復方組合物及其醫藥用圖
【專利摘要】本發明公開了一種復方組合物及其醫藥用途，該復方組合物包括：絲氨酸和牛磺酸。通過上述方式，本發明能夠在創傷性損傷和神經保護方面起到有效的藥物作用。
【專利說明】
復方組合物及其醫藥用途
技術領域
[0001]本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種復方組合物及其醫藥用途。
【背景技術】
[0002]創傷性腦損傷(Traumatic Brain In jury，簡寫TBI)是神經外科領域常見的急癥之一，特別是重型TBI，死亡率達到30%-50% ;即便存活下來，中、輕度損傷患者中10%會遺留永久殘疾，而中度和重度患者遺留永久殘疾的比例可達到66%和100% 3BI目前已成為全世界35歲以下青壯年人群第一位死亡和致殘原因。在我國，隨著經濟的快速發展，交通運輸業、建筑業、體育事業發展十分迅速，交通事故、建筑工傷、運動意外事故等意外傷害大大增加，由此造成腦外傷的發病率逐年增高，對社會和病人家庭造成極大的經濟和心理負擔。
[0003]神經保護藥物治療被認為今后TBI治療的重要方法之一，其治療的目標就是防止創傷后繼發性損傷。但是目前臨床上還缺乏確實有效的神經保護藥物，即便在臨床前期被確認有效的神經保護藥物，往往也在臨床試驗宣告失敗。神經保護劑臨床試驗失敗的原因眾多，目前認為主要原因有:不良反應重;研究類型、樣本大小和觀察指標不恰當；治療劑量和療程不合適;藥代動力學和藥效動力學不佳;治療時間窗狹窄等。

【發明內容】

[0004]本發明主要解決的技術問題是提供一種復方組合物，能夠在創傷性損傷和神經保護方面起到有效的藥物作用。
[0005]為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是:提供一種復方組合物，所述復方組合物包括:絲氨酸和牛磺酸。
[0006]其中，所述絲氨酸為L-絲氨酸。
[0007]為解決上述技術問題，本發明采用的另一個技術方案是:提供一種治療創傷性腦損傷、神經組織損傷的醫藥組合物，所述醫藥組合物包含抗創造性腦損傷、神經組織損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0008]其中，所述絲氨酸為L-絲氨酸。
[0009]為解決上述技術問題，本發明采用的又一個技術方案是:提供一種神經保護醫藥組合物，所述醫藥組合物包含對神經保護起作用的有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0010]其中，所述絲氨酸為L-絲氨酸。
[0011]為解決上述技術問題，本發明采用的又一個技術方案是:提供一種治療創傷性損傷的醫藥組合物，所述醫藥組合物包含對抗創傷性損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0012]其中，所述絲氨酸為L-絲氨酸。
[0013]為解決上述技術問題，本發明采用的又一個技術方案是:提供一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在治療創傷性腦損傷、神經組織損傷的藥物的制備中的用途。
[0014]為解決上述技術問題，本發明采用的又一個技術方案是:提供一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在神經保護的藥物的制備中的用途。
[0015]本發明的有益效果是:區別于現有技術的情況，本發明復方組合物包括絲氨酸和牛磺酸，絲氨酸和牛磺酸均是內源性物質，機體在正常情況下就可產生，外源性使用一般不至于產生嚴重的不良反應；另一方面，在腦損傷等情況下，這些物質會反應性釋放增加，這可能是機體損傷應激狀態下被迫進行的一種自我保護機制。因此，絲氨酸和牛磺酸復方組合物能夠在創傷性損傷和神經保護方面起到有效的藥物作用。
【附圖說明】
[0016]圖1是TBI術前及術后各時間點不同處理組小鼠肌力測試結果示意圖；
[0017]圖2是TBI術前及術后各時間點不同處理組小鼠左前肢錯步測試結果示意圖；
