一種含有呋塞米和螺內酯的復方降壓藥物組合制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種含有呋塞米和螺內酯的復方 降壓藥物組合制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 呋塞米，白色或類白色的結晶性粉末;在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶； 屬于強效利尿劑，是作用于亨氏袢升支高效能利尿劑。臨床上用于治療水腫性疾病、肝硬 化、高血壓、充血性心力衰竭、高血鉀癥及高血鈣癥、稀釋性低鈉血癥、抗利尿激素分泌過多 癥和急性藥物毒物中毒等，能預防急性腎功能衰竭以及臨床上利尿藥療效不好而急需利尿 的臨床情況。但缺點是可引起血電解質紊亂，尤其是對K +影響明顯。
[0003] 螺內酯，白色或類白色的細微結晶性粉末;在三氯甲烷中極易溶解，在苯或乙酸乙 酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶;屬于弱效利尿藥，主要作用于遠曲小管末端和集合 管，其化學結構與醛固酮的化學結構非常相似，是其競爭性抑制劑，能夠競爭性的與胞漿內 的醛固酮受體結合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進Na +和水的排出，減少K+的分泌，是臨 床上最早使用的醛固酮競爭性抑制藥。
[0004] 螺內酯是醛固酮競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，促進Na+、cr和水排泄 增多，K+、Mg2+和H +排泄減少;呋塞米髓袢利尿劑，促進水、Na+、Cr、K+和H+排出增多。兩種藥物 聯合使用，能促進水、鈉、氯排出，緩解腹水，又能避免低血鉀癥或高血鉀癥，，但應保持100: 40的用量比，才能夠維持血鉀水平。為了提高患者服藥的順應性，將呋塞米和螺內酯制成在 一個制劑單位中，制備成固定劑量的復方制劑。
[0005] 目前，在臨床應用中，因呋塞米和螺內酯都為低溶解度藥物，含有呋塞米和螺內酯 的復方降壓藥物組合制劑的生物利用度低，利用現有的制劑技術提高其水解性，改善生物 利用度。

【發明內容】

[0006] 本發明旨在提供一種含有呋塞米和螺內酯的復方降壓藥物組合制劑及其制備方 法，以解決現有技術中含有呋塞米和螺內酯的復方降壓藥物組合制劑的生物利用度低的技 術問題。
[0007] 為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種含有呋塞米和螺內酯的 復方降壓藥物組合制劑。該復方降壓藥物組合制劑包括片芯和包衣，片芯按照片芯總重量 計，包括如下組分:呋塞米10 %~40 %、螺內酯為20 %~50 %、增溶劑2 %~4%、填充劑10% ~60%、崩解劑4%~8%，潤滑劑0.5%~1 %，粘合劑0.1 %~2%和適量溶劑。
[0008] 進一步地，增溶劑為選自由泊洛沙姆、吐溫80和十二烷基硫酸鈉組成的組中的一 種或多種。
[0009] 進一步地，崩解劑為選自由羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、 交聯羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮和低取代羥丙纖維素組成的組中的一種或多種。
[0010] 進一步地，填充劑為選自由微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉、乳糖或甘露醇組成的 組中的一種或多種。
[0011] 進一步地，潤滑劑為選自由微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉組成的組 中的一種或多種。
[0012] 進一步地，粘合劑為選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉組成的 組中的一種或多種，溶劑為水和/或乙醇。
[0013] 進一步地，包衣按照包衣總重量計，包括如下組分:水溶性包衣材料5 %~20 %和 包衣溶劑80 %~95 %。
[0014] 進一步地，水溶性包衣材料為歐巴代;包衣溶劑為選自由水、乙醇、丙酮或氯仿組 成的組中的一種或多種。
[0015] 該復方降壓藥物組合制劑，按照制劑總重量百分數，包括96%~97%的片芯，包衣 增重為3%~4%。
