一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發明提供了一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其制備方法和應用，所述的藥物組合物組成成分及其含量按重量份計包括：腺苷1～10份、精氨酸10～35份、多巴胺1～10份、色氨酸1～10份、谷氨酰胺6～25份、蘇氨酸8～35份、甲硫氨酸6～25份、絲氨酸6～25份、脯氨酸8～35份、環(甘-脯)二肽1～10份。所述的藥物組合物可以是任何適合服用的藥物劑型，優選液體制劑、片劑、膠囊劑。本發明所述的藥物組合物對大鼠胃潰瘍模型的潰瘍抑制率能達到71％，對消化性潰瘍治療總有效率能達到96％，且痊愈后復發幾率小。
【專利說明】
一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其制備方法 和應用。
【背景技術】
[0002] 消化性潰瘍，主要指發生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，亦可發生于食管下段、胃空 腸吻合口周圍及含有異位胃粘膜的美克爾(MECKEL)憩室。大量研究充分證明，幽門螺桿菌 感染是消化性潰瘍的主要原因。其臨床表現為上腹部疼痛，常呈隱痛、鈍痛、脹痛、燒灼樣 痛。胃潰瘍的疼痛多在餐后1小時內出現，經1~2小時后逐漸緩解，直至下餐進食后再復現 上述節律。部分患者可無癥狀，或以出血、穿孔等并發癥作為首發癥狀。潰瘍病是一種慢性 常見病，治療難度較大，一旦罹患潰瘍病，會給患者帶來極大的痛苦。治療消化性潰瘍的西 藥主要有硫酸鋁、西咪替丁、奧美拉唑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑等。但西藥的副作用較 大。
[0003] 在治療消化性潰瘍的藥物中，以西藥為主，但是西藥的副作用大，用藥時間長患者 容易出現耐藥性，體內代謝時間長，容易復發。

【發明內容】

[0004] 針對上述技術問題，本發明提供了一種治療消化性潰瘍的藥物組合物，所述的藥 物組合物對消化性潰瘍的治療效果好，見效快，無副作用，復發概率小。
[0005] 本發明的目的還在于提供所述的藥物組合物的制備方法和應用。
[0006] 所述的藥物組合物組成成分及其含量按重量份計包括:腺苷1~10份、精氨酸10~ 35份、多巴胺1~10份、色氨酸1~10份、谷氨酰胺6~25份、蘇氨酸8~35份、甲硫氨酸6~25 份、絲氨酸6~25份、脯氨酸8~35份、環(甘-脯)二肽1~10份。
[0007] 優選地，所述的藥物組合物組成成分及其含量按重量份計包括:腺苷3~7份、精氨 酸15~35份、多巴胺3~7份、色氨酸3~7份、谷氨酰胺8~14份、蘇氨酸10~20份、甲硫氨酸8 ~14份、絲氨酸8~14份、脯氨酸8~14份、環(甘-脯)二肽3~7份。
[0008] 優選地，所述的藥物組合物組成成分及其含量按重量份計包括：
[0009] 腺苷5份、精氨酸20份、多巴胺5份、色氨酸5份、谷氨酰胺10份、蘇氨酸15份、甲硫氨 酸10份、絲氨酸10份、脯氨酸15份、環(甘-脯)二肽5份。
[0010] 本發明所述的環甘-脯二肽是參照"覃顯燦，虞正鵬等，環(L-組-L-脯)二肽的合成
[J]，海南師范大學學報：自然科學版，2008，21(2): 173-175"中環(L-組-L-脯)二肽的合成 方法來制備。
[0011] 本發明所述的藥物組合物可以根據制藥領域的常規方法制備成任何一種藥劑學 上所述的劑型;本發明的所述的藥物組合物優選劑型可以是片劑、膠囊劑或液體制劑等。
[0012] 為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型時加入藥學上可接受的輔料，例如：制 備成片劑或膠囊劑時需要加入填充劑、潤滑劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑中的一種或多種;制 備成液體制劑時需要加入增溶劑、矯味劑、防腐劑、pH調節劑一種或多種。
[0013] 所述的填充劑包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精、預膠化淀粉等。
[0014] 所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類等。
