此，對所得的磷酸酯單體進行各種分析，結果發現大量的離子物質摻雜在所得的產物中。當通過離子色譜分析時，檢測出如Na+、SO42-、Cl-、PO43-、NH4+、NO3-和Fe+等離子。這些離子來源于使用的原料和試劑、溶劑中的雜質、副產物、反應容器等。
對這些離子物質的影響的研究的進展發現具有當這些離子物質的含量越大，上述的問題就越明顯的趨勢。另外，當以定量測定摻雜在所述磷酸酯單體中的離子物質的方法來測量所得的磷酸酯單體的電導率時，發現存在電導率越大，貯存穩定性就越差的明顯關系。
本發明人的研究發現基本不含離子雜質的磷酸酯單體的電導率為0.1至0.2mS/cm，使用具有這么高的純度的磷酸酯單體的貯存穩定性可達到令人滿意的水平。然而，我們發現存在摻雜的離子物質越多，電導率越高，和貯存穩定性越差的趨勢。為了改進與上述貯存穩定性有關的問題，本發明人發現有必要調整所述磷酸酯單體的電導率至0.5mS/cm或更低，更優選0.4mS/cm或更低。本發明人是第一個發現上述磷酸酯單體的電導率與貯存穩定性的關系的事實。
本發明的磷酸酯單體的電導率是指通過制備所得的磷酸酯單體的10％(重量)的甲醇溶液，隨后被25℃下測定所述溶液獲得的電導率的值。
在僅僅具有含有3個或更少個碳原子的有機基團的磷酸酯單體中，基本沒有本發明提出的電導率和貯存穩定性問題之間的確定的關系，甚至在電導率非常高的情況下，仍得到優異的貯存穩定性。這些事實也是本發明人的新發現。
另外，為得到相同水平的貯存穩定性，存在磷酸酯單體的有機基團的碳原子數越多，電導率就必需越低的趨勢。例如，在磷酸酯單體的烴基具有4至7個碳原子的情況下，當所述磷酸酯單體的電導率為0.5mS/cm或更低時可得到令人滿意的貯存穩定性，和當所述烴基具有8個或更多個碳原子時，需要所述電導率為0.4mS/cm或更低。
在具有大量的碳原子的烴基的磷酸酯單體中，雖然當離子物質的量較大時組合物的貯存穩定性變差的原因現在仍不清楚，但推論如下。當存在離子物質時，在溶液中磷酸酯單體以所述離子物質作為交聯點彼此相互作用。另外，當所述磷酸酯單體具有大量碳原子的強疏水性的烴基時，似乎容易形成非常大的網絡的分子附聚結構，因此增加了粘度和加速了凝膠作用。
另外，當在補齒可聚合組合物中存在這種大分子附聚結構時，所述磷酸酯單體在粘合劑與牙齒(特別是牙質組織)的粘合界面對牙質的穿透將變差，因此阻止了樹脂-浸漬層的形成，由此降低了粘合強度。
其次將描述本發明的磷酸酯單體的制備方法。
已知幾種常規的制備磷酸酯基單體的方法。例如，通過磷酸或其活性衍生物與醇的酯化反應，或五氧化二磷與醇反應制備磷酸酯單體。另一方面，作為本發明制備磷酸酯單體的方法，我們需要采用的制備方法其中摻雜在所得產物中的引起著色的物質的量或離子物質的量應盡可能少。就這點來說，采用的方法為使用具有兩個或多個羥基的化合物與(甲基)丙烯酸衍生物反應進行(甲基)丙烯酸的酯化，所述化合物保留至少一個羥基；使所得的具有至少一個羥基的(甲基)丙烯酸酯化合物作為原料與三鹵氧化磷進行所述化合物的羥基的磷酸酯化反應。在該方法中，特別具有經濟益處和簡單的方法是以磷酰氯作為三鹵氧化磷的方法，并通過加入叔胺(如三乙胺)作為氯化氫去除試劑使磷酰氯和具有羥基的(甲基)丙烯酸酯化合物反應。接著往其中加入水以水解P-Cl鍵形成磷酸酯基，由此得到所需的磷酸酯單體。順便說明，如果所述具有羥基的(甲基)丙烯酸酯化合物的初始量對磷酰氯的量為1摩爾或更少，所得的磷酸酯單體主要包括具有磷酸二氫酯基的磷酸單酯，而如果所述(甲基)丙烯酸酯化合物的初始量大于1摩爾，具有磷酸二氫酯基的磷酸二酯的比例將增加。
另外，在上述的制備方法中，還可使用含有一個羥基、至少一個(甲基)丙烯酸基和至少一個具有4至30個碳原子的烴基的有機殘基的(甲基)丙烯酸一羥基酯作為(甲基)丙烯酸酯化合物的原料。所述有機殘基是指具有未取代或被鹵原子等取代的烴基的結構的基團，其中所述烴基可含有一個或多個結合單元如醚鍵、酯鍵和酰胺鍵。
上述(甲基)丙烯酸單羥基酯的具體的例子如下MA-O-(CH2)n-OH (n為5至30的整數) 順便說明，當通過上述方法制備根據本發明的磷酸酯單體時，可優選使用在分子上具有4個或更多個碳原子和兩個或多個羥基的多元醇化合物，特別是具有4至30個碳原子的二醇作為具有兩個或多個羥基的化合物。優選使用具有5至30個碳原子的二醇。另外，優選在通過上述方法的情況下得到的磷酸酯單體為磷酸單酯。順便說明二醇的結構除了兩個羥基外，可具有未取代或被鹵原子等取代的烴基，其中所述烴基可含有一個或多個結合單元，如醚鍵、酯鍵和酰胺鍵，條件是所述二醇的兩個羥基不直接與這些結合單元鍵合。這些二醇的具體的例子如下。HO-(CH2)n-OH (n為5至30的整數)
在這些二醇中，由以下化合物制備磷酸單酯HO-(CH)n-OHn=9至16這些化合物適用于作為具有優異粘合強度和高水平耐水性的補齒可聚合組合物的原料。
還有，如果使用這些二醇制備磷酸單酯，所需的磷酸單酯和要除去的(甲基)丙烯酸二酯在用作步驟(Ⅳ)的純化處理中的萃取處理的非極性溶劑(如己烷)中的溶解度的差別較大，因此只有(甲基)丙烯酸二酯可容易地在己烷中溶解，從而容易地將所述二酯從反應混合物中除去。因此，優選使用二醇。
在上述為得到阻止引起著色的物質的摻雜的具有高透光率的磷酸單酯的單體的方法中，一種方法選擇使用具有高純度的原料、試劑、溶劑等。就這方面來說，如前面所述特別有用的方法是使用具有兩個或多個羥基的化合物，當使所述具有兩個或多個羥基的化合物進行甲基丙烯酸的酯化反應時，該化合物含有作為雜質的羰基化合物的量應盡可能低。
通過以下方法對在含有羥基的化合物中所含的羰基化合物進行檢測。具體地講，當采用鹽酸羥胺水溶液處理通過采用適當的溶劑稀釋原料二醇制得的溶液時，那些在原料二醇中所含的具有羰基的雜質通過羰基的成肟反應釋放出等摩爾量的氫氯酸，采用氫氧化鉀醇溶液中和滴定所釋放的氫氯酸，通過換算在所述中和滴定中消耗的氫氧化鉀的量得到羰基的量。在工業領域使用該方法作為測定羰基值(COV)的方法。根據本發明人的研究，當采用這種方法測量時，具體優選在多元醇化合物(如原料二醇)中的羰基化合物的量(以羰基的數目對所述多元醇化合物的比例表示)為0.1％(摩爾)或更少，更優選0.05％(摩爾)或更少。
另外，為阻止離子物質的摻雜，除了選擇使用具有高純度的原料、試劑、溶劑等外，所用的試劑如磷酰氯或胺不應使用超過與具有羥基的(甲基)丙烯酸酯原料的比例。過量加入會引起剩余磷酸鹽離子和胺鹽酸鹽。
以下將對本發明的制備磷酸酯單體的方法，特別是制備磷酸單酯的方法的每一步處理進行具體說明，以二醇作為多元醇化合物的例子。(A)(甲基)丙烯酸單酯的制備通過在130℃或更低的溫度下，在無溶劑或在惰性溶劑如苯、甲苯或鹵化苯中及在酸催化劑的存在下，進行(甲基)丙烯酸與二醇的酯化反應制備(甲基)丙烯酸單酯。從提高最終得到的磷酸單酯的產率考慮，優選調整在所得的反應混合物中所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯/所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的摩爾比為2至8。當最初二醇的量與(甲基)丙烯酸的比例非常小時，在最終階段不需要的(甲基)丙烯酸二酯可能會形成，因此在所得的(甲基)丙烯酸酯混合物中單酯/二酯的摩爾比不受歡迎地可能為2或更小。因此，需要所述二醇的初始量為每1摩爾的(甲基)丙烯酸1至5摩爾，優選1至3摩爾。
可采用如硫酸、磺酸或磷酸等強酸作為酸催化劑，并且所述酸催化劑的添加量占全部原料的初始重量的0.1％至15％。另外，為了在酯化過程中阻止聚合，應加入相對于(甲基)丙烯酸50至10000ppm量的阻聚劑或抑制劑如氫醌一甲基醚(縮寫為MEHQ)、氫醌和2,6-二-叔丁基-對-甲苯酚(縮寫為BHT)。另外，還可通過往反應混合物中吹入空氣或氧氣進行阻聚，但當反應溫度超過130℃時，仍有聚合的危險。因此，優選在130℃或更低，更優選100℃或更低的溫度下進行所述反應。另外，所述反應可在大氣壓下進行，也可在減壓下進行以通過蒸餾促進形成的水的除去來加快反應的進程。
接著通過使用如液相色譜或氣相色譜的分析手段連續監控反應過程的混合物。(甲基)丙烯酸單酯和二酯幾乎在反應的初始階段同時形成，單酯的形成速率在反應的開始階段較快，而另一方面，二酯的形成速率隨著反應的進展而加快。本發明人經過研究發現在初始時當以60至90％，更優選75至90％的比例加入用于反應的(甲基)丙烯酸時，單酯的增加停止，因此二酯的增加成為以后的主要反應。
