用于抗生素干糖漿制劑的粉末混合物的制作方法
【專利說明】用于抗生素干糖漿制劑的粉末混合物
[0001] 本發明涉及制備為干糖漿的藥物制劑，其代表活性藥物成分（API)和賦形劑的僅 有的粉末混合物，其組合了加工性和成藥性（dosability)的兩種基本特性：良好的流動性 和抵抗離析（segregation)的高穩定性。
[0002] US3, 872, 227描述了片劑、顆粒劑或粉末形式的包含氨芐西林和氨基酸的藥物組 合物。為了改善苦味成分的味道，加入了甜味組分，例如糖。因此，可以使用濃度為13%重 量的葡萄糖、果糖、轉化糖、麥芽糖、甘露醇或山梨醇。
[0003]US5, 776, 926公開了具有糖漿樣特征的無水混懸劑形式的藥物組合物，其特征在 于它們不含增稠物質，含有粉末的糖作為填充劑，優選濃度為25-35 %重量。
[0004]Hidekazu等人（EP1 172 097B1)公開了制備藥物組合物的方法，其包含將疏水 性藥物化合物混懸而不形成泡沫，并且排除了與爆炸危險和殘留溶劑相關的常規問題。該 方法使用粉末的糖作為甜味劑和矯味劑。
[0005] 已知粉末的糖的粘著性和堆積密度都會很大地影響流動性（Baker等人，J.Food Sci. 1979, 45, 1370-1376)。粉末的糖的顆粒形成許多更小的單個顆粒的團塊，其融合成更 大的球形宏觀結構。
[0006] 只有當達到流動水分點時，糖非常迅速并且大量地吸收水蒸氣，以至于潮解并且 喪失其流動性。
[0007] 粉末的糖的小顆粒具有較差的壓制特征。因此，這些小顆粒將不得不非常緩慢地 壓制很長時間，以制備合適的片劑。
[0008]但是，在片劑的情況中，甜味劑的使用受到限制，因為能夠放進片劑中的糖的量通 常具有的增甜能力不足。另外，在含糖量高的片劑的情況中，片劑組合物傾向于粘住壓片機 的沖和染料。含有糖的片劑是吸濕的，并且因此非常不適合用作內酰胺抗生素的載體。
[0009]干糖漿通常是基于大量蔗糖作為主要賦形劑的制劑。
[0010] 結晶蔗糖（精制糖）通常因為其良好的流動性而用于粉末混合物，但是，APIs與 具有必須的、濃度依賴性的功能的低劑量賦形劑（例如保存劑）通常顯示出高的不可混合 傾向，特別是在涉及任何類型的重力加料的加工步驟中。
[0011] 加入大批量的粉末混合物通常造成嚴重的問題，主要是成分的離析或者流動性 差，這都會妨礙粉末填充，并且會損害內容物的一致性。在一些情況中會以離析問題為代價 來改善流動性。有時候壓緊（干法制粒）可能能夠將這兩個問題都解決，但是一方面這要 求額外的加工步驟，導致時間、精力和花費增加，另一方面有一些壓力敏感性APIs的實例， 其不能耐受壓緊過程中的機械壓力。
[0012] 本發明解決了這一需求，并且提供了許多益處和優勢。因此，其目的是提供含有β-內酰胺抗生素的制劑，其特征在于增加了流動性和穩定性。
[0013]因此，本發明提供了制備為粉末的抗生素干糖漿制劑，其組合了良好的流動性和 高離析，其含有下列組分：
[0014]β-內酰胺抗生素
[0015]80.0 至 95.0wt% 粉末的糖
[0016] 至多l.Owt% 防腐劑
[0017] 0.1 至 2.0wt% 二氧化硅
[0018] 本發明的優勢是抗生素粉末混合物的離析穩定性大大改善，其不應用任何其它加 工步驟，而簡單地將干粉末混合。這是通過應用粉末的蔗糖、通過膠體二氧化硅的量以及通 過利用內酰胺抗生素和蔗糖顆粒之間特別的表面相互作用而實現的。
[0019] 用Heubach粉塵計的試驗顯示，與其它API賦形劑混合物不同，在所述β-內酰胺 /粉末的蔗糖混合物的情況中，藥物/賦形劑的比例在粉塵級分中和在整個制劑中相同，這 表明內酰胺抗生素和粉末的蔗糖顆粒之間強烈的吸附。此外，所述API改善了粉末的 蔗糖的低流動性，因此，使之能夠進行重力加料，并且令人驚訝的是，其甚至在商業規模中 也能使粉末成藥順暢和精確。
[0020] 內酰胺抗生素涉及一大類抗生素活性劑，其含有內酰胺環。本發明優選 的β-內酰胺抗生素是已知的或者可以用類似于已知的方法制備。根據本發明，更優選的 β-內酰胺抗生素的特征在于一定程度的極性或氫鍵合能力。極性和/或親水性的β-內 酰胺抗生素能夠與粉末的蔗糖顆粒具有獨特的相互作用，其增加離析穩定性。
[0021] 通常，該制劑包含0. 1至15. 0%重量的至少一種β-內酰胺抗生素，更優選1. 0至 10. 0%重量，并且最優選2. 0至8. 5%重量。
