一種蓮心堿栓劑及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種蓮心堿栓劑及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 蓮心堿（Iiensinine)是從睡蓮科植物蓮(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟種子的 綠色胚芽中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，其化學結構式見下式。
[0004] 蓮心堿具有降壓、抗心律失常、抗高脂血癥、抗脂質過氧化、保護腦缺血等多種心 腦血管系統活性。但在實際臨床應用過程中，在很多情況下，蓮心堿在體內無法達到預期的 理想藥理活性。有學者通過對蓮心堿的藥代動力學和生物利用度進行研究，發現蓮心堿口 服吸收不好（約17%的藥物能經過胃腸道被吸收進入肝臟），且肝臟首過效應嚴重(進入肝 臟的藥物約75%被肝臟代謝），導致蓮心堿口服給藥的絕對生物利用度僅為4.39%。
[0005] 蓮心堿目前尚無商品上市。心血管疾病是目前危害人類健康的幾大疾病之一，作 為一種有廣譜抗心率失常作用的藥物，蓮心堿具有較為廣闊的前景。
[0006] 因此亟需開發一種蓮心堿制劑，能夠避免肝臟首過效應，以解決目前的臨床需求。
[0007] 直腸栓劑是以黏膜吸收而發揮局部或全身作用的劑型，栓劑給藥時，當栓劑塞入 距肛門口約2厘米處，藥物經過直腸下靜脈和肛門靜脈，經骼內靜脈繞過肝臟進入下腔大靜 脈，而進入大循環，從而發揮全身治療作用。

【發明內容】

[0008] 針對【背景技術】中存在的問題，本發明提供了一種蓮心堿直腸給藥栓劑，其具體技 術方案如下：
[0009] -種蓮心堿栓劑，其特征在于:所述該栓劑中含有下述重量百分比的原料:蓮心堿 0 · 35 % -33 %，57 % -99 · 5 %脂溶性栓性基質，0 · 1-10 %表面活性劑。
[0010] 所述該栓劑中含有下述重量百分比的原料：蓮心堿1%_25%，脂溶性栓性基質 65%-95%，表面活性劑0· 1 %-5%。
[0011] 所述該栓劑中含有下述重量百分比的原料:蓮心堿3.5%-12.5%，脂溶性栓性基 質65 % -95 %，表面活性劑0 · 5 % -2 %。
[0012] 所述脂溶性栓性基質選自半合成混合脂肪酸甘油酯、半合成山倉子油脂、半合成 棕櫚油酯、改良型混合脂肪酸甘油酯、羊毛脂、可可豆酯中一種或幾種。
[0013] 所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或吐溫或聚氧乙烯氫化蓖麻油或司盤或泊 洛沙姆或芐澤或賣澤中的任意一種或兩種的混合物。
[0014] 本發明還提供兩種制備上述的蓮心堿栓劑的方法；
[0015] 第一種：
[0016] 步驟如下：
[0017] 加熱熔化脂溶性栓性基質后加入蓮心堿和表面活性劑，攪拌使其混合均勻，得到 混合藥液；
[0018] 將上步所得混合藥液灌裝至預熱的栓劑模具中，然后冷卻使栓劑成型后取出即 得。
[0019] 第二種:步驟如下：
[0020] 將蓮心堿進行微粉化處理，過100目~200目篩，備用；
[0021] (2)加熱熔化脂溶性栓性基質，加入表面活性劑和微粉化的蓮心堿，得到混合藥 液；
[0022] (3)將上步所得混合藥液灌裝至預熱的栓劑模具中，然后冷卻使栓劑成型后取出 即得。
[0023] 本發明制備的的蓮心堿栓劑具備在制備抗心率失常或抗高血壓藥物的用途。
[0024] 通過上述配方和方法制備得到的蓮心堿直腸給藥栓劑的特點在于，該栓劑在溶解 1小時內釋放至少約75重量％的蓮心堿，如在pH7.4的37°C磷酸鹽緩沖液中IOOrpm攪拌槳轉 速、中國藥典溶出度測定法第一法所測量的。
[0025] 上述蓮心堿栓劑可用于制備抗心率失常或抗高血壓藥物的用途。
[0026] 本發明的有益技術效果為:本發明提供的蓮心堿直腸給藥栓劑可避免蓮心堿口服 吸收不好，肝臟首過效應嚴重導致的生物利用度低，藥物通過直腸下靜脈和肛門靜脈，經骼 內靜脈繞過肝臟進入下腔大靜脈，而進入大循環，從而發揮抗心律失常或抗高血壓作用。
【具體實施方式】
[0027]下面結合實施例對本發明作進一步說明。
[0028]在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種直腸給藥栓劑，包含:3.5~33%蓮 心堿、57%~98.0%低羥值的硬脂(型號為34,羥值小于15,熔點為33~35°C，成都瀘天化制 造）、0.1 %~5 %吐溫-80，每枚栓劑重量為0.6-3g。
[0029] 在另一個優選的實施方案中，本發明提供了一種直腸給藥栓劑，包含：3.5~ 12.5%蓮心堿、65%~95%低羥值的硬脂（型號為36,羥值小于15,熔點為35~37°C)、0.5% ~2 %聚氧乙烯氫化蓖麻油(商品名:RH40，BASF制造），每枚栓劑重量為0.8-1.2g。
[0030] 在一個更優選的實施方案中，本發明提供了一種直腸給藥栓劑，包含：3.5~ 12.5 %蓮心堿、6 5 %~9 5 %改良型混合脂肪酸甘油酯（商品名：SuppOG i re ?，型號： BS2X，嘉法獅制造）、0.5%~2.0%泊洛沙姆（型號188，BASF制造），每枚栓劑重量為0.8- 1.2g〇
[0031] 用于本發明栓劑的外形沒有特別的限制，只要適合臨床應用就行，合適用于本發 明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱形、鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘形、魚雷形、卵狀或鴨 咀形等等。
[0032] 實施例1
[0033] 稱取蓮心堿0.35g(實驗室提取精制），將半合成混合脂肪酸脂（型號36,購自成都 於天化)99.5g和吐溫-80(購自四川金山制藥)0.1g于50°C加熱恪化后，加入蓮心堿，攪拌使 其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0034] 實施例2