在這階段反應結束時，可得到相對于不需要的(甲基)丙烯酸二酯來說高產率的基本用于磷酸單酯的制備中的(甲基)丙烯酸單酯，其中(甲基)丙烯酸單酯/(甲基)丙烯酸二酯的比為2至8(摩爾形成比)。
根據步驟(Ⅱ)從含有有機溶劑的反應混合物中除去未反應的二醇。這些二醇可回收重復使用。任選采用活性炭將通過除去水層得到的有機層脫色處理。另外，與脫色處理同時，還力入硫酸鈉、硫酸鎂、分子篩等進行脫水加工。
此后，除去脫色劑、干燥劑和溶劑得到含有所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和二酯的混合物。
也可通過二醇與(甲基)丙烯酸甲酯的酯交換反應或二醇與(甲基)丙烯酰氯的脫HCl縮合，還有通過二醇與(甲基)丙烯酸的酯化反應制備所述(甲基)丙烯酸單酯。通過每1摩爾(甲基)丙烯酸甲酯或(甲基)丙烯酰氯與1至5摩爾的二醇的反應，并控制(甲基)丙烯酸甲酯或(甲基)丙烯酰氯的反應比為60至90％可同樣實現本發明的目標。(B)磷酸單酯的制備回收未反應的二醇，隨后進行所述(甲基)丙烯酸單酯的羥基的磷酸酯化反應。雖然基本上可利用任何眾所周知的技術，然而以下使用磷酰氯的方法認為是一種簡單而又高產率的方法。該方法可分成以下兩步(ⅰ)和(ⅱ)。(ⅰ)含有-P(O)Cl2基團的化合物的制備(第一次胺滴加步驟)該反應過程通過以下化學方程式(m)表示。(m)式中X-O-R-OH為(甲基)丙烯酸單酯；X為(甲基)丙烯酰基；和R為具有4至30個碳原子的有機殘基。
如在所述化學方程式(m)中所示，(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應。優選使用具有高純度的(甲基)丙烯酸單酯，并且其作為與上述(A)中制備的(甲基)丙烯酸二酯的混合物進行反應。當在0℃或更高的溫度下進行反應時，可能會形成磷酸二酯的副產物，而當在-60℃或更低的溫度下進行反應時，反應速度非常地緩慢。因此優選在-60℃至0℃，更優選在-50℃至-10℃進行所述反應。
另外在該反應中為了回收形成的氯化氫，加入胺化合物作為反應助劑。從容易形成鹽酸鹽考慮，優選所述胺化合物為叔胺(由于它們的強堿性)如三乙胺、三丁胺或吡啶。具體地講，從在純化過程中容易被除去的角度來說更優選三乙胺。
如上所述，當使用大量過量的磷酰氯和胺化合物時，將增加離子物質，由此導致產生最終產物磷酸單酯的不良的貯存穩定性。因此，優選各種使用的磷酰氯和使用的胺化合物的量為等摩爾或相對于1摩爾的(甲基)丙烯酸單酯稍微過量。
具體地，在-60℃至0℃下，將每1摩爾在混合物中的單酯與1至2摩爾的磷酰氯和1至1.2摩爾的胺化合物(優選三乙胺)反應，所述混合物為如上制備的(甲基)丙烯酸單酯和二酯的混合物。
采用如乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷，乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和苯的溶劑稀釋所述磷酰氯，并優選保持溫度在-50℃至-10℃。可將未經稀釋或采用如醚的溶劑適當稀釋的(甲基)丙烯酸單酯和胺化合物并加入到所述磷酰氯中。在這一方面，應將(甲基)丙烯酸單酯和胺化合物按順序加入，或將它們預先混合，然后再加入。另外，在加入之后，保持所述反應混合物的溫度為-50℃至-10℃并連續攪拌30至60分鐘。
在這階段形成了在所述化學反應式(m)中所示的具有-P(O)Cl2基團的磷酸單酯氯化物。(ⅱ)通過水解磷酸單酯氯化物制備磷酸單酯(第二次胺滴加步驟)該反應過程通過以下化學方程式(n)表示。(n)式中X和R如在化學方程式(m)中定義。
如在化學方程式(n)中所示，將磷酸單酯的氯化物水解制備磷酸單酯。在該步驟中，為了使反應平穩地進行，升高溫度至高于第一次胺滴加步驟中的溫度。然而，由于如果反應溫度太高時反應產物不能控制，所以優選反應溫度為20℃或更低，更優選為0℃至10℃。將過量的水加入磷酰氯中，但當水的量太大時，所得的反應混合物可能會不符合需要地成為不均勻。因此，優選加入大約3至30摩爾的量的水。
在該反應中還加入胺化合物以回收形成的氯化氫。因為與上述反應(ⅰ)相同的原因，優選使用三乙胺作為胺化合物。加入所述胺化合物以致第一次滴加和第二次滴加步驟的總的胺量為每1摩爾磷酰氯2.5至2.9摩爾。另外，應將水和胺化合物按該順序加入，或將水和所述胺化合物的液體混合物逐滴加入。
在這階段形成了所需的磷酸單酯產物，通過與氯化氫反應形成的作為副產物的胺鹽也包括在所述反應混合物中。另外，當使在第一次胺滴加步驟中的(甲基)丙烯酸單酯作為與(甲基)丙烯酸二酯的混合物反應時，所述(甲基)丙烯酸二酯也作為雜質摻合在其中。另外，由于控制全部胺的量少于化學計算量(為磷酰氯的3倍(摩爾))，在所述反應混合物中余留了痕量的未反應的磷酸單酯的氯化物。
順便說明，例如在根據上述方法采用如上示例的(甲基)丙烯酸單羥基酯等制備磷酸酯單體的情況下，(甲基)丙烯酸酯部分在所需的產物中是不需要的，在這種情況下，產物為(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯，和在反應混合物中余留的痕量的未反應的(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的氯化物，如上述的磷酸單酯的情況。
本發明人經過深入研究結果發現當在痕量的磷酸單酯的氯化物存在下以下面描述的方式進行除去胺鹽的純化處理時，可抑制離子物質的形成，因此得到具有優異貯存穩定性的磷酸單酯。順便說明，當產物為(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯時，可采用相同的純化方法。(c)磷酸單酯的純化方法在步驟(ⅰ)和(ⅱ)中得到的反應混合物中含有離子物質如由磷酸單酯和堿金屬或胺形成的鹽、胺鹽酸鹽、氫氯酸和磷酸，并且特別發現所述磷酸單酯的鹽占最大部分。
當除去離子物質后，在水解后可通過過濾除去在反應的進程中沉淀下來的胺鹽，也可應用通過柱色譜(使用硅膠等作為載體)，或采用吸附劑如活性炭或分子篩處理的純化和分離方法。通過重復這些純化方法或結合使用它們，可將離子物質快速除去以致可調節所述反應混合物的電導率為0.5mS/cm或更小。然而，從含有大量的所述離子物質的反應混合物中除去離子物質的最簡單和最經濟的有利方法為包括采用水洗滌所述反應混合物，通過萃取將所述離子物質轉移至水層的方法。例如，常規的方法包括將磷酸單酯溶解在如醚或甲苯的有機溶劑中，攪拌并搖蕩所得的溶液和蒸餾水，由此通過萃取將離子物質轉移至水層。另外，一種簡單的方法包括長時間將反應混合物攪拌并分散在大量過量的水中，往所得的懸浮液中加入有機溶劑，由此僅僅將磷酸單酯萃取入有機層。如上所述，當所述離子物質通過水的萃取除去時，采用低濃度的強酸水溶液進行相似的萃取接著采用蒸餾水洗滌的方法是非常有效的。這可推論由于磷酸單酯中的陽離子與磷酸單酯的磷酸酯基結合成鹽，所述陽離子通過加入強酸解離而容易轉移到水層。然而，在該方法中所用的強酸在后續的步驟中必需充分除去。當使用在室溫下為氣態的酸，如氫氯酸時，當通過減壓蒸餾除去有機溶劑時也可將氫氯酸除去。
然而，根據上述方法，雖然可進行包括以下步驟的方法采用酸性水溶液洗滌反應混合物將胺鹽萃取至水層中，由此將磷酸單酯分離至有機層中[當存在(甲基)丙烯酸二酯時，所述二酯也同樣遷移至有機層中]；隨后采用水溶劑洗滌所述有機層以除去在加入的酸和反應混合物中所含的離子物質；然而由于在最終階段所述反應混合物變成白色渾濁(接近乳液狀態)而難于將所述反應混合物分層。
本發明人發現當采用水溶液洗滌反應混合物是通過采用電解質水溶液(如鹽溶液)進行洗滌時，容易引起所述反應混合物的分層，因此可能對所述有機層進行洗滌。本發明人經過進一步的研究發現在電解質水溶液中的電解質的陽離子遷移到含磷酸單酯的有機層中，由此形成離子物質。
這些離子物質組成包括磷酸酯單體和電解質陽離子的鹽(以下稱為“磷酸單酯的鹽”)的主要組分，這些鹽會增加最終產物磷酸單酯的電導率，如上所述由此會引起貯存穩定性的變差。本發明經過深入的研究發現當采用電解質水溶液洗滌時，所述反應混合物的pH值為3.0或更低，優選1.5或更低時，難于形成磷酸單酯的鹽，這表明在如上述的第二次胺滴加步驟中有效地保留了一些磷酸單酯氯化物而沒有水解所有的磷酸單酯氯化物。根據這個原理，本發明人發現在洗滌過程中通過由磷酸單酯氯化物水解形成的氯化氫降低了所述反應混合物的pH值，以致可控制陽離子的結合，由此阻止了磷酸單酯的鹽的形成。或者可加入不同的酸降低所述反應混合物的pH值，但增加了不需要的離子物質。另外，由于通過這個方法形成的氯化氫的量非常少，本發明人發現如果其存在于產物中不會有問題。
