地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑，所述方法是將地拉羅司與藥學上可接受的載體混合均勻后，加熱熔融，再冷卻，粉碎得到地拉羅司固體分散體，其中藥學上可接受的載體選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、共聚維酮。本發明還公開了含有所述固體分散體的地拉羅司片。本發明的制備方法無需使用有機溶劑，有助于降低安全的風險和環保的壓力，并降低上產成本，利于實現產品的商業化生產。
【專利說明】
地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑
技術領域
[0001 ]本發明涉及地拉羅司固體分散體的制備方法及其藥物制劑
【背景技術】
[0002] 地拉羅司（deferasirox)為口服活性螯合劑，與鐵(Fe3+)具有高度選擇性。由諾華 公司開發，于2005年在美國首次上市，商品名為Exjade。主要用于治療2歲及以上由于輸血 造成的慢性鐵過載疾病；1 〇歲以上非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)患者的慢性鐵過載治 療。
[0003] 地拉羅司為鐵質螯合劑，對于三價鐵離子具有高度親和力，2個分子可與1個Fe3+結 合。它可以替代身體器官清除積聚的鐵質，能減少因長期鐵質積聚所致的病發癥。
[0004] 地拉羅司化學名為4-[3,5_雙-(2-羥基苯基)-lH-[l，2,4]_三唑-1-基]苯甲酸，具 有如下結構：
[0006] 過去多年來國內唯一可供使用的排鐵藥為去鐵銨(deferoxamine)，由于其無法口 服吸收且半衰期短，因此必須皮下輸注，每周5-7天，每次輸注8-12小時，使用較為耗時且不 便，且存在較多的不良反應，造成患者長期用藥順應性差，也限制了它們的廣泛使用。衛生 部于2007年1月批準新的口服排鐵藥地拉羅司，用于治療6歲以下兒童及其他輸血依賴性疾 病所致的鐵過載。
[0007] 近年來研究顯示deferasirox和deferoxamine用于慢性鐵質沉淀癥的效果一樣。 口服排鐵劑因使用方便，比起傳統皮下注射排鐵劑有較高的接受度與滿意度，且可提升患 者的生活品質，對長期需要使用排鐵劑的患者是較好消息，可提高患者長期用藥的順應性。
[0008] 地拉羅司在US64655504中由諾華公司首次公開。
[0009] 在國際專利公布W097/49395(1997年12月31日公開，其在這里被引入作為參考）中 公開了游離酸形式，其鹽以及其結晶形式的混合物I。

【發明內容】

[0010] 本發明的目的在于提供一種地拉羅司固體分散體的熱熔擠出制備方法，主要特征 是以親水性高分子材料共聚維酮(PVP-VA64，Kol 1 idon VA64)、聚維酮(PVP-K30)或羥丙甲 基纖維素(HPMC-AS)作為主要的分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，易化擠 出工藝過程，有效改善藥物在固體分散體中的分散狀態，提高地拉羅司的溶出度。
[0011] 本發明是通過以下措施實現的：
[0012] (a)將地拉羅司與藥學上可接受的載體混合均勻：
[0013] (b)加熱步驟(a)的混合物使其完全熔融：
[0014] (c)冷卻步驟(b)的熔融物，粉碎得到地拉羅司固體分散體：
[0015] 其中藥學上可接受的載體選自聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素。
[0016] 根據本發明，步驟(b)的過程中應將混合物加熱到足夠高的溫度，以使混合物完全 熔融，形成均一的溶液。
[0017] 根據本發明的方法制備得到的地拉羅司固體分散體為固體溶液或玻璃態固體溶 體，地拉羅司在固體分散體中以分子或無定形物的形式存在，表現為XRH)圖譜中地拉羅司 的晶型特征峰消失。
[0018] 地拉羅司在大多數溶劑中的溶解度很小，并且熔點很高(約261°C)，常規的熔融法 很難使地拉羅司完全熔融或溶解于聚合物載體中，從而制備得到固體溶液或玻璃態固溶 體。本發明人經過大量的實驗研究，發現采用聚維酮、共聚維酮或羥丙甲基纖維素物作為載 體，可以通過加熱混合物得到均勻的熔融溶液，而不發生分解或碳化。
[0019] 根據本發明，藥學上可接受的載體優選為共聚維酮。
[0020] 根據本發明，地拉羅司與載體的質量比為1:0.3-1:3,優選為1:0.4-1:2,更優選1: 0.5-1:1〇
[0021] 根據本發明，地拉羅司固體分散體采用熱熔擠出工藝制備，具體的，將地拉羅司與 藥學上可接受的載體混合均勻，置于熱熔擠出機中，加熱溫度控制在150°C至260°C范圍內， 經熱熔擠出機擠出后，冷卻凝結成固體，將所述固體粉碎得到地拉羅司固體分散體。
[0022] 根據本發明，熱熔擠出機的加熱溫度可根據物料性質進行調節，使地拉羅司與載 體的混合物完全熔融。當加熱溫度過低時，混合物料沒有完全熔融，無法得到均一的固體分 散體，部分未溶解于熔融的載體中得到均一的溶液，冷卻后得到均一的固體分散體;當加熱 溫度過高時，會加速藥物的降解，使產品有關物質的含量增大，不符合藥品質量要求。
[0023]根據本發明，加熱溫度優選為160°C至250°C。
[0024]根據本發明的一個具體實例，使用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機完成熱熔 擠出操作。結合本發明的實質內容，本領域技術人員可以使用具有類似功能的單螺桿或雙 螺桿熱熔擠出機，熱熔擠出機的型號，螺桿轉速等可根據批量及生產效率的要求進行選擇。
[0025]本發明還提供了一種地拉羅司片，含有根據本發明制備方法得到的地拉羅司固體 分散體，及藥學上可接受的添加劑，其藥學上可接受的添加劑包括填充劑、崩解劑和潤滑 劑。
[0026] 根據本發明，每片地拉羅司片含有地拉羅司的量為100-1000mg，優選125-500mg， 具體為 125mg，250mg 和 500mg。
[0027] 根據本發明，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、羥丙甲基纖維素、膠態二 氧化硅、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉。的一種或多種。根據本發明，填充劑用量占片劑總重量 的 20-80 %。
[0028] 根據本發明，崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的 一種或多種。根據本發明崩解劑用量占片劑總重量的2%_20%。
[0029] 根據本發明，潤滑劑選自滑石粉、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一 種或多種。根據本發明，潤滑劑用量占片劑總重量的〇.1%_5%。
[0030] 本發明還提供了一種地拉羅司片的制備方法，將根據本發明制備方法得到的地拉 羅司分散體與藥學上可接受的填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓制成片。
[0031] 根據本發明的方法制備得到的地拉羅司固體分散體為固體溶液或玻璃態固體溶 體，地拉羅司在固體分散體中以分子或無定形物的形式存在。進一步的以所述固體分散體 制備得到的地拉羅司片，相對于市售產品具有更高的溶出速率。
【附圖說明】
[0032] 圖1:地拉羅司原料藥的X射線粉末衍射圖譜
[0033 ]圖2:實施例1的地拉羅司固體分散體X射線粉末衍射圖譜
[0034]圖3:實施例1的地拉羅司片與市售品地拉羅司分散片125mg的溶出曲線比較
【具體實施方式】
[0035] 下面結合具體實施例對發明進一步說明，但本發明的范圍不局限于以下實施例。
[0036] 實施例1
[0038] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機擠出，螺 桿轉速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機粉碎成 顆粒，篩網孔徑1.0mm;顆粒與交聯聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0040] 實施例2