[0018]圖3是TBI術前及術后各時間點不同處理組前肢不對稱測試結果示意圖；
[0019]圖4是TBI術后35天不同處理組腦缺損體積結果示意圖。
【具體實施方式】
[0020]先簡單介紹一下相關的現有技術情況。
[0021 ]創傷性腦損傷分為原發性損傷和繼發性損傷，原發性損傷為強大外界沖擊力直接造成創傷部位的神經元損害，大部分為不可逆損傷，主要表現為顱內血腫及其它彌漫性損傷。而繼發性損傷其病理生理機制極為復雜，涉及局部性腦缺血、興奮性神經毒性、氧化損傷、炎癥反應、Ca2+超負荷、滲透效應等多元機制。因此，TBI后所致腦損傷的病理生理機制及其防治研究是近年來神經科學領域的研究熱點之一。雖然科學家們幾十年來不懈努力，實驗室研究取得了輝煌成績，但臨床試驗的結果卻令人失望，目前還沒有一種藥物取得令人滿意的療效。神經保護劑臨床試驗失敗的原因眾多，目前認為主要原因有:不良反應重;研究類型、樣本大小和觀察指標不恰當；治療劑量和療程不合適;藥代動力學和藥效動力學不佳;治療時間窗狹窄等。因此，TBI的研究極需創新性研究思路與研究方法。并且可以實時更新。多效神經保護(Ple1tropic Neuroprotect1n)的概念，即同時能阻斷多個勒點，對各類型腦損傷包括TBI發揮多種效果的神經保護作用，以期達到較理想的療效。在繼續深人研究TBI病理機制基礎上，研究開發多效神經保護藥物和技術可能為破解TBI神經保護研究難題提供新的方向，其神經保護作用應該比單一靶點神經保護劑更有效，多效神經保護或聯合神經保護藥物治療可能成為今后TBI治療的重要方法之一。
[0022]與大量的外源性藥物相比，近年來一些內源性化合物的神經保護作用引起研究者廣泛關注和深層次的思考。
[0023]本發明的復方組合物絲氨酸和牛磺酸均是內源性化合物，可以為創傷性損傷和神經保護方面提供有效的藥物作用。
[0024]下面結合附圖和實施方式對本發明進行詳細說明。
[0025]本發明提供一種復方組合物，該復方組合物包括絲氨酸和牛磺酸。
[0026]絲氨酸和牛磺酸均是內源性物質，機體在正常情況下就可產生，外源性使用一般不至于產生嚴重的不良反應；另一方面，在腦損傷等情況下，這些物質會反應性釋放增加，這可能是機體損傷應激狀態下被迫進行的一種自我保護機制。
[0027]L-絲氨酸屬于機體內源性物質，當外源性給予時，可增加各自在細胞間隙液中的濃度，減少其釋放，使其在細胞內外保持合適的濃度，有助于細胞內穩態的維持，從而保護神經元。L-絲氨酸在腦內分布廣泛，大腦皮質、海馬、胼胝體、小腦皮質及腦干部位均有不同程度的表達。同時L-絲氨酸作為一種抑制性氨基酸，腦損傷后使用可逆轉興奮性氨基酸/抑制性氨基酸比例失調，激活腦內的甘氨酸受體，從而拮抗或抑制谷氨酸的興奮性神經毒性。近來有人認為L-絲氨酸是一種重要的膠質細胞源性神經營養因子，對于神經元的存活及神經突起的生長有重要作用。同時L-絲氨酸雖屬于非必需氨基酸，但具有許多重要的生理功能和作用，因此，在醫藥、食品、化妝品中均有較為廣泛的應用。
[0028]另外一方面，牛磺酸是動物和人體內含量僅次于谷氨酸的一種含硫氨基酸，在神經系統、血管平滑肌和骨骼肌等可興奮組織中含量最豐富。目前牛磺酸在腦內被認為是抑制性神經遞質，具有抑制神經細胞過度興奮、抗驚厥和增強神經細胞對缺血缺氧耐受性等廣泛的生物學效應。在TBI損傷過程中腦內牛磺酸含量增高，具有抗興奮性神經毒性、抗自由基、穩定細胞膜等多方面的神經保護作用。本申請發明人前期研究發現，牛磺酸作為GABA和甘氨酸受體的部分或全激動劑，可激活GABA和甘氨酸受體，增加氯離子內流，使膜超極化，抑制谷氨酸對神經元的興奮性毒性，對損傷腦組織具有神經保護作用。隨著牛磺酸在神經保護中的作用越來越受到重視，有望成為治療腦損傷有效藥物。本申請首次使用絲氨酸聯合牛磺酸聯合治療創傷性損傷，發現具有很重要的實用價值。因此，絲氨酸和牛磺酸復方組合物能夠在創傷性損傷和神經保護方面提供有效的藥物作用。