本發明人發現如上述采用酸和電解質的水溶液洗滌降低了所述離子物質的形成，以致可通過萃取除去胺鹽。然而，當所述洗滌液體的濃度太高時，所述酸和電解質傾向于留在萃取液中，由此引起離子物質的增加。另外，由于所述磷酸單酯在水中，特別是在酸水溶液中容易水解，因此優選使用0.1至2.0N的酸水溶液(如氫氯酸)，并且優選使用0.1至5％(重量)的濃度的電解質水溶液(如鹽水)。另外，當洗滌的次數較少時，洗滌是不充分的，而當洗滌的次數太大時，又可能引起離子物質的增加。因此，優選進行兩次或三次洗滌。
另外，本發明人認為余留的磷酸單酯氯化物基本上全部在洗滌步驟中與酸和電解質的水溶液水解轉化為磷酸單酯。然而，當余留有磷酸單酯的氯化物時，所述方法應進一步包括采用水的水解步驟。順便說明，在這階段應用的水解中，沒有使用胺以免去上述的純化步驟。
經過采用酸和電解質的水溶液的洗滌步驟后，可任選進行脫色處理，如將所述反應混合物通過柱色譜(以硅膠等作為載體)，或采用吸附劑如活性炭和分子篩處理進行純化和分離。通過重復使用這些純化方法或結合使用它們，可將所述經純化的產物在455nm的透光率調節到90％或更高。另外，當在最終產物磷酸單酯中含有(甲基)丙烯酸二酯時，根據上述步驟(Ⅳ)通過除去(甲基)丙烯酸二酯得到高純度的磷酸單酯。
在得到最終產物磷酸單酯后，通過蒸餾除去有機溶劑。在通過蒸餾除去有機溶劑的過程中，在需要的情況下加入如BHT的阻聚劑。可以以任何方式如加熱、減壓或加熱與減壓的結合進行蒸餾除去有機溶劑，從通過蒸餾有效除去所述有機溶劑而同時抑制所述磷酸單酯的分解考慮，優選通過在室溫下減壓蒸餾除去溶劑。另外，通過在最終階段的在40℃至60℃下通過減壓蒸餾除去溶劑，在水解中形成的作為副產物的氯化氫可在短時間內除去。
另外，磷酸單酯的水分可通過在通過蒸餾除去溶劑后在減壓下干燥所得的產物除去或通過向產物引入干燥空氣除去。常規的脫水方法是在通過蒸餾除去溶劑前通過加入硫酸鈉、硫酸鎂、分子篩等進行。然而，這種方法不是所需的，因為本發明人發現當在制備所述磷酸單酯的階段時使用這些干燥劑將引起離子物質的形成。
根據本發明制備磷酸單酯的方法生產的用于制備磷酸單酯所需的(甲基)丙烯酸單酯比常規方法的得到的產率高，因此降低了不需要的(甲基)丙烯酸二酯的產率。當用于反應的二醇的量減少時，可將未反應的二醇回收并可將所述二醇重復使用，因此提高了由在第一步反應中添加的二醇形成的磷酸單酯的產率。重復幾次將回收的二醇用于(甲基)丙烯酸酯化，并收集每次重復所得的包括單酯和二酯的混合物用于下一步的磷酸酯化在工業上是有效的。
另外，在包括除去(甲基)丙烯酸二酯以分離出磷酸單酯的步驟(Ⅳ)中，當通過采用如己烷等萃取除去所述二酯純化所述反應混合物時，用于萃取的溶劑的量和萃取的次數均可減少，因此可非常經濟和有效地得到高純度的磷酸單酯。
本發明的磷酸酯單體可用于粘合劑組合物，特別是作為補齒可聚合組合物的主要成分。所述磷酸酯單體可單獨用作牙齒粘合劑的底劑或牙齒粘合劑，或者為了調整粘度、提高固化產物的機械強度和調節其它物理性能，也可通過將所述磷酸酯單體和能夠與所述磷酸酯單體共聚合的可聚合單體混合用于制備補齒可聚合組合物。另外，也可將所述磷酸酯單體用于其它希望同時具有磷酸酯殘基和可聚合基團的功能的補齒材料。另外，所述磷酸酯單體可用作各種工業粘合劑的成分。
所述可聚合單體可為已知的一種(沒有特別的限定)，通常優選使用(甲基)丙烯酸酯基單體。所述(甲基)丙烯酸酯基單體的優選的例子包括單官能的(甲基)丙烯酸酯如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸和4-(甲基)丙烯酰基氧乙氧基羰基鄰苯二甲酸酐；雙官能的(甲基)丙烯酸酯如二(甲基)丙烯酸三甘醇酯、二(甲基)丙烯酸1,6-己二醇酯，二(甲基)丙烯酸雙酚A縮水甘油酯(通常稱為“Bis-GMA”)和2,2,4-三甲基六亞甲基二異氰酸酯(通常稱為“UDMA”)的2摩爾的(甲基)丙烯酸2-羥乙酯的加和物；三官能的(甲基)丙烯酸酯如三(甲基)丙烯酸三羥甲基甲酯；和四官能的(甲基)丙烯酸酯如2,2,4-三甲基六亞甲基二異氰酸酯的2摩爾的二(甲基)丙烯酸丙三醇酯的加和物。
在本發明的補齒可聚合組合物中，根據其用途可進一步加入已知的聚合引發劑。例如，這些引發劑包括熱聚合催化劑如過氧化苯甲酰，特別是當進行室溫下的聚合(化學聚合)時，優選使用氧化還原體系如過氧化苯甲酰/胺體系和有機亞硫酸(或其鹽)/胺/過氧化物體系。
另外，光聚合催化劑如α-二酮/還原劑體系，或紫外光聚合催化劑如芐基二甲基縮酮和酰基亞磷酸酯氧化物。
另一方面，還可提供不含聚合引發劑的補齒可聚合組合物。例如，在包括將本發明的可聚合組合物作為底劑涂覆在由除去齲齒形成的空穴表面上，將復合樹脂塞滿空穴并聚合及固化所述復合樹脂的處理方法中，即使所述聚合引發劑沒包括在所述可聚合組合物中，通過在復合樹脂中所含的聚合引發劑或在復合樹脂的聚合過程中形成的自由基遷移到所述組合物層中，可使所述可聚合組合物聚合和固化，由此顯示出其粘合功能。
包括本發明的磷酸酯單體的補齒可聚合組合物的應用包括牙齒粘合底劑、牙齒粘合劑、補齒膠結劑、凹槽和裂隙的填封料、牙用復合樹脂、用于牙列基托的樹脂等。
牙齒粘合劑的一個例子包括含有根據本發明的磷酸酯單體、(甲基)丙烯酸基單體和已知的聚合引發劑的液體可聚合組合物。含有水和親水的(甲基)丙烯酸基單體的均相組合物對于對牙齒組織顯示出優異的粘合性的自蝕底劑特別有用。
另外，當使用所述牙齒粘合劑作為補齒組合物或膠結劑時，優選含有包括本發明的磷酸酯單體的單體組合物和填料的組合物。
所述填料包括無機填料如二氧化硅、二氧化硅為主要成分的玻璃，如硼硅鋁酸鋇玻璃、硼硅鋁酸鍶玻璃和氟硅鋁酸鹽玻璃和氧化鋁；有機化合物粉末如聚甲基丙烯酸甲酯；有機-無機復合填料等。
在這種組合物中，可提供通過前面的將所述單體組合物(液體)和填料(粉末)的混合制備的糊狀組合物，或者將氧化劑和還原劑添加到各個填料和單體組合物中，再將所述填料和單體組合物在用于活化化學聚合催化劑前充分混合。
需要時使用本發明的磷酸酯單體的補齒可聚合組合物可進一步含有溶劑、阻聚劑、紫外光吸收劑、著色劑、抗菌劑等。另外，除了補齒的應用外，含有本發明的磷酸酯單體的組合物可用作骨頭膠結劑、建筑粘合劑、陶瓷粘合劑、密封膠等。
通過以下的實施例對本發明進行說明，而無意對本發明的范圍和宗旨作出限定。這里將在實施例中測量各種性質的方法收集如下。在實施例和對照實施例中，所用的二醇化合物和胺化合物必要時僅僅稱為“二醇”和“胺”。(1)電導率的測定將甲醇(Wako Pure Chemical，特級試劑)如入1g的磷酸單酯中制備10％(重量)的稀溶液。保持所述稀溶液在25℃下測量其電導率。使用“CM-117型”數字電導計設備(由Kyoto Denshi Kogyo生產)作為測量設備。(2)磷酸單酯的透光率將在45℃下貯存14天的適量的磷酸單酯放在用于分光光度計的具有10mm的光道的玻璃測定池中，在25℃下采用“UV-2400型”可見-紫外光分光光度計(由Shimadzu Corporation生產)測量在455nm下的透光率(％)。(3)定量測定在二醇中的羰基化合物(羰基值)準確稱量40g二醇，并將所述二醇加入160ml的甲苯和中性乙醇的混合物(甲苯∶中性乙醇(體積比)=1∶1)中，攪拌使其溶解。
往該溶液中加入10ml的5wt/v％的鹽酸羥胺溶液。經過將混合物靜置1小時后，通過使用“AT-410型”自動電位滴定儀(由KyotoDenshi Kogyo生產)采用1/10N的KOH醇溶液進行滴定，并通過下式計算羰基與二醇的數目的摩爾比(％)。
羰基化合物(羰基的數目)對二醇的摩爾比(％)=[(A-B)×f×M](100×S)]]>式中A為樣品的滴定度(ml)；B為空白的滴定度(ml)；S為收集的樣品的量；