[0015] 所述的粘合劑包括淀粉、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉等。
[0016] 所述的甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甘草次酸等。
[0017] 所述的矯味劑包括:甜味劑及各種香精。
[0018] 所述的增溶劑包括:聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸類等 [0019 ]所述的矯味劑包括:香精、甘油、山梨醇、甘露醇等
[0020]所述的防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨等。 [0021 ]所述的pH調節劑包括:氫氧化鈉或鹽酸。
[0022]本發明所述的藥物組合物的制備方法，可以包括以下步驟：（1)按所述的組分及含 量稱取原料；（2)將原料混合均勻后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制 劑。
[0023]本發明的技術效果體現在：
[0024] (1)本發明所述的藥物組合物根據制藥領域的常規方法制備成任何一種藥劑學上 所述的劑型對所述的藥物組合物的療效基本無影響；
[0025] (2)對大鼠胃潰瘍模型的抑制率明顯高于使用西藥的效果，抑制率可以達到71%;
[0026] (3)本發明所述的藥物組合物在治療消化性潰瘍的療效顯著，總有效率能達到 96 %，且無副作用，復發概率小。
【具體實施方式】
[0027] 以下實施例用來說明本發明，但不是限制本發明所要求保護的范圍。
[0028] 本發明所用的氨基酸是購置于天津天安藥業股份有限公司。
[0029]本發明所用的腺苷、多巴胺購置于上海萬疆生物技術有限公司。
[0030] 本發明所用的輔料以及藥品在市場上都能購置。
[0031] 實施例1本發明所述的環甘-脯二肽的制備
[0032] 本發明的環甘-脯二肽的制備方法參照文獻"覃顯燦，虞正鵬等，環(L-組-L-脯)二 肽的合成[J]，海南師范大學學報：自然科學版，2008,21(2): 173-175"中環(L-組-L-脯)二 肽的合成方法來制備本發明所述的環甘-脯二肽，具體方法為:L-脯氨酸甲酯和N-叔丁氧羰 基-L-甘氨酸氨酸為原料，經DCC縮合得直鏈二肽，再經HCl/Et20脫Boc保護，弱堿性條件下 成環得環(甘-脯)二肽。
[0033] 實施例2
[0034]稱取的腺苷5g、精氨酸20g、多巴胺5g、色氨酸5g、谷氨酰胺10g、蘇氨酸15g、甲硫氨 酸l〇g、絲氨酸l〇g、脯氨酸15g、環甘-脯二肽5g(由實施例1的方法制備得到），混和均勻后， 加入2.5g的山梨酸鉀，混合均勻后加純化水溶解至1000ml，攪拌混勻，濾過，灌封，115°C滅 菌30min，包裝，即得。
[0035] 實施例3
[0036]稱取的腺苷5g、精氨酸20g、多巴胺5g、色氨酸5g、谷氨酰胺10g、蘇氨酸15g、甲硫氨 酸l〇g、絲氨酸l〇g、脯氨酸15g、環甘-脯二肽5g(由實施例1的方法制備得到），混和均勻后， 加入68g糊精、lOg羧甲基淀粉鈉混勻，制粒，再加入2g的滑石粉，混勻，壓片，包裝，即得。 [0037] 實施例4
[0038]稱取的腺苷5g、精氨酸20g、多巴胺5g、色氨酸5g、谷氨酰胺10g、蘇氨酸15g、甲硫氨 酸l〇g、絲氨酸l〇g、脯氨酸15g、環甘-脯二肽5g(由實施例1的方法制備得到），混和均勻后， 加入58g的微晶纖維素和12g的聚維酮混勻，制粒，再加入2g的硬脂酸鎂，混勻，填充入膠囊， 包裝，即得。
[0039] 實施例5
[0040]稱取腺苷7g、精氨酸25g、多巴胺7g、色氨酸7g、谷氨酰胺14g、蘇氨酸20g、甲硫氨酸 14g、絲氨酸14g、脯氨酸20g、環甘-脯二肽7g(由實施例1的方法制備得到），混合均勻后，加 入500ml純化水，完全溶解后，加入50ml甘油，0. lg尼泊金酯，攪拌均勾，濾過，灌封，115°C滅 菌30min，即得。
[0041 ] 實施例6
[0042]稱取腺苷3g、精氨酸15g、多巴胺3g、色氨酸3g、谷氨酰胺8g、蘇氨酸10g、甲硫氨酸 8g、絲氨酸8g、脯氨酸10g、環甘-脯二肽3g(由實施例1的方法制備得到），混合均勻后，加入 淀粉80g，制粒，再加入2g的滑石粉，壓片，即得。
