一種含二甲雙胍和五味子乙素的治療糖尿病藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體設及一種治療糖尿病的藥物組合物，特別設及一 種含有二甲雙脈或其可藥用鹽和五味子乙素的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種W高血糖為特征的常見內分泌代謝性疾病。近年來，隨著人民生活 水平的提高、生活方式的改變及人口老齡化，糖尿病的發病率不斷升高。根據國際糖尿病聯 盟（InternationalDi油etesF'ederatioJDF')統計，2014年全球的糖尿病患者有3. 87億， 全球發病率為8. 3%，估計到2035年，全球糖尿病人數會達到5. 92億。中華醫學會糖尿病 學分會于2007至2008年在我國部分地區開展的糖尿病流行病學調查顯示：我國20歲W上 人群糖尿病患病率為9. 7%，糖尿病前期的比例為15. 5%。糖尿病是一種慢性疾病，伴隨著 病程的延長，各種代謝素亂能導致各種組織，特別是眼、腎、屯、臟、血管、神經的慢性損害和 功能障礙，由此引發的屯、腦血管病變、腎功能衰竭、失明、下肢壞痘等成為糖尿病致殘致死 的主要原因。2014年全球有490萬人死于糖尿病。糖尿病不僅給患病個體帶來了肉體和精 神上的損害并導致壽命的縮短，還給個人、國家帶來了沉重的經濟負擔。預防糖尿病前期向 糖尿病轉化W及對已診斷患者進行良好的治療是糖尿病防治指南中最重要的策略。
[000引 2型糖尿病占所有糖尿病90%W上，其發病機制有兩個基本環節：膜島素抵抗和 膜島P細胞膜島素分泌相對不足。膜島素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等膜島素作用的祀器官 對正常濃度的膜島素產生反應不足的病理生理狀態。在運種狀態下，膜島0細胞需要分泌 更多的膜島素（高膜島素血征）來抵抗高血糖。膜島P細胞不能夠產生足夠的膜島素來 抵抗越發嚴重的膜島素抵抗，最終導致膜島P細胞衰竭。
[0004] 2型糖尿病是一種慢性進行性的疾病，絕大部分患者需要終身用藥。傳統的抗糖尿 病藥物單藥治療策略并不能保持血糖控制的長期達標。據統計，單藥治療3年后，約50%的 糖尿病患者需聯合治療，而9年后該比例升至75%。隨著治療時間的延長，大多數患者需通 過多種藥物聯合治療才能使血糖控制達標。與單藥治療相比，聯合治療降糖幅度較大，有助 于提高患者的血糖控制達標率，進一步降低糖尿病各類并發癥的發生風險，改善患者的長 期預后。聯合治療是2型糖尿病治療趨勢。 陽0化]二甲雙脈是2型糖尿病治療的一線藥物，是常見的促膜島素敏感藥物，能夠減少 肝葡萄糖的輸出和改善外周膜島素抵抗。二甲雙脈常見的不良反應有消化道不適，劑量過 大有導致乳酸中毒的危險，因此應用聯合治療，可W更好地控制糖尿病，降低單個藥物的劑 量，降低糖尿病患者的藥物耐受，減少可能的不良反應。
[0006] 五味子為木蘭科植物五味子Schisan化achinensis(Turcz. )Baill.或華中五味 子Schisan化aS地enantheraRehd.etWils.的干燥成熟果實。五味子的功效是斂肺，滋 腎，生津，收汗，澀精。中醫稱糖尿病為消渴癥，基本病機為陰津虧耗，燥熱偏盛。很多治療糖 尿病中藥方劑中都含有五味子，一些研究表明五味子的提取物有降低糖尿病血糖的作用。 五味子的主要有效成分為五味子乙素等木脂素類化合物。但二甲雙脈與五味子乙素聯用治 療糖尿病未見報道。

【發明內容】

[0007] 本發明提供給了一種治療糖尿病的藥物組合物，W二甲雙脈或其可藥用鹽和五味 子乙素為有效成分。利用該藥物組合物可顯著改善膜島素抵抗，有效控制血糖水平。