M為二醇的分子量；和f為1/10N的KOH醇溶液的因子。(4)牙齒粘合劑的色調相配性的評價制備用于補齒填料“CLEARFIL AP-X”(由Kuraray Co.,Ltd.生產)的具有寬度為150μm的空穴的復合樹脂的固化產物(以下稱為“樹脂固化產物”)，并將含有磷酸單酯的牙齒粘合劑裝在上述補齒樹脂固化產物的空穴中。使用“LIGHTELⅡ”補齒可見光輻射裝置(由UshioElectric生產)在所述空穴上進行10秒鐘的輻射以固化所述牙齒粘合劑。在熒光燈下在大約1000勒克斯下在所述樹脂固化產物襯托下通過肉眼觀察是否可見所述牙齒粘合劑的固化產物色調突出來將色調相配性評價為優良和差兩個等級。(5)牙齒粘合劑的凝膠化天數將5g含有磷酸單酯的牙齒粘合劑放在玻璃瓶中，在室內環境中在25℃下貯存并每天作觀察。一段時間后凝膠樣的透明雜質成細顆粒沉淀，肉眼觀察到不可溶產物的時間就是所指的凝膠化天數。(6)對牙質的粘合強度的測量制備具有以下組成的乙醇溶液。組份 重量份乙醇 100N,N-二乙醇-對-甲苯2苯磺酸鈉 4將具有3mm直徑的洞的帶子粘合在牛牙齒的牙質表面(該表面在澆注水條件下經采用#1000砂紙打磨)。將40％的磷酸水溶液涂覆在所述粘合表面上，靜置所述粘合表面20秒，隨后進行水漂洗。將含有磷酸單酯的牙齒粘合劑與上述乙醇溶液等體積混合，將混合物施加到粘合劑表面，采用補齒氣槍進行簡短的吹氣。
采用LIGHTELⅡ以可見光輻射20秒進行光聚合。將牙用復合樹脂“AP-X”以1mm的厚度層壓在上面，采用LIGHTELⅡ以可見光輻射40秒進行光固化。采用牙齒粘合用膠結劑“PANAVIA 21”(由Kuraray Co.,Ltd.生產)將一不銹鋼小棒粘結在固化的復合樹脂表面制備粘合測試樣品。將所述粘合測試樣品浸泡在37℃的水中24小時，隨后使用INSTRON萬能試驗機(十字頭速率為2mm/min)測量粘合強度。粘合強度值為5個測試樣品的平均值。實施例1-1[磷酸二氫10-甲基丙烯酰氧癸酯(MDP)的制備]在裝備有機械攪拌器和滴液漏斗的分液瓶中裝入18.4g(0.12摩爾)的磷酰氯的100ml的二乙醚混合溶液，將所述混合溶液冷卻至-40℃至-30℃(內部溫度)。在滴液漏斗中裝入24.2g(0.1摩爾)的甲基丙烯酸10-羥癸酯和12.1g(0.12摩爾)的三乙胺的100ml的二乙醚混合溶液，并在攪拌下在1小時內逐滴加入上述冷卻的混合溶液中(第一次滴加步驟)。
將內部溫度提高至0℃，攪拌所述混合溶液1小時，進一步在攪拌下逐滴加入6.3g(0.35摩爾)的蒸餾水和20.2g(0.2摩爾)的三乙胺的混合溶液(第二次滴加步驟)。在滴加完畢后，再將所述反應混合物攪拌2小時，并通過采用玻璃過濾器過濾將沉淀的鹽酸三乙胺分離。采用水將濾液(有機層)洗滌兩次，再用1％的鹽溶液洗滌一次。
經過分離出有機層，加入100mg的氫醌一甲基醚作為阻聚劑，隨后減壓蒸餾出所述醚得到油質產物。往所述油質產物中加入100g正己烷洗滌所述油質產物。隨后減壓蒸餾出在己烷不可溶的組分中溶解的己烷得到25g所需的磷酸單酯(磷酸二氫10-甲基丙烯酰氧癸酯，以下簡稱為MDP)。
通過HPLC[柱CAPCELL PAK C18-SG120；流動相水/甲醇=2/8(含0.005M的磷酸)；檢測波長254nm]分析所述油質產物。MDP的純度為93.5％。
將甲醇(Wako Pure Chemical，特級試劑)加入1g的MDP中制備10％(重量)的稀溶液。保持所述稀溶液在25℃，測量其電導率為0.308mS/cm。實施例1-2至1-4和對照實施例1-1至1-3除了使用表1中所示各種量的磷酰氯和三乙胺(它們與上述第一次滴加步驟和第二次滴加步驟中使用的相同)外，其余以實施例1-1同樣的方法進行MDP的制備。通過HPLC測定純度，各種所得的MDPs的電導率總結在表1中。
將所述反應混合物加入0.4N的稀含水氫氯酸中，并將混合物攪拌，進一步加入醚使得分離出有機層。使用分液漏斗采用0.4N的稀含水氫氯酸進一步將所述有機層洗滌三次，隨后采用1％的鹽溶液洗滌兩次。
往所述有機層中加入200ml離子交換水，并在室溫下攪拌所述混合物12小時，將痕量未反應的P-Cl化合物轉化為P-OH(水解)。往所述有機層中加入5g活性炭(Wako Pure Chemical)將所述有機層脫色，隨后減壓蒸餾出所述醚得到所需的磷酸單酯(MDP)油質產物。通過HPLC測定在該油質產物中MDP的純度為94.0％，電導率為0.245mS/cm。對照實施例1-4如實施例1-6同樣的量和方式，進行該方法至第二次滴加步驟。在滴加終止后，在該狀態下繼續攪拌反應混合物2小時。采用濾紙將鹽酸三乙胺吸濾，并采用分液漏斗將所得的濾液用水洗滌(每次200ml的水洗滌三次)。將所述有機層采用無水硫酸鈉脫水干燥，接著減壓蒸餾除去所述有機層中的醚而得到含有MDP作為主要組分的磷酸單酯。所得產物的電導率為0.632mS/cm。
使用這些磷酸單酯的每一種制備以下牙齒粘合劑。具體地講，混合并溶解50份(重量)的2,2-雙[甲基丙烯酰氧基聚乙氧基苯基]丙烷(在分子中具有乙氧基的平均數為2.6，以下稱為D-2.6E),10份(重量)的二甲基丙烯酸新戊基乙二酯(以下稱為NPG),15份(重量)的甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA),25份(重量)的在實施例1-1至1-6和對照實施例1-1至1-4中制備的磷酸單酯(MDP),1.5份(重量)的作為聚合催化劑的過氧化苯甲酰(BPO),0.5份(重量)的樟腦醌，0.02份(重量)的作為穩定劑的二丁基羥基甲苯(BHT)和0.01份(重量)的氫醌一甲基醚得到牙齒粘合劑。通過上述方法測定這些牙齒粘合劑的每一種的凝膠化天數。
另外，通過上述方法測定這些牙齒粘合劑的每一種對牙質的粘合強度。在該測試中，在45℃下經過30天的貯存后進行含有所述磷酸單酯的牙齒粘合劑的粘合測試。將所得的粘合強度與所述粘合劑制備完成后立即測得的粘合強度(貯存前)進行對比。結果顯示于表2中。
由表2可清楚地看出在所述牙齒粘合劑中所含的MDP的電導率與凝膠化天數的明顯的關系，具有0.5mS/cm或更低電導率的含有MDP的牙齒粘合劑具有優異的貯存穩定性。另外，電導率越低，經過貯存的牙齒粘合劑的粘合強度降低的程度就越小。
表1實施例 磷酰氯的量 三乙胺的量 MDP純度電導率(摩爾)*第一次滴加第二次滴加(％) (mS/cm)1-10.12 0.12 0.20 93.5 0.3081-20.12 0.12 0.22 95.0 0.3891-30.10 0.10 0.18 93.2 0.4521-40.09 0.09 0.17 92.0 0.287對照實施例1-10.12 0.12 0.24 92.4 0.5241-20.12 0.12 0.30 94.7 0.5811-30.15 0.15 0.30 93.6 0.696*加入到0.1摩爾的甲基丙烯酸羥癸酯中的量表2實施例電導率 凝膠化天數對牙質的粘合強度(Mpa)(mS/cm)初始在45℃下貯存30天后1-6 0.245350天或更長 7.5 6.21-4 0.287350天或更長 7.2 5.81-1 0.308 3456.7 6.01-5 0.356 3106.5 5.91-2 0.389 3057.3 6.31-3 0.452 2686.9 5.4對照實施例1-1 0.524 1566.3 3.21-2 0.581 1257.1 3.71-4 0.632 70 5.7 3.01-3 0.696 70 6.0 2.6實施例2-1(MDP的制備)(1)原料單羥基(甲基)丙烯酸酯化合物(10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇)的制備在80℃下使21.8g(0.25摩爾)的甲基丙烯酸和52.9g(0.30摩爾)的1,10-癸二醇反應制備酯。在該反應中,加入3.6g的對甲苯磺酸作為催化劑和0.2g的2,2’-亞甲基雙(4-乙基-6-叔丁基苯酚)作為阻聚劑。