[0043] 實施例7
[0044]稱取腺苷10g、精氨酸35g、多巴胺10g、色氨酸10g、谷氨酰胺25g、蘇氨酸35g、甲硫 氨酸25g、絲氨酸25g、脯氨酸35g、環甘-脯二肽10g(由實施例1的方法制備得到），混合均勻 后加入72g微晶纖維素、15g淀粉混勻，制粒，再加入8g的微粉硅膠，混勻，填充入膠囊，包裝， 即得。
[0045] 實施例8
[0046]稱取腺苷lg、精氨酸10g、多巴胺lg、色氨酸lg、谷氨酰胺6g、蘇氨酸8g、甲硫氨酸 6g、絲氨酸6g、脯氨酸8g、環甘-脯二肽lg(由實施例1的方法制備得到），加入到500ml純化水 中，攪拌均勻后，加入l〇〇g聚乙二醇400和lg山梨酸，攪拌均勻后，濾過，灌封，115°C滅菌 30min，即得。
[0047] 實施例9
[0048]稱取腺苷2g，精氨酸13g、多巴胺2g、色氨酸2g、谷氨酰胺7g、蘇氨酸9g、甲硫氨酸 7g、絲氨酸7g、脯氨酸9g、環甘-脯二肽2g(由實施例1的方法制備得到），混勻后，加入36g淀 粉，混勻后，制粒，壓片，即得。
[0049] 實施例10
[0050] 稱取腺苷9g、精氨酸32g、多巴胺9g、色氨酸9g、谷氨酰胺21g、蘇氨酸30g、甲硫氨酸 20g、絲氨酸20g、脯氨酸30g、環甘-脯二肽9g(由實施例1的方法制備得到），混勻后，加入49g 的微晶纖維素和15g的聚維酮混勻，制粒，再加入6g的硬脂酸鎂，混勻，填充入膠囊，包裝，即 得。
[0051] 以下將通過實驗說明本發明所述的藥物組合物對胃潰瘍以及消化性潰瘍的效果 作進一步說明。
[0052] 實驗例1本發明所述的藥物組合物對胃潰瘍的效果研究
[0053] 1、實驗材料
[0054]藥品：實施例2、3、4制備的藥物制劑
[0055] SD大鼠，200~220g，雌雄各半
[0056] 雷尼替丁、奧美拉唑腸溶膠囊
[0057] 2.樣品對胃潰瘍粘膜的保護功能評價方法
[0058] 2.1無水乙醇致大鼠鼠胃粘膜損傷模型試驗
[0059]將昆明種清潔大鼠按性別與體重隨機分為對照組（生理鹽水）、陽性組（雷尼替 丁）、治療組1(實施例2)、治療組2(實施例3)、治療組3(實施例4)，10只每組，每組給予對應 的藥物（固體制劑給藥lg/kg，液體制劑給藥5ml/kg)，連續5天，第4天給藥后禁食24h，自由 飲水，末次給藥后lh，所有動物均ig無水乙醇0.2ml/只，1小時后處死動物，結扎幽門，1 %甲 醛固定，觀察并評定潰瘍指數(標準:條索狀損傷的長度大于1mm者，測定其長度，每毫米計1 分，其寬度大于1_者計分加倍，長度與寬度均小于1mm，計0.5分，將計分相加即為該鼠的潰 瘍指數)并計算潰瘍抑制百分率。重復3次實驗。
[0060] 2.2乙酸致大鼠慢性胃潰瘍模型試驗
[0061]除假手術組（10只），其余SD大鼠采用10%醋酸按0.05ml/只平刺于胃漿膜下0.4-0.5mm造模。術后造模大鼠進一步分為對照組(生理鹽水）、陽性組（奧美拉唑）、治療組1(實 施例2)、治療組2(實施例3)、治療組3(實施例4)，并于第2日開始給予相應的藥物(固體制劑 給藥lg/kg，液體制劑給藥5ml/kg)，每日1次，給藥10天，末日給藥后禁食禁水一夜后處死動 物。以游標卡尺測定潰瘍最大長徑及垂直于最大長徑的最大寬徑，計算潰瘍指數(潰瘍指數 =潰瘍最大長徑X垂直于最大長徑的最大寬徑)及潰瘍抑制率。重復3次實驗。
[0062] 3、樣品對胃潰瘍粘膜的保護功能評價結果
[0063] 3.1樣品對無水乙醇致大鼠胃粘膜損傷的影響
[0064]表1樣品對無水乙醇致大鼠胃粘膜損傷的影響(第一批）
[0066] 注:與對照組比較:*P〈0 · 05廣P〈0 · 01;與陽性組比較:#P〈0 · 05，##P〈0 · 01
[0067] 由表1中數據可以看出，實施例2、實施例3、實施例4所述的藥物制劑對潰瘍的抑制 率明顯比雷尼替丁陽性對照組對潰瘍的抑制率高，具有統計學意義。
[0068] 3.2樣品對乙酸致大鼠慢性胃潰瘍模型的影響
[0069]表2樣品對乙酸致大鼠慢性胃潰瘍模型的影響丨? ±5)(第一批）
[0071 ] 注:與對照組比較:*P〈0 · 05廣P〈0 · 01;與陽性組比較:#P〈0 · 05，##P〈0 · 01