[0008] 一種治療糖尿病的藥物組合物，包含作為有效成分的二甲雙脈或其可藥用鹽和五 味子乙素。
[0009] 申請人研究發現，五味子乙素和二甲雙脈或其可藥用鹽聯合用藥可顯著改善膜島 素抵抗，增加膜島素抵抗肝細胞的葡萄糖吸收，其效果顯著優于任意單一成分。運種組合物 能特別好地應用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病，達到改善糖尿 病的目的。
[0010] 作為優選，所述的二甲雙脈可藥用鹽為鹽酸二甲雙脈和硫酸二甲雙脈中的一種。
[0011] 作為優選，所述二甲雙脈或其可藥用鹽W二甲雙脈計與五味子乙素的濃度比為 25:1 ~100:1。
[0012] 作為優選，所述二甲雙脈或其可藥用鹽W二甲雙脈計的濃度為0. 5mM~ImM。
[0013] 作為優選，所述五味子乙素的濃度為10JiM~20JiM。
[0014] 作為優選，藥物組合物包括可藥用輔料。藥物輔料可W賦予藥物一定劑型，有效保 證藥物有效成分的釋放和吸收。
[0015] 作為優選，所述藥物組合物為口服給藥的劑型。口服給藥方式簡便，不直接損傷皮 膚或黏膜，減少感染風險。由于糖尿病患者需要長期用藥，故口服給藥是一種經濟安全的方 式。
[0016] 更為優選，所述口服給藥的劑型為溶液劑、片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0017] 本發明具備的有益效果：二甲雙脈或其可藥用鹽和五味子乙素的聯合用藥產生協 同降低血糖的效果，其效果顯著優于任意單一成分。
【附圖說明】
[001引圖1是實施例1中各實驗組葡萄糖相對消耗量的對比圖；
[0019] 圖2是實施例2中各實驗組葡萄糖相對消耗量的對比圖；
[0020] 圖3是實施例3中各實驗組葡萄糖相對消耗量的對比圖；
[0021] 其中，顯著性檢驗方法為t檢驗，*表示P<0. 05VS模型組，**表示P<0.Olvs模型 組，林*表示P<0.OOlvs模型組、#表示P<0. 05vs組合物組，##表示P<0.Olvs組合物組， ###表示p<〇.OOlvs組合物組（t檢驗）。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合具體實施例和附圖對本發明作進一步說明。 陽〇2引 實施例1
[0024] 小鼠胚胎肝細胞歴L化.2用含10%胎牛血清的低糖型DMEM培養基于37°C、5% C〇2細胞培養箱中解育，隔天更換新鮮培養液。待細胞生長至80-90%時，棄去培養液，加入 3血PBS潤洗一次，加入1血0. 05 %膜蛋白酶-邸TA溶液消化約2min，加入S倍量培養液 終止消化，將細胞液90化/min離屯、5min，棄去上清液，加入一定量培養液，將細胞吹散，取 10化計數，將歴L化.2細胞接種于96孔板中，每孔2萬細胞，并設無細胞空白對照孔。培 養24小時后，棄去原培養基，用憐酸鹽緩沖液（PB巧洗一遍，換上無血清無酪紅的低糖DMEM 培養液，分組加受試藥。
[0025] 設空白對照組（加入正常細胞培養液IOOiiL)，模型組（加入含Iiimol/L的膜島 素的細胞培養液100yL)，五味子乙素組（加入含1ymol/L的膜島素及20ymol/L的五味 子乙素的細胞培養液100^〇，二甲雙脈組（加入含1^111〇1/1的膜島素及1111111〇1/1的二甲 雙脈的細胞培養液100yL)，W及五味子乙素與二甲雙脈的組合物組（加入含1ymol/L的 膜島素及含有20ymol/L五味子乙素+Immol/L二甲雙脈的細胞培養液lOOiiL)。作用24 小時后，用葡萄糖氧化酶法測定每孔培養液的葡萄糖含量，即每孔取5yL培養