進行過濾和采用含水堿溶液洗滌以除去未反應的二醇、甲基丙烯酸和催化劑酸。在蒸餾完溶劑以后，得到了51.5g的包括甲基丙烯酸單酯(=10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇，制備磷酸單酯的原料)和作為副產物的甲基丙烯酸二酯的混合物。通過液相色譜鑒定上述酯混合物，結果表明所述混合物含有71％(摩爾)的單酯和29％(摩爾)的二酯。(2)具有-P(O)Cl2基團的化合物的制備(第一次胺滴加步驟)將51.5g上述酯混合物(10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇含量0.14摩爾)和17.1g(0.17摩爾)的三乙胺溶解在100ml的二乙醚中，將所得的溶液放在連接到反應容器的滴液漏斗中。所述反應容器裝有通過將25.8g(0.17摩爾)的磷酰氯溶解在100ml的二乙醚中制成的溶液，并將內部溫度冷卻至-40℃。在對所述磷酰氯溶液劇烈攪拌下，在1小時內將滴液漏斗中的10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇和三乙胺的溶液緩慢地逐滴加入所述磷酰氯溶液中。滴加完成后，在-20℃下再將反應混合物攪拌30分鐘。(3)通過水解磷酸單酯氯化物制備磷酸單酯(第二次胺滴加步驟)將在步驟(2)中得到的反應混合物加熱至0℃，并再攪拌1小時。往所述反應混合物中逐滴加入15.3g(0.85摩爾)的蒸餾水和28.5g的三乙胺(0.28摩爾；與在第一次滴加步驟中的加入量一起胺的總量為0.45摩爾，為磷酰氯的2.65倍(摩爾))的混合溶液。保持所述反應混合物在0℃，并在30分鐘內逐漸水解。(4)洗滌步驟采用每次100ml的0.4N的氫氯酸洗滌所述反應混合物3次以萃取和除去沉淀的鹽酸三乙胺，并另外采用每次100ml的2％的鹽溶液洗滌兩次。(5)純化步驟在將水萃取出來后往有機層中加入5g的活性炭(由Wako PureChemical生產)，并將所述混合物攪拌1小時以對其脫色。在通過采用濾紙過濾將活性炭除去后將100mg的BHT作為阻聚劑加入所述有機層中，并減壓蒸餾除去溶劑得到大約61.0g高粘度的液體剩余物。通過液相色譜方法鑒定以上剩余物，結果發現所述剩余物為MDP(10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇的磷酸單酯)和甲基丙烯酸的1,10-癸二酯的混合物。
采用180ml的正己烷萃取所述剩余物中所含的甲基丙烯酸二酯。在減壓下除去水分干燥所得的剩余物得到43.6g的液體化合物。進行液相色譜測定，結果表明MDP的化合物的純度為97.5％。測定所得的MDP的電導率發現為0.412mS/cm。
進一步使用這些MDPs每一種制備以下的牙齒粘合劑。具體地講，將50份(重量)的D-2.6E、30份(重量)的NGP、20份(重量)的制備的MDP、1份(重量)的BPO(作為聚合催化劑)、0.05份(重量)的BHT(作為穩定劑)和0.1份(重量)的氫醌一甲基醚混合并溶解得到牙齒粘合劑。通過上述的方法得到每一種這些牙齒粘合劑的凝膠化天數。結果顯示在表3中。
另外，通過上述的方法評價所述粘合劑對牙質的粘合強度。在測試中，經過在50℃下貯存含有所述磷酸單酯的牙齒粘合劑30天后進行所述粘合性測試。將所得的粘合強度與在粘合劑制備后立即測定的粘合強度(貯存前)對照。結果顯示在表3中。
表3對牙釉質的粘合強度(MPa)胺的全部滴加量 MDP的電導率實施例凝膠化天數在50℃經過放置(摩爾) (mS/cm)初始30天2-1 2.65 0.432273天 7.2 5.52-2 2.65 0.287350天或更多7.2 6.02-3 2.83 0.392310天 7.3 5.8對照實施例2-1 3.23 0.58198天 7.0 3.22-2 3.50 0.62072天 5.7 3.0
表3清楚地表明在所述MDP的每一個電導率、含有MDP的牙齒粘合劑的凝膠化天數和進一步對牙質的粘合強度(具體為在50℃下貯存30天后的粘合強度)，及胺的全部滴加量之間存在明顯的關系，并且在實施例2-2中的那些具有0.5mS/cm或更小，特別是0.3mS/cm或更小的電導率的MDPs具有優異的貯存穩定性。
逐漸降低所述燒瓶內的壓力，并同時將氧氣鼓吹入其中及攪拌所述混合物，在80℃下進行酯化反應并通過蒸餾將形成的水除去。當反應消耗了50％的甲基丙烯酸時，將內部壓力降低至6.7Kpa。當在反應消耗了62％的甲基丙烯酸時，采用750ml的10％的碳酸氫鈉水溶液中和所述反應混合物以終止所述反應。將所述反應混合物冷卻至室溫，并通過加入200ml的正己烷稀釋。這時通過過濾分離出100.4g(0.58摩爾)的沉淀的未反應二醇并回收。采用2％的碳酸鈉水溶液洗滌濾液。在除去水層后往有機層中加入100mg的活性炭和14g無水硫酸鈉，在室溫下靜置所述混合物12小時，隨后過濾。
將50mgMEHQ加入回收的濾液中，在30℃或更低的溫度下減壓蒸餾除去正己烷得到108.7g的二醇的甲基丙烯酸單酯和甲基丙烯酸二酯的混合物。通過液相色譜的方法鑒定上述酯混合物，結果表明所述混合物含有78％(摩爾)的單酯和22％(摩爾)的二酯(單酯/二酯=3.5)，未反應的二醇僅僅痕量。(2)具有-P(O)Cl2基團的化合物的制備(第一次胺滴加步驟)將108.7g的酯混合物(10-甲基丙烯酰氧癸-1-醇含量0.33摩爾)和39.9g(0.40摩爾)的三乙胺溶解在120ml的二乙醚中，將所得的溶液放在滴液漏斗中，并將所述滴液漏斗連接到反應容器上。所述反應容器裝有通過將60.4g(0.40摩爾)的磷酰氯溶解在120ml的二乙醚中制成的溶液，并將內部溫度冷卻至-40℃。在對所述磷酰氯溶液劇烈攪拌下，在1小時內將滴液漏斗中的酯混合物和三乙胺的溶液緩慢地逐滴加入所述磷酰氯溶液中。滴加完成后，在-20℃下再將反應混合物攪拌30分鐘。(3)通過水解磷酸單酯氯化物制備磷酸單酯(第二次胺滴加步驟)將在步驟(2)中得到的反應混合物加熱至0℃，并再攪拌1小時。往所述反應混合物中逐滴加入30g(1.67摩爾)的蒸餾水和65.8g的三乙胺(0.65摩爾；與在第一次滴加步驟中的加入量一起胺的總量為1.06摩爾，為磷酰氯的2.65倍(摩爾))的混合溶液。保持所述反應混合物在0℃，并在30分鐘內逐漸水解。(4)通過萃取除去胺鹽的步驟采用每次100ml的0.4N的氫氯酸洗滌所述反應混合物3次以萃取除去沉淀的鹽酸三乙胺，并另外采用每次100ml的2％的鹽溶液洗滌兩次。隨后往有機層中加入200ml的蒸餾水，并在室溫下攪拌所述混合物12小時(水解剩余的磷酸單酯氯化物)。(5)純化步驟在將水萃取出來后往所述有機層中加入100mg的活性炭，在室溫下靜置所得混合物12小時。在通過采用濾紙過濾將活性炭除去后將100mg的作為阻聚劑的BHT加入獲得的有機層中，并減壓蒸餾除去溶劑，得到大約131.1g的高粘度液體剩余物。通過液相色譜方法鑒定以上剩余物，結果發現所述剩余物為磷酸單酯(MDP)和甲基丙烯酸的1,10-癸二酯的混合物。另外，MDP/甲基丙烯酸二酯的摩爾比為3.5，這與上述甲基丙烯酸單酯/甲基丙烯酸二酯的摩爾比相同，因此可見通過磷酸酯化反應已將全部的甲基丙烯酸單酯轉化為MDP。
采用400ml的正己烷萃取所述剩余物中所含的甲基丙烯酸二酯。在減壓下除去水分干燥所得的剩余物得到102.0g的液體化合物。進行液相色譜測定，結果表明所述化合物為純度為97.5％的MDP。
另外，作為副產物得到的二醇的甲基丙烯酸二酯的總量為29.1g(0.09摩爾)。
測定所得MDP的電導率，結果發現其電導率為0.287mS/cm。還有所述MDP的透光率為97.5％。
如上所述評價使用在實施例3-1、3-2和對照實施例3-1中制備的MDPs的每一種牙齒粘合劑的凝膠化天數、對牙質的粘合強度和色調相配性。結果顯示在表5中。
在評價凝膠化天數和對牙質的粘合強度中，有時也制備和使用以下的牙齒粘合劑。具體地講，將50份(重量)的D-2.6E、30份(重量)的NGP、20份(重量)的磷酸單酯(MDP)、1份(重量)的BPO、0.05份(重量)的BHT和0.1份(重量)的氫醌一甲基醚混合并溶解得到牙齒粘合劑。另外，在評價色調相配性中，使用在表4中制備的牙齒粘合劑。后面在評價這些項目中使用的牙齒粘合劑也以上述同樣的方式制備。
表4組分重量份MDP 30甲基丙烯酸2-羥乙酯 35Bis-GMA 30dl-樟腦醌1二甲基胺基苯甲酸乙酯 2表5實施例實施例 對照項目 3-1 3-2 實施例3-1二醇的羰基值0.03 0.07 0.14(摩爾％/二醇的摩爾數)二醇/甲基丙烯酸的摩爾比 1.2 1.2 1.2甲基丙烯酸的反應比(％) 62 85 98胺的全部滴加量3.5 2.4 1.8(摩爾/磷酰氯的摩爾數)單酯/二酯的摩爾比3.5 2.4 1.8(MDP/二酯)MDP的產率77.8 70.6 64.3(摩爾％/反應的二醇的摩爾數)MDP的純度(％) 97.5 96.7 93.3副產物二酯的量29.1 49.9 66.6(g/二醇的摩爾數)未反應二醇的量100.4 78.8 69.3(g/二醇的摩爾量)MDP的電導率(mS/cm)0.287 0.392 0.581凝膠化天數 350天或更長 310天98天初始 7.27.3 7.0對牙質的粘合 在50℃下貯強度(MPa) 6.05.8 3.2存30天MDP的透光率(％)97.5 92.295.7色調相配性優異 優異 差在表5中清楚地表明如在對照實施例3-1中遇到的常見的問題，即Ⅰ)磷酸單酯的低產率、Ⅱ)著色和Ⅲ)不良的貯存穩定性均在實施例3-1和3-2中得到解決。實施例3-3和對照實施例3-2和3-3除了以在表6中所述的反應比進行甲基丙烯酸的反應外，進行在實施例3-1中相同的處理制備MDP。MDP/二酯的摩爾比、MDP的產率、MDP的純度、副產物二酯的量和未反應二醇的量總結在表6中。對照實施例3-4除了以甲基丙烯酸的0.6倍(摩爾)的量進行二醇的反應，并改變甲基丙烯酸的反應比至83％外，進行與實施例3-1中相同的處理以制備MDP。MDP/二酯的摩爾比、MDP的產率、MDP的純度、副產物二酯的量和未反應二醇的量均總結在表6中。