[0072] 由表1、表2中的數據可得，將本發明所述的藥物組合物制備成液體制劑、膠囊劑、 片劑后用于大鼠潰瘍模型的治療，結果顯示實施例2、3、4制備的藥物對大鼠潰瘍模型的抑 制率均明顯高于陽性對照組的潰瘍抑制率，具有統計學意義。由此可見，本發明所述的藥物 組合物可以制成任何一種藥劑學上所述的劑型，而不會影響其治療效果。
[0073] 實驗例2對消化性潰瘍的效果研究
[0074] 1.病例資料及分組：
[0075] 121例，男70例，女51例，經胃鏡確診為消化性潰瘍，均無并發癥，患者年齡為18~ 60歲，隨機分為2組:對照組61例，試驗組60例。二組在病程、性別、年齡、吸煙、飲酒等參數比 較均無統計學意義(P>〇.05)，具有可比性。
[0076] 2.給藥方法：
[0077]對照組:每天晨起服用奧美拉唑腸溶膠囊1粒，連續服用4周。
[0078]試驗組:每天口服本發明實施例2所述的液體制劑3次，一次10ml，連續服用4周。
[0079] 3.療效判斷
[0080] 3.1胃鏡下潰瘍愈合比較
[0081] 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》中消化性潰瘍的胃鏡療效判定標準：
[0082] 臨床痊愈:潰瘍及周圍炎癥完全消失；
[0083]顯效:潰瘍消失，仍有炎癥；
[0084]有效:潰瘍面積縮小50%以上；
[0085]無效:潰瘍面積縮小不及50% ;
[0086]總有效率=(顯效+有效)/病例數）X 100%。
[0087] 4.結果
[0088] 試驗結束6個月后，回訪本次實驗的痊愈的患者，使用本發明所述的藥物組合物的 30名痊愈患者中，無一例復發;使用奧美拉唑腸溶膠囊的14例痊愈的患者中有5例患者復 發。試驗過程中具體結果如表3所示：
[0090]由表3中的數據可以得到，使用本發明所述的藥物組合物對消化性潰瘍的有效率 能夠高達96.67%，患者痊愈的人數明顯比使用奧美拉唑腸溶膠囊的對照組的痊愈人數高， 具有統計學意義。由上述試驗結果可以看出，使用本發明所述的藥物組合物治療消化性潰 瘍，療效好，見效快，治愈后復發幾率基本上無。
【主權項】
1. 一種治療消化性潰瘍的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物組成成分及其 含量按重量份計包括:腺苷1~10份、精氨酸10~35份、多巴胺1~10份、色氨酸1~10份、谷 氨酰胺6~25份、蘇氨酸8~35份、甲硫氨酸6~25份、絲氨酸6~25份、脯氨酸8~35份、環甘-脯二肽1~10份。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物組成成分及其含 量按重量份計包括:腺苷3~7份、精氨酸15~35份、多巴胺3~7份、色氨酸3~7份、谷氨酰胺 8~14份、蘇氨酸10~20份、甲硫氨酸8~14份、絲氨酸8~14份、脯氨酸8~14份、環甘-脯二 肽3~7份。3. 根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物組成成分及 其含量按重量份計包括:腺苷5份、精氨酸20份、多巴胺5份、色氨酸5份、谷氨酰胺10份、蘇氨 酸15份、甲硫氨酸10份、絲氨酸10份、脯氨酸15份、環甘-脯二肽5份。4. 根據權利要求1~3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可 以根據制藥領域的常規方法制備成任何一種藥劑學上所述的劑型。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的劑型包括液體制劑、膠囊劑、 片劑。6. 根據權利要求1~5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的制備方法， 可以包括以下步驟：（1)按所述的組分及含量稱取原料；（2)將原料混合均勻后，加入藥學上 可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
【文檔編號】A61K31/195GK105902999SQ201610069306
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年2月1日
【發明人】孫曉波, 耿福能, 傅超美, 甘彥雄, 沈詠梅
【申請人】四川好醫生攀西藥業有限責任公司