[0029]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0030]本發明還提供一種治療創傷性腦損傷、神經組織損傷的醫藥組合物，該醫藥組合物包含抗創造性腦損傷、神經組織損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0031 ]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0032]其中，醫藥組合物呈劑量單位形式。
[0033]本發明還提供一種神經保護醫藥組合物，該醫藥組合物包含對神經保護起作用的有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0034]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0035]其中，醫藥組合物呈劑量單位形式。
[0036]本發明還提供一種治療創傷性損傷的醫藥組合物，該醫藥組合物包含對抗創傷性損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。
[0037]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0038]其中，醫藥組合物呈劑量單位形式。
[0039]本發明還提供一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在治療創傷性損傷的藥物的制備中的用途。
[0040]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0041 ]其中，創傷性損傷為創傷性腦損傷。
[0042]其中，創傷性損傷為神經組織損傷。
[0043]本發明還提供一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在神經保護的藥物的制備中的用途。
[0044]其中，絲氨酸為L-絲氨酸。
[0045]本文所述絲氨酸和牛磺酸復方組合物可構成醫藥組合物的活性成分，且通常可與適當選擇的合適賦形劑或載體混合以口服片劑或膠囊的形式給藥。例如片劑、膠囊、丸劑、栓劑和散劑等劑量組合物取決于預定的給藥方式，其可通過任何可接受的途徑。這些給藥途徑包括經口服、靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)等。在一名患者中可以使用這些途徑中的一或多種。在一實施方式中，本發明的化合物用作口服劑量形式給藥且可與無毒的醫藥上可接受的非活性載體組合，例如水、甘油、乙醇等等。也可以在口服混合物中加入通常用作粘合劑、崩解劑和著色劑的惰性賦形劑。
[0046]需要時，所給予的醫藥組合物也可包含少量的無毒物質，例如pH緩沖劑、乳化劑、乙酸鈉等。使用化合物的劑量方案將取決于患者的物種、性別、體重、年齡、醫學狀況、給藥途徑以及所治療病癥的嚴重程度。熟練的醫師可以很容易地確定和規定治療疾病的藥物有效劑量。
[0047]視患者的疾病和狀況而定，本文所用術語“治療”包括治愈治療、姑息治療和預防性治療中的一種或多種。各活性化合物所施用的精確劑量將根據許多因素而變化，這些因素包括但不限于患者的類型和所治療疾病狀態的類型、患者的年齡、以及給藥途徑。
[0048]對于上述治療用途來說，所施用的劑量當然會隨所施用方式、所需治療以及所指示的疾病而變化。總日劑量可以單次劑量或分次劑量施用。本發明也涵蓋緩釋組合物。
[0049]舉例而言，醫藥組合物可以呈適合口服投藥的形式，如片劑、膠囊、丸劑、散劑、緩釋調配物、溶液。醫藥組合物可以呈適合于精確劑量的單次施用的單位劑量形式。醫藥組合物將包括常規的醫藥載體和活性化合物。另外，它可包括其他藥用或醫藥劑、載體、佐劑等。