將在兩個甲基丙烯酸酯化反應中得到的單酯和二酯的每一個混合物混合在一起，并如在實施例3-1中相同的方法制備MDP。MDP/二酯的摩爾比、MDP的產率、MDP的純度、副產物二酯的量和未反應二醇的量均總結在表6中。
表6對照實施例3-2 實施例3-1實施例3-3對照實施例3-3對照實施例3-4實施例3-4二醇/甲基丙烯酸的1.2 1.2 1.2 1.20.6 2.5摩爾比甲基丙烯酸的反應比30 628598 83 89(％)單酯/二酯的摩爾比3.8 3.52.4 1.8 1.6 4.3(MDP/二酯)MDP的產率50.8 102.0 119.8 119.9 190.6128.1(g/二醇的摩爾數)MDP的純度(％) 98.2 97.5 96.7 93.3 92.4 98.5副產物二酯的量13.4 29.1 49.9 66.6 119.1 29.8(g/二醇的摩爾數)未反應的二醇的量138.0 100.4 78.8 69.3 0.2 85.4(g/二醇的摩爾數)
在實施例3-1和3-3和對照實施例3-2和3-3中具有相同的二醇/甲基丙烯酸的初始量，而改變了甲基丙烯酸的反應比。在對照實施例3-2中反應比較低，即使在純度較高下MDP的產率也仍太低；另一方面，在對照實施例3-3中，與實施例3-3比較其反應比較高，僅有不需要的二酯的增加而沒有提高MDP的產率。因此，這些對照實施例是不符合要求的。因此，如在實施例3-1和3-3中，需要通過控制甲基丙烯酸的反應比在60至90％來改進MDP的產率，并由此減少副產物二酯的量。
另外，在對照實施例3-4中二醇對甲基丙烯酸的初始量較少，幾乎所有的二醇均參與反應，但用在形成二酯的二醇也增加，由此使得它也不符合需要。另外，在實施例3-4中(其中進行了兩次甲基丙烯酸的酯化反應)其中二醇對甲基丙烯酸的初始量較大，MDP的產率得到提高同時副產物二酯的量得到減少，因此得到了所需的結果。
另外，副產物二酯的量越小(MDP/二酯的比較大)，由于較易于進行萃取，可得到越高純度的MDP。
由上可知，通過提供與甲基丙烯酸等量或稍微過量的二醇作為二醇的初始量，并控制甲基丙烯酸的反應比為60至90％，可以高的產率得到高純度的磷酸單酯(MDP)。實施例3-5和對照實施例3-5除了使用如在表7中顯示的來自實施例3-1的具有不同羰基值的二醇外，進行如實施例3-1中的相同處理制備MDP。采用上述方法對所述MDP的透光率和通過使用所述MDP制備的牙齒粘合劑的色調相配性進行評價。結果總結在表7中。
表7實施例3-1 實施例3-5實施例3-6實施例3-7對照實施例3-5二醇的羰基值(摩爾％/二醇的摩爾數) 0.030.07 0.14 0.14 0.14MDP的透光率(％) 97.592.2 95.7 93.3 87.9色調相配性 優異優異 優異 優異 差在對照實施例3-5中二醇的羰基值為0.1或更高，所述MDP的透光率為90％或更低，另外由此制備的牙齒粘合劑在色調相配性上并不令人滿意。另一方面，在實施例3-1和3-5中，所述MDP由具有低羰基值的二醇制備，由此制備的牙齒粘合劑具有優異的色調相配性。
此外，甚至在對照實施例3-5的具有低透光率的MDP的情況下，本發明人發現通過如活性炭(實施例3-6)、柱色譜(實施例3-7)等方法的純化提高了MDP的透光率并由此可得到由此制備的具有優異色調相配性的牙齒粘合劑。然而，考慮到對所述步驟的簡化及降低純化所需的成本，優選通過使用具有低羰基值的二醇制備MDP以得到沒有著色的MDP組合物。
表8對牙釉質的粘合強度(MDa)胺的全部滴加量MDP的電導率實施例凝膠化天數在50℃經過放置(摩爾) (mS/cm)初始30天3-8 2.65 0.432 273天 7.2 5.53-1 2.65 0.287 350天或更多7.2 6.03-9 2.83 0.392 310天 7.3 5.8對照實施例3-6 3.23 0.581 98天 7.0 3.23-7 3.50 0.620 72天 5.7 3.0
由表8中清楚地表明在所述MDP的每一個電導率、由MDP制備的牙齒粘合劑的凝膠化天數，和對牙質的粘合強度(特別是在50℃下貯存30天后的粘合強度)，及胺的全部滴加量之間存在明顯的關系，并且如在實施例3-1中的具有0.5mS/cm或更小，具體是0.3mS/cm或更小的電導率的MDP具有優異的貯存穩定性。另外，當將實施例3-1與實施例3-8對比時，兩個實施例具有相同的胺的滴加量，本發明人發現在實施例3-1中將剩余的磷酸單酯氯化物水解得到的MDP具有更優異的貯存穩定性。實施例4-1[磷酸二氫6-甲基丙烯酰氧基己酯的制備(表9中的化合物1a)](1)(甲基)丙烯酸單酯(6-甲基丙烯酰氧基己-1-醇)的制備在三頸瓶中裝入71.7g(0.83摩爾)的甲基丙烯酸和118.18g(1.00摩爾，為甲基丙烯酸的1.2倍(摩爾))的具有羰基值為0.03％(摩爾)的1，6-己二醇(表10的化合物6a)，并加入12g的對甲苯磺酸作為催化劑及0.5g的2,2’-亞甲基雙(4-乙基-6-叔丁基苯酚)作為聚合引發劑。將所得的混合物加熱至80℃得到均勻的溶液，隨后通過液相色譜監控在所述燒瓶中的混合物(柱Unisil QC18，由G.L.Science生產)。
逐漸降低所述燒瓶內的壓力，同時將氧氣鼓吹入其中并攪拌所述混合物，在80℃下進行酯化反應并通過蒸餾將形成的水除去。當在反應中消耗了65％的甲基丙烯酸時，采用750ml的10％的碳酸氫鈉水溶液中和所述反應混合物以終止所述反應。將所述反應混合物冷卻至室溫，并加入200ml的正己烷稀釋。這時通過過濾分離出66.2g(0.56摩爾)沉淀的未反應的二醇并回收。采用2％的碳酸鈉水溶液洗滌濾液。在除去水層后往有機層中加入100mg的活性炭和14g無水硫酸鈉，在室溫下靜置所述混合物12小時，隨后過濾。
在30℃或更低的溫度下減壓蒸餾除去回收的溶液中的正己烷得到二醇的甲基丙烯酸單酯和甲基丙烯酸二酯的混合物。(2)具有-P(O)Cl2基團的化合物的制備(第一次胺滴加步驟)將85.0g的酯混合物(6-甲基丙烯酰氧己-1-醇含量0.32摩爾)和39.9g(0.40摩爾)的三乙胺溶解在120ml的二乙醚中，將所得的溶液放在滴液漏斗中，并將所述滴液漏斗連接到反應容器上。所述反應容器裝有通過將60.4g(0.40摩爾)的磷酰氯溶解在120ml的二乙醚中制成的溶液，并將內部溫度冷卻至-40℃。在對所述磷酰氯溶液劇烈攪拌下，在1小時內將滴液漏斗中的酯混合物和三乙胺的溶液緩慢地逐滴加入所述磷酰氯溶液中。滴加完成后，在-20℃下再將反應混合物攪拌30分鐘。(3)通過水解磷酸單酯氯化物制備磷酸單酯(第二次胺滴加步驟)將在步驟(2)中得到的反應混合物加熱至0℃，并再攪拌1小時。往所述反應混合物中逐滴加入30g(1.67摩爾)的蒸餾水和65.8g的三乙胺(0.65摩爾；與在第一次滴加步驟中的加入的胺的量一起總量為1.06摩爾，為磷酰氯的2.65倍(摩爾))的混合溶液。保持所述反應混合物在0℃，并在30分鐘內逐漸水解。(4)通過萃取除去胺鹽的步驟采用每次100ml的0.4N的氫氯酸洗滌所述反應混合物3次以萃取除去沉淀的鹽酸三乙胺，并另外采用每次100ml的2％的鹽溶液洗滌兩次。隨后往有機層中加入200ml的蒸餾水，并在室溫下攪拌所述混合物12小時(水解剩余的磷酸單酯氯化物)。(5)純化步驟在將水萃取出來后往所述有機層中加入100mg的活性炭，在室溫下靜置所得混合物12小時。在通過過濾將活性炭除去后往所述有機層中加入100mg作為阻聚劑的BHT，并減壓蒸餾除去溶劑，得到大約112g的高粘度液體剩余物。通過液相色譜方法鑒定以上剩余物，結果發現所述剩余物為磷酸單酯(磷酸二氫6-甲基丙烯酰氧基己酯)和甲基丙烯酸1,6-己二酯的混合物。另外，磷酸單酯/甲基丙烯酸二酯的摩爾比為3.2。
采用400ml的正己烷萃取所述剩余物中所含的甲基丙烯酸二酯。在減壓下除去水分干燥所得的萃取物得到84.8g的液體化合物。進行液相色譜測定，結果表明所述化合物為純度98.1％的磷酸二氫6-甲基丙烯酰氧基己酯(表9中的化合物1a)。