[0022] β-內酰胺抗生素作為抗生素活性劑例如對于下列病原體是有效的：無丙二酸檸 檬酸桿菌（Citrobacteramalonaticus)、差異朽1 檬酸桿菌（Citrobacterdiversus)、腸桿 菌屬物種（Enterobactersp·)、大腸桿菌（Escherichiacoli)、流感嗜血桿菌（Hamophilus influenzae)、奧克西托克雷白桿菌（Klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia)、淋病奈瑟球菌（Neisseriagonorrhoeae)、多殺巴斯德菌（Pasteurella multocida)、奇異變形桿菌（Proteusmirabilis)、普通變形桿菌（Proteusvulgaris)、 普羅威登斯菌屬物種（Providenciasp·)、無乳鏈球菌（Streptococcusagalactiae)、 肺炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae)、釀胺鏈球菌（Streptococcuspyogenes)、沙 門菌屬物種（Salmonellasp·)、志賀菌屬物種（Shigellasp·)、粘質沙雷菌（Serratia marcescens)〇
[0023]β-內酰胺抗生素是極性親水性化合物，根據它們的環的結構進行分類，并且包含 青霉燒、碳青霉燒、氧青霉燒、青霉稀、碳青霉稀、單環內酰胺（monobactam)、頭孢稀、碳頭孢 烯和氧頭孢烯。可應用于本發明的內酰胺抗生素優選特征在于含有大量負電性雜原子 (例如氧、氮、硫）的烴骨架。優選碳原子和雜原子的比例范圍為3:1至1:3,更優選2:1至 1:2。本發明特別適用于包含被至少四個極性基團取代的β-內酰胺環或側鏈的β-內酰 胺抗生素。β-內酰胺抗生素的極性基團范圍廣泛存在于整個分子，并且優選選自羥基、羰 基、氨基、胺、酰胺和羧基。
[0024] 本發明使用的β-內酰胺抗生素通過口服施用起作用。優選的β-內酰胺抗生素 選自頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢托羅（Ceftobiprole)、頭孢他啶、頭孢 輕氨節、頭孢克洛、頭孢氨節、頭孢布稀（ceftibuten)、厄他培南、苯氧甲基青霉素、氟氯西 林和阿莫西林。
[0025] 更優選地，內酰胺抗生素選自頭孢克肟和阿莫西林。最優選的內酰胺抗 生素是頭孢克肟。
[0026] 術語β-內酰胺抗生素包括上述成分的可藥用鹽、水合物和溶劑，以及前藥。所述 制劑可以含有內酰胺抗生素的混合物。所述制劑還可以含有另外的藥物活性物質。可 能的另外的藥物活性物質優選選自β內酰胺酶抑制劑（例如克拉維酸、舒巴坦或他唑巴 坦）。所述β-內酰胺抗生素和另外的活性物質可以作為單獨的物質提供，或者作為共同的 藥物提供（例如舒他西林中的氨芐西林和舒巴坦）。
[0027] 盡管已知粉末的糖流動性差，但仍將粉末的糖用于制備內酰胺抗生素干糖 漿，代替晶體糖質量。
[0028]與基于晶體蔗糖的混合物不同，用落水管裝置的試驗研究，以及涉及從填充機器 的上層到下層的儲存罐的重力加料的填料試驗，均未顯示出任何離析趨勢。令人驚訝的是， 所述粉末的糖的制劑的流動性最終比期望的好得更多。
[0029] 根據本發明的粉末的糖通過將晶體糖（精制糖晶體）碾磨或研磨成精細的粉末的 糖，并且將粉末的糖過篩而制備。在將晶塊的糖轉化后，粉末的糖的平均粒徑大小為50μm。
[0030] 優選至少95%重量、更優選至少97%的粉末的糖的顆粒直徑小于250μm，更優選 小于210μm。
[0031] 通過碾磨或研磨糖晶體，糖包裹的水得到釋放，導致粉末的蔗糖的許多更小的單 個顆粒凝聚成更大的球形宏觀結構。已知粉末的糖的粘著性和堆積密度都大大影響流動性 (Baker等人，1979)。
[0032] 根據本發明的糖是吸濕性的糖，例如蔗糖、右旋糖、甘露糖和乳糖，其吸收顯著量 的水，例如在室溫和高相對濕度下高于5 %重量。根據本發明的最優選的粉末的糖是粉末的 蔗糖。
[0033] 當相對濕度達到流動水分點時（例如對于糖是>80% )，所述糖非常迅速并且大量 地吸收水蒸氣以至于潮解。這種作用導致流動性顯著變差。
[0034] 為了確保高流動性，在本發明的一個優選的實施方案中，所述粉末的糖是調濕 (conditioned)的粉末的糖。
[0035] 當使用調濕的粉末的糖時，例如優選調濕與碾磨或研磨過程同時進行，在絕對空 氣濕度至少17g水/kg干空氣的條件下，優選在17至30g水/kg干空氣的條件下（cf.EP 0838529B1)〇
[0036] 優選地，所述制劑包含80. 0至95. 0%重量的粉末的糖，更優選85. 0至94. 0%重 量。
[0037] 根據本發明的制劑的含水量通常應用基于Karl-Fischer滴定的方法來確定（cf. US4, 703, 014)。優選所述制劑含有小于4. 0 %重量的水，優選小于3. 0 %重量的水，更優選 小于1. 5%重量的水，甚至更優選小于1. 0%重量的水，最更優選小于0. 7%重量的水。
[0038] 本發明的制劑包含至多2. 0%重量的二氧化硅，優選膠體二氧化硅，基于完成制劑 的總重量，更優選〇. 5至1. 5%重量。
[0039]膠體二氧化硅在例如歐洲藥典（Ph. Eur.，SILICA, C0LL0DAL ANHYDROUS) 或美國藥典（USP，Colloidal Silicon dioxide)中有描述。商購產品的實例是 Aerosil(Degussa, Evonik)、Dissolvurol或Entero-Teknosal〇
[0040] 本發明的制劑優選還含有防腐劑，以防止當所述制劑在水中重