[0042] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機擠出，螺 桿轉速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機粉碎成 顆粒，篩網孔徑1.0mm;顆粒與交聯聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0044] 實施例3
[0046] 將地拉羅司與聚維酮混合均勻，采用賽默飛Pharma 11雙螺桿熱熔擠出機擠出，螺 桿轉速10-30rpm，控制如下表的加熱溫度，擠出物冷卻后使用FITZ-MILL錘式粉碎機粉碎成 顆粒，篩網孔徑1.0mm;顆粒與交聯聚維酮、乳糖、微晶纖維素、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、十 二烷基磺酸鈉混合均勻，壓制成片。
[0048] 實施例4
[0049] 取地拉羅司原料藥、實施例1的地拉羅司固體分散體樣品分別進行X射線粉末衍射 檢測，圖譜分別見圖1和圖2.
[0050] 實施例5
[0051 ] 按照中國藥典2 015年四部通則0 9 31規定的溶出度測定法第二法(漿法）測定，以 0.1mol/L鹽酸1000ml為溶出介質，溫度為37±0.5°C，轉速為50rpm。取實施例1的地拉羅司 樣品、市售恩瑞格? (地拉羅司分散片125mg)各6片分別檢測溶出曲線，于5min、1 Omin、 15min、20min、30min、45min和60min。各取5ml，0.45ym微孔濾膜過濾，使用HPLC法測定溶出 曲線，結果見圖3。結果表明本發明的地拉羅司片具有比市售品明顯更快的溶出速率。
【主權項】
1. 一種地拉羅司固體分散體的制備方法，其包括如下步驟： (a) 將地拉羅司與藥學上可接受的載體混合均勻： (b) 加熱步驟(a)的混合物使其完全熔融： (c) 冷卻步驟(b)的熔融物，粉碎得到地拉羅司固體分散體： 其中藥學上可接受的載體選自聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素。2. 如權利要求1的制備方法，其特征在于所述的載體為共聚維酮。3. 如權利要求1的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質量比為1:0.3-1:3。4. 如權利要求3的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質量比為1:0.4-1:2。5. 如權利要求4的制備方法，其特征在于地拉羅司與載體的質量比為1:0.5-1:1。6. 如權利要求1的制備方法，其特征在于采用熱熔擠出工藝制備，具體的包括如下步 驟： (a) 將地拉羅司與藥學上可接受的載體混合均勻： (b) 將步驟(a)的混合物置熱熔擠出機中，控制加熱溫度130-260°C，擠出物冷卻后經粉 碎得到地拉羅司固體分散體。7. 如權利要求6的制備方法，其特征在于加熱溫度為150-240 °C。8. -種地拉羅司片，含有根據權利要求1-7中任一項所述的制備方法得到的地拉羅司 固體分散體，及藥學上可接受的添加劑，其中藥學上可接受的添加劑包括填充劑、崩解劑和 潤滑劑。9. 如權利要求8所述的地拉羅司片，其特征在于填充劑選自乳糖、微晶纖維素、交聯聚 維酮、微粉硅膠、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，填充劑用量占片劑重量的20-80%:崩解 劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，崩解劑用量占片 劑總重量的2%-20% :潤滑劑選自滑石粉、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一 種或幾種，潤滑劑用量占片劑總重量的〇. 1 %-5 % ;增溶劑選自十二烷基磺酸鈉、吐溫、泊洛 沙姆中的一種或幾種，增溶劑用量占片劑總重量的1-5%。
【文檔編號】A61K9/14GK105853367SQ201610309213
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月10日
【發明人】何健興, 孫建民, 劉寶蓮
【申請人】廣州加德恩醫藥有限公司