測定所得磷酸單酯的電導率為0.361mS/cm，透光率為98.1％。另外，制備了使用這種磷酸單酯的具有如實施例1-1的組成的牙齒粘合劑，并評價凝膠化天數。結果發現天數為350天或更長(表11)。
測定所得的磷酸單酯的透光率和電導率。另外，制備使用這種磷酸單酯的與實施例1-1相同的牙齒粘合劑，并評價凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度。另外，制備使用這種磷酸單酯的與實施例3-1相同的牙齒粘合劑，評價所述牙齒粘合劑的色調相配性。結果顯示在表12中。實施例5-2[2-甲基丙烯酰氧乙基苯基磷酸酯的制備(表9的化合物3a)]進行如實施例5-1的相同的處理至鹽酸三乙胺的過濾步驟。往所述濾液中加入二丁基羥基甲苯，隨后通過旋轉式汽化器除去溶劑。將所述濃縮濾液加入蒸餾水中，在攪拌下將總量為66.5g(0.34摩爾)的碳酸鋇一點一點地加入，并將所得混合物攪拌15分鐘。接著在室溫下攪拌所述混合物15分鐘以形成磷酸鋇。將未反應的碳酸鋇過濾，并將濾液采用甲苯洗滌三次。加入6N的氫氯酸，隨后采用甲苯萃取所述混合物。往分離出來的有機層中加入活性炭，靜置所述混合物12小時，接著通過過濾除去活性炭。采用離子交換水洗滌所述有機層4次，隨后蒸餾出甲苯得到所需的2-甲基丙烯酰氧乙基苯基磷酸酯(化合物3a)。
如實施例5-1的相同的方法評價所得的磷酸單酯的透光率和電導率，凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度和色調相比性。結果顯示在表12中。實施例6[苯基膦酸2-甲基丙烯酰氧乙酯的制備(表9的化合物3b)]除了在實施例5-2的項目(1)使用二氯磷酸替換所用的原料二氯磷酸苯酯外，采用與實施例5-2中相同的原料摩爾比進行如實施例5-2的相同的處理得到所需的苯基膦酸2-甲基丙烯酰氧乙酯(化合物3b)。
如實施例5-1的相同的方法測定所得的磷酸單酯的透光率和電導率，凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度和色調相配性。結果顯示在表12中。實施例7[磷酸二氫10-甲基丙烯酰氧癸酯和磷酸一氫二(10-甲基丙烯酰氧癸)酯的混合物的制備(表9的化合物4)]除了在實施例3-1的項目(2)中，在混合物中反應的磷酰氯為甲基丙烯酸單酯的0.8倍(摩爾)的量外，其它原料的摩爾比與實施例3-1中的相同，進行如實施例3-1的相同的處理得到磷酸單酯和磷酸二酯的混合物。通過HPLC分析所得的磷酸單酯和磷酸二酯的混合物，結果磷酸單酯對磷酸二酯的摩爾比為58/42。如實施例5-1的相同的方法評價所得的磷酸單酯的透光率和電導率，凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度以及牙齒粘合劑的色調相配性。結果顯示在表12中。實施例8-1[5-甲基丙烯酰氧戊基3-膦酰基丙酸酯的制備(表9的化合物5a)](1)甲基丙烯酸5-羥基苯酯的制備除了使用1,5-戊二醇作為原料外，采用相同的原料摩爾比進行實施例4-1中項目(1)的相同的處理，通過柱色譜純化所得的單酯和二酯得到甲基丙烯酸5-羥基戊酯單酯。(2)3-二乙基膦酰基丙酸乙酯的制備將等摩爾量的亞磷酸三乙酯和β-丙醇酸內酯混合，在160℃下將所述混合物回流18小時使組分反應。減壓蒸餾所述反應混合物，收集130℃至135℃(267至533Pa)的餾分得到3-二乙基膦酰基丙酸乙酯。(3)膦酸2-羧基乙酯的制備將在上述項目(2)中得到3-二乙基膦酰基丙酸乙酯100g(0.42摩爾)、48％的氫溴酸300g和甲酸200g混合，蒸餾出在90℃下水解形成的溴代乙烷。不再形成溴代乙烷后，加熱濃縮所述反應混合物，冰冷使得產物結晶沉淀。將晶體吸濾并用少量的丙酮洗滌。隨后將洗過的晶體在真空下干燥得到膦酸2-羧基乙酯。(4)5-甲基丙烯酰氧戊基3-膦酰基丙酸酯的制備(表9的化合物5a)在反應容器中裝入68.8g(0.40摩爾)的在項目(1)中得到的甲基丙烯酸5-羥基戊酯、96.3g(0.35摩爾)在項目(3)中得到的膦酸2-羧基乙酯、3.5g對甲苯磺酸、3.5g二丁基羥基甲苯和80g甲苯，所述成分在減壓至大約40kPa、大約80℃及攪拌下反應。經過6小時的反應，將所述反應混合物冷卻至室溫并轉移至分液漏斗中。將乙酸乙酯加入分液漏斗中的混合物中，并采用水洗滌所述混合物兩次。往分離出來的有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水，減壓蒸餾出溶劑得到油質產物。往所述油質產物中加入碳酸鈉水溶液，并將所需的產物萃取至水層。往所述水層中加入6N的氫氯酸將所述混合物酸化，采用二乙醚將所述混合物萃取兩次。往醚層中加入活性炭，將所得混合物靜置12小時。隨后通過過濾將活性碳分離，并采用離子交換水將所得混合物洗滌4次。接著減壓蒸餾除去醚得到48g所需的產物5-甲基丙烯酰氧戊基3-膦酰基丙酸酯(化合物5a)。
如實施例5-1的相同的方法評價所得的磷酸酯單體的透光率和電導率，凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度及其色調相配性。結果顯示在表12中。實施例8-2[10-甲基丙烯酰氧癸基-3-膦酰基丙酯(表9中的化合物5b)的制備](1)進行如實施例5-1的項目(1)的相同的處理，通過柱色譜將所得的單酯和二酯純化得到甲基丙烯酸10-羥基癸酯。(2)10-甲基丙烯酰氧癸基-3-膦酰基丙酯(表9的化合物5b)的制備將58.3g(0.24摩爾)的在項目(1)中得到的甲基丙烯酸10-羥基癸酯、30.7g(0.20摩爾)2-羧基乙基膦酸、3.5g對甲苯磺酸和0.35g二丁基羥基甲苯在大約40kPa和大約100℃及攪拌下進行酯化反應。隨后進行如實施例7-1中相同的方法處理，得到28g所需的產物10-甲基丙烯酰氧癸基3-膦酰基丙酯(化合物5b)。
如實施例5-1的相同的方法評價所得的磷酸酯單體的透光率和電導率，凝膠化天數和所述牙齒粘合劑對牙質的粘合強度及其色調相配性。結果顯示在表12中。
表9
表10
表11二醇的羰基值實施例化合物原料二醇(摩爾％/二醇的透光率(％)電導率(mS/cm)凝膠化天數摩爾數)4-11a6a0.03 98.10.361350天或更長4-21b6b0.04 97.80.392315天4-31c6c0.05 96.50.372294天4-41d6d0.04 97.10.358266天4-52a7a0.03 97.60.292287天4-62b7b0.04 97.30.321252天4-71e- -98.70.325350天或更長表12對牙釉質的粘合強度(Mpa)電導率實施例 化合物透光率(％)凝膠化天數 初始 在45℃下經 色調相配性(mS/cm)過貯存30天5-1 3a 94.5 0.402 322天 7.0 6.1 優異5-2 3a 98.6 0.289 350天或更長7.1 6.4 優異63b 97.9 0.322 350天或更長7.3 6.5 優異74 97.2 0.361 350天或更長7.5 6.2 優異8-1 5a 96.5 0 387 294天 6.9 5.8 優異8-2 5b 97.1 0.351 266天 7.1 6.2 優異工業實用性根據本發明可得到高純度和高產率的磷酸酯化合物，該化合物基本沒有由于長期存放期間粘度增加導致的凝膠化或固化、經過貯存后粘合強度降低等問題，另外所述磷酸酯化合物具有改進的色調。這些磷酸酯化合物可用于含有所述磷酸酯單體的補齒可聚合組合物，所述補齒可聚合組合物具有優異的色調相配性，優異的貯存穩定性和高的粘合強度。等價物使用簡單的常規試驗，本領域的技術人員會認識到，或能夠確知在本說明書中描述的本發明的具體實施方案有許多等價物。這些等價物也可包括在以下的權利要求書的范圍內。
權利要求
1．有機磷酸酯化合物，在該化合物的分子上具有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基，其中所述有機磷酸酯化合物的10％(重量)的甲醇溶液在25℃下具有0.5mS/cm或更低的電導率，和/或所述有機磷酸酯化合物在455nm具有90％或更高的透光率。
2．根據權利要求1的有機磷酸酯化合物，其中所述有機磷酸酯化合物具有與具有4個或更多個碳原子的烴基鍵合的磷酸酯殘基、具有(甲基)丙烯酸酯基團的有機基團和一個羥基基團的結構。