[0035]稱取蓮心喊0.35g(實驗室提取精制），米用粉碎機進彳丁微粉化1~3次，過100目篩， 將半合成混合脂肪酸脂（型號36,購自成都瀘天化)99.5g和吐溫-80(購自四川金山制藥） 0.1 g于50°C加熱熔化后，加入微粉化的蓮心堿，攪拌使其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2 ~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0036] 實施例3
[0037]稱取蓮心喊1.0 g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩， 將半合成混合脂肪酸脂（型號34,購自成都瀘天化)98.5g和吐溫-80(購自四川金山制藥） 0.5g于50°C加熱恪化后，加入蓮心堿，攪拌使其混合均勾，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷 卻1~3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0038] 實施例4
[0039]稱取蓮心堿3.5g(實驗室提取精制），采用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩， 將半合成混合脂肪酸脂(型號34,購自成都瀘天化)95g和吐溫-80(購自四川金山制藥）1.5g 于50°C加熱恪化后，加入蓮心堿，攪拌使其混合均勾，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷卻1~ 3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0040] 實施例5
[0041 ]稱取蓮心喊12.5g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩， 將半合成混合脂肪酸脂（型號34,購自成都瀘天化）82.5g和聚氧乙烯氫化蓖麻油（型號 RH40，購自BASF)5g，于50°C加熱熔化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的 栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重1.0 g。
[0042] 實施例6
[0043]稱取蓮心喊25g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 半合成混合脂肪酸脂（型號34，購自成都瀘天化)65g和泊洛沙姆（型號188，購自BASF) IOg， 于50°C加熱熔化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷 卻1~3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0044] 實施例7
[0045]稱取蓮心喊33g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 改良型混合脂肪酸脂（型號：BS2X，購自嘉法獅制造）57g和芐澤-35(購自南通辰潤化工） IOg，于50°C加熱恪化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勾，灌入預熱的栓模中，于2~8 °C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0046] 實施例8
[0047] 稱取蓮心喊8g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 半合成混合脂肪酸脂(型號34,購自成都瀘天化)50g和改良型混合脂肪酸脂(型號:BS2X，購 自嘉法獅制造)40g和聚氧乙烯氫化蓖麻油（型號RH40，購自BASF)2g，于50°C加熱熔化后，加 入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即 得，每枚栓重1.0 g。
[0048] 實施例9
[0049] 稱取蓮心喊8g(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 改良型混合脂肪酸脂(型號:BS2X，購自嘉法獅制造)90g和賣澤-40(購自江蘇交陽化工)2g， 于50°C加熱熔化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷 卻1~3小時后取出即得，每枚栓重1.5g。
[0050] 實施例10
[005? ]稱取蓮心喊IOg(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 半合成棕櫚油脂(購自杭州頂燕化工有限公司)45g和半合成混合脂肪酸甘油脂(型號34,購 自成都於天化)40g和十二烷基硫酸鈉(購自湖南爾康制藥)5g，于50°C加熱恪化后，加入蓮 心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每 枚栓重〇.6g。
[0052] 實施例11
[0053] 稱取蓮心喊IOg(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 85g半合成三倉子油脂(購自西安悅來輔料有限公司）和2g十二烷基硫酸鈉(購自湖南爾康 制藥)和2g吐溫-80，于50°C加熱熔化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預熱的 栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重1.2g。
[0054] 實施例12
[0055] 稱取蓮心喊IOg(實驗室提取精制），米用粉碎機進行微粉化1~3次，過100目篩，將 40g羊毛脂和45g蜂蠟(購自西安悅來輔料有限公司）和2g聚氧乙烯氫化蓖麻油（型號RH40， 購自BASF)和3g吐溫-80，于50°C加熱熔化后，加入蓮心堿，剪切攪拌使其混合均勻，灌入預 熱的栓模中，于2~8°C冷卻1~3小時后取出即得，每枚栓重2. Og。
[0056]以下試驗例為對上述實施例1~12制備的蓮心堿栓劑進行的理化性質檢測及藥理 試驗。
[0057]試驗例1:實施例制備的蓮心堿栓劑的主要指標測定
[0058]根據中國藥典2015年版第四部栓劑項下(通則0107)規定，對上述實施例制備的蓮 心堿栓劑進行檢驗分析，包括:性狀