[0050]合適的醫藥載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水。若需要，醫藥組合物可包含另外的成分，例如調味劑、粘合劑和類似成分。因此對于口服給藥，含例如檸檬酸等各種賦形劑的片劑可以與各種崩解劑(例如淀粉、海藻酸和某些復合硅酸鹽)以及粘合劑(例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起采用。另外，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石等潤滑劑經常用于制備片劑。類似類型的固體組合物也可用于軟和硬填充明膠膠囊中。這些組合物的有用組分包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當口服給藥需要使用水混懸劑或酏劑時，其中的活性化合物可以與各種增甜劑或調味劑、色素或染料以及視需要乳化劑或助懸劑以及稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油)或其組合相結合。
[0051]所述領域的技術人員熟知或將明了制備具有特定量的活性化合物的各種醫藥組合物的方法。
[0052]本文所列劑量范圍僅為例示性的，并不打算限制所主張組合物的范圍或實踐。舉例而言，劑量可以根據藥物代謝動力學或藥效學參數調整，藥物代謝動力學或藥效學參數可包括臨床效應如毒效應和/或實驗室值。因此，本發明涵蓋本領域技術人員所確定的患者內劑量遞增。確定施用化療劑的合適劑量和方案在相關領域中為人熟知，且一旦提供本文所公開的教義，應被理解為被所述領域的技術人員所涵蓋。
[0053]本發明的醫藥組合物可以散裝形式、以單個單位劑量形式、或以多個單個單位劑量形式制備、包裝或出售。本文所用“單位劑量”是包含預定量的活性化合物的醫藥組合物的個別量。活性化合物的量通常等于將施用至受試者的活性化合物的劑量、或此一劑量的一個方便的分數，例如，舉例而言，此一劑量的一半或三分之一。
[0054]本發明醫藥組合物中活性化合物、醫藥上可接受的載體、及任何其他成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小和狀況且進一步根據組合物的投藥途徑而變化。舉例來說，組合物可包含0.1 %與100% (w/w)之間的活性成分。
[0055]除活性化合物外，本發明的醫藥組合物可進一步包含一種或多種另外的如上所討論的治療有效化合物。
[0056]下面以具體的數據來說明復合組合物絲氨酸和牛磺酸在創傷性損傷和神經保護方面提供有效的藥物作用。
[0057]本申請進行了有關L-絲氨酸聯合牛磺酸抗TBI的實驗研究，證實了L-絲氨酸與牛磺酸復方具有明確抗腦損傷等創傷性損傷的神經保護作用，為其作為一種新型抗中樞神經系統損傷藥物及其臨床應用提供了較完整的實驗依據。具體是:建立標準化創傷性小鼠創傷性腦損傷模型，通過觀察對小鼠神經病學功能評估和腦缺損體積測量，以確定L-絲氨酸與牛磺酸復方對創傷性腦損傷的神經保護作用。結果表明，復方治療組能顯著改善TBI后神經功能缺損和縮小腦缺損體積，同時神經保護效果優于L-絲氨酸和牛磺酸單用組，說明兩者有一定的協同作用。此外，復方治療時單個藥物使用劑量可明顯少于單獨治療時的用量，這有利于減少藥物的副作用，增強用藥的安全性。L-絲氨酸與牛磺酸復方治療對于創傷性腦損傷都具有明顯的協同神經保護作用。L-絲氨酸與牛磺酸復方，開發成治療創傷性的神經保護藥物，將具有良好的應用前景，在促進人類的健康事業方面亦具有十分明顯的社會意義。
[0058]具體給藥方法如下:TBI后3小時后各組分別腹腔注射給藥，牛磺酸組(400mg/Kg)，L-絲氨酸組(350mg/Kg)，復方治療組腹腔注射牛磺酸與L-絲氨酸復方(375mg/Kg，牛磺酸與L-絲氨酸質量比為5: 4，牛磺酸208.3mg/Kg，L-絲氨酸166.7mg/Kg)，對照組注射等劑量的生理鹽水，一天注射兩次，連續注射7天。
[0059]請參見圖1，圖1是TBI術前及術后各時間點不同處理組小鼠肌力測試結果示意圖，橫坐標代表不同的處理組，縱坐標代表肌力測試，分數越高，表明神經功能越正常，正常值為5分。從圖1可以看出，與同一時間的對照組相比，在顯著性差異P〈0.05，和P〈0.01時，復方治療組改善小鼠肌力效果顯著高于牛磺酸或L-絲氨酸單用組。
[0060]參見圖2，圖2是TBI術前及術后各時間點不同處理組小鼠左前肢錯步測試結果示意圖，橫坐標代表不同的處理組，縱坐標代表前肢錯步率，分數越少，表明神經功能越正常。從圖2可以看出，與同一時間的對照組相比，在顯著性差異P〈0.05,和P〈0.01時，L-絲氨酸與牛磺酸復方治療組能顯著減少TBI后小鼠的前肢錯步率，且效果優于牛磺酸或L-絲氨酸單用組。