3．根據權利要求1的有機磷酸酯化合物，其中所述有機磷酸酯化合物具有通過具有至少一個含有4個或更多個碳原子的烴基的連接基團與(甲基)丙烯酸酯基團鍵合的具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基的結構。
4．根據權利要求3的有機磷酸酯化合物，其中所述連接基團為含有4個或更多個碳原子的脂族基團。
5．根據權利要求3的有機磷酸酯化合物，其中所述有機磷酸酯化合物具有通過具有至少一個含有8至16個碳原子的脂族基團的連接基團與(甲基)丙烯酸酯基團鍵合的具有兩個羥基的磷酸酯殘基的結構。
6．根據權利要求3的有機磷酸酯化合物，其中所述連接基團為含有8個或更多個碳原子和至少一個芳香基團的有機基團。
7．根據前面權利要求1至6的任何一項的有機磷酸酯化合物，在25℃下其10％(重量)的甲醇溶液具有0.4mS/cm或更低的電導率。
8．補齒可聚合組合物，包括(a)在分子上含有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基，和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基的有機磷酸酯化合物，其中在25℃時所述有機磷酸酯化合物的10％(重量)的甲醇溶液具有0.5mS/cm或更低的電導率，和/或在455nm下所述有機磷酸酯化合物具有90％或更高的透光率；和(b)能夠與所述有機磷酸酯化合物共聚合的可聚合單體。
9．制備(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法，包括將1至5摩爾含有4至30個碳原子的二醇與1摩爾的(甲基)丙烯酸反應，在60至90％(摩爾)的(甲基)丙烯酸反應比下得到含有所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的反應混合物，所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和(甲基)丙烯酸二酯的摩爾比為2至8；和將所得的二醇的(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應得到(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯。
10．制備(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法，包括在胺化合物的存在下，將含有一個羥基、至少一個(甲基)丙烯酰基，和具有至少一個具有4至30個碳原子的烴基的有機酸殘基的單羥基(甲基)丙烯酸酯與磷酰氯反應得到含有所述(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯、(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的氯化物和胺鹽的反應混合物；采用酸性水溶液洗滌所述反應混合物將所述胺鹽萃取到水層；和采用電解質水溶液洗滌所得的反應混合物，通過水解(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯的氯化物形成的氯化氫而呈酸性。
11．根據權利要求10的方法，其中所述得到含有(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯、(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯氯化物和胺鹽的反應混合物的步驟包括在胺化合物存在下將單羥基(甲基)丙烯酸酯與磷酰氯反應得到(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯氯化物；和隨后在胺化合物存在下將(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯氯化物與水反應得到含有所述(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯和痕量的(甲基)丙烯酸酯一磷酸酯氯化物的反應混合物。
12．制備有機磷酸酯化合物的方法，包括以具有至少一個羥基的(甲基)丙烯酸酯化合物作為原料，采用磷酰氯將所述原料的羥基磷酸酯化，其中所述(甲基)丙烯酸酯化合物通過(甲基)丙烯酸的酯化制備，采用(甲基)丙烯酸的衍生物將在分子上具有4個或更多個碳原子和兩個或更多個羥基的有機基團的多元醇化合物酯化，而保持至少一個羥基，并且其中在所述多元醇化合物中的羰基化合物的含量為0.1％(摩爾)或更少。
13．根據權利要求12的方法，其中所述多元醇化合物為具有4至30個碳原子的二醇。
14．制備(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的方法，包括將1至5摩爾的含有0.1％(摩爾)或更少的量的羰基化合物并具有4至30個碳原子的二醇與1摩爾的(甲基)丙烯酸反應得到含有所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯和所述二醇的(甲基)丙烯酸二酯的反應混合物；在胺化合物存在下，將所得的(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應得到含有所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的反應混合物；和采用酸性水溶液和采用電解質的水溶液洗滌所得的反應混合物。
15．根據權利要求14的方法，其中得到含有所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的反應混合物的步驟和采用酸性水溶液和電解質水溶液洗滌所述反應混合物的步驟包括在胺化合物的存在下，使所述二醇的(甲基)丙烯酸單酯與磷酰氯反應得到(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的氯化物；隨后在胺化合物的存在下使所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯的氯化物與水反應得到含有所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯和痕量的(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯氯化物的反應混合物；和接著采用酸性水溶液洗滌所述反應混合物將胺鹽萃取入水層中，采用電解質水溶液洗滌所得的反應混合物，通過(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯氯化物水解形成的氯化氫而呈酸性。
16．根據權利要求14或15的方法，其中所述(甲基)丙烯酸的反應比為60至90％(摩爾)。
17．根據權利要求10、11、14和15的任何一項的方法，其中所述胺化合物以少于化學計算量的量使用，因此所述反應混合物含有所述(甲基)丙烯酸單酯一磷酸酯氯化物。
18．根據權利要求10、11、14和15的任何一項的方法，其中在pH值為3或更低的酸性條件下進行所述水溶液洗滌。
19．根據權利要求13至15的任何一項的方法，其中在所述二醇中的羰基化合物的含量為0.05％(摩爾)或更少。
20．根據權利要求9和12至15的任何一項的方法，其中使用具有8至16個碳原子的亞烷基的二醇。
21．根據權利要求9和13至15的任何一項的方法，其中所述二醇為1,10-癸二醇。
22．根據權利要求10或11的方法，其中所述單羥基(甲基)丙烯酸單酯為10-甲基丙烯酰氧基癸-1-醇。
全文摘要
有機磷酸酯化合物,在該化合物的分子上具有至少一個可自由基聚合雙鍵、至少一個具有一個或兩個羥基的磷酸酯殘基和至少一個具有4個或更多個碳原子的烴基,其中在25℃下所述有機磷酸酯化合物的10%(重量)的甲醇溶液具有0.5mS/cm或更低的電導率,和/或所述有機磷酸酯化合物在455nm具有90%或更高的透光率;制備所述有機磷酸酯化合物的方法;補齒可聚合組合物,包括(a)所述有機磷酸酯化合物和(b)能夠與所述有機磷酸酯化合物共聚合的可聚合單體。
文檔編號C07F9/40GK1310720SQ00801007
公開日2001年8月29日 申請日期2000年3月30日 優先權日1999年3月31日
發明者岡田浩一, 大月純一, 高橋浩二, 南恭治, 寺川榮一, 原田美穗 申請人:可樂麗股份有限公司