[0016] 根據本發明的另一方面，提供了一種上述復方降壓藥物組合制劑的制備方法。該 制備方法包括以下步驟:Sl，將呋塞米和螺內酯分別超微粉碎，使其粒徑D90分別均為12μπι 以下，將粉碎后的呋塞米和螺內酯混合均勻，得混粉A; S2，將混粉A與填充劑、增溶劑及60 % 的崩解劑混合均勻，加入粘合劑和溶劑制得軟材，然后進行制粒、干燥;S3，將步驟S2干燥后 的顆粒整粒后，剩余的崩解劑和潤滑劑，混合均勻，壓片得到片芯;S4,將片芯包衣，干燥后 得到復方降壓藥物組合制劑。
[0017]進一步地，增溶劑為十二烷基硫酸鈉;填充劑為微晶纖維素和乳糖;崩解劑為交聯 聚維酮;潤滑劑是硬脂酸鎂;粘合劑為淀粉與水的混合物。
[0018] 應用本發明的技術方案，通過合理的輔料選取及比例分配在保證穩定性的前提 下，很好的解決了呋塞米螺內酯片生物利用度低的技術問題。與其現有技術相比具有以下 優點：
[0019] 1、將呋塞米和螺內酯進行微粉化，具有較小的粒徑，比表面積增大，有助于改善藥 物的溶出速率;溶出速率將會成為整個吸收過程的限制因素。因此溶出速率提高，提高了產 品的溶出度。
[0020] 2、特別是在處方中將呋塞米和螺內酯進行微粉化的基礎上又加入增溶劑，改善了 呋塞米和螺內酯的溶出度，加之配伍適宜的崩解劑、填充劑，從而提高藥物在體內的生物利 用度，提高降壓效果，降壓作用穩定。
[0021] 3、鑒于本發明中的一種活性成分呋塞米對光很敏感，故為確保其穩定性將片劑進 行包衣起到防潮、避光，從而增加藥物穩定性。而優選的歐巴代包衣材料為一步薄膜包衣系 統，配制簡單而迅速，既可以改善外觀，又可以達到避光，從而保證患者用藥的安全性。
【附圖說明】
[0022] 構成本申請的一部分的說明書附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示 意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。在附圖中：
[0023] 圖1示出了實施例1 -4及對比例1 -2的呋塞米溶出曲線圖；以及
[0024] 圖2示出了實施例1 -4及對比例1 -2的螺內酯溶出曲線圖。
【具體實施方式】
[0025] 需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相 互組合。下面將參考附圖并結合實施例來詳細說明本發明。
[0026] 現有技術中，因呋塞米和螺內酯都為低溶解度藥物，含有呋塞米和螺內酯的復方 降壓藥物組合制劑的生物利用度低。針對上述技術問題，本發明的發明人提出了一下技術 方案。
[0027] 根據本發明一種典型的實施方式，提供了一種含有呋塞米和螺內酯的復方降壓藥 物組合制劑。該復方降壓藥物組合制劑包括片芯和包衣，片芯按照片芯總重量計，包括如下 組分:呋塞米10%~40%、螺內酯為20%~50%、增溶劑2 %~4%、填充劑10%~60%、崩解 劑4 %~8 %，潤滑劑0.5 %~1 %、粘合劑0.1 %~2 %和適量溶劑。
[0028] 因呋塞米和螺內酯均為低溶解度化合物，本發明中加入增溶劑，增加藥物的溶解 度，提高制劑中主藥的含量，且吸收作用強大，從而可使藥物以一定的濃度達到組織部位而 起到治療作用，也可避免因長期用藥而發生毒副作用。另外，呋塞米原料藥對光很敏感，故 為確保其穩定性將片劑進行包衣從而改善其穩定性，便于生產運輸，貯存和臨床使用。 [0029]增溶劑為選自由泊洛沙姆、吐溫80和十二烷基硫酸鈉組成的組中的一種或多種， 優選十^烷基硫酸納。
[0030] 崩解劑為選自由羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲淀 粉鈉、交聯聚維酮和低取代羥丙纖維素組成的組中的一種或多種，優選交聯聚維酮。
[0031] 填充劑為選自由微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉、乳糖或甘露醇組成的組中的一種 或多種，優選微晶纖維素和乳糖，兩者的比例為1:4~3:7
[0032] 潤滑劑為選自由微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉組成的組中的一種 或多種，優選硬脂酸鎂。
[0033] 粘合劑為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉組成的組中的一種或多 種，優選淀粉或者聚維酮。本發明片芯中還包含適宜量的溶劑，其為自由水和/或乙醇。 [0034]優選的，包衣按照重量百分含量包括如下組分:水溶性包衣材料5 %~20 %和包衣 溶劑80 %~95 %。
[0035]優選的，水溶性包衣材料為歐巴代;包衣溶劑為