[0061]參見圖3，圖3是TBI術前及術后各時間點不同處理組前肢不對稱測試結果示意圖，橫坐標代表不同的處理組，縱坐標代表前肢不對稱測試，正常情況下，小鼠左右對稱使用前肢，縱坐標越高表明患肢使用前肢率越少。從圖3可以看出，與同一時間的對照組相比，在顯著性差異P〈0.05，和P〈0.01時，L-絲氨酸與牛磺酸復方治療組能顯著減少TBI后小鼠的前肢錯步率，且效果優于牛磺酸或L-絲氨酸單用組。
[0062]參見圖4，圖4是TBI后35天不同處理組腦缺損體積結果示意圖，橫坐標代表不同的處理組，縱坐標代表腦缺損體積，縱坐標越高，表明腦缺損體積越嚴重。從圖4可以看出，與同一時間的對照組相比，單用牛磺酸組不能顯著減少TBI后腦組織缺損，而L-絲氨酸組能顯著降低腦組織缺損；與單用L-絲氨酸相比，在顯著性差異P〈0.05，和P〈0.0l時，L-絲氨酸與牛磺酸復方治療組能進一步降低5.2%的腦缺損體積，該差別具有統計學意義。
[0063]本申請進行了有關L-絲氨酸聯合牛磺酸抗TBI的實驗研究，證實L-絲氨酸與牛磺酸復方具有明確抗腦損傷的神經保護作用，為其作為一種新型抗中樞神經系統損傷藥物及其臨床應用提供了較完整的實驗依據。結果表明，復方治療組能顯著改善TBI后神經功能缺損和縮小腦缺損體積，同時神經保護效果優于L-絲氨酸和牛磺酸單用組，說明兩者有一定的協同作用。此外，復方治療時單個藥物使用劑量(牛磺酸208.3mg/Kg，L-絲氨酸166.7mg/Kg)可明顯少于單獨治療(牛磺酸組單獨治療時400mg/Kg，L-絲氨酸組單獨治療時350mg/Kg)時的用量，這有利于減少藥物的副作用，增強用藥的安全性。L-絲氨酸與牛磺酸復方，如果開發成治療創傷性的神經保護藥物，將具有良好的應用前景，在促進人類的健康事業方面亦具有十分明顯的社會意義。
[0064]以上所述僅為本發明的實施方式，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書及附圖內容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。
【主權項】
1.一種復方組合物，其特征在于，所述復方組合物包括:絲氨酸和牛磺酸。2.根據權利要求1所述的復方組合物，其特征在于，所述絲氨酸為L-絲氨酸。3.—種治療創傷性腦損傷、神經組織損傷的醫藥組合物，其特征在于，所述醫藥組合物包含抗創造性腦損傷、神經組織損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。4.根據權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，所述絲氨酸為L-絲氨酸。5.一種神經保護醫藥組合物，其特征在于，所述醫藥組合物包含對神經保護起作用的有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。6.根據權利要求5所述的醫藥組合物，其特征在于，所述絲氨酸為L-絲氨酸。7.一種治療創傷性損傷的醫藥組合物，其特征在于，所述醫藥組合物包含對抗創傷性損傷有效劑量的絲氨酸和牛磺酸復方組合物以及醫藥上可接受的載體。8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其特征在于，所述絲氨酸為L-絲氨酸。9.一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在治療創傷性腦損傷、神經組織損傷的藥物的制備中的用途。10.一種絲氨酸和牛磺酸復方組合物在神經保護的藥物的制備中的用途。
【文檔編號】A61K31/198GK105963287SQ201610520425
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年7月4日
【發明人】王國華, 姜正林, 張元媛, 李霞, 徐麗華
【申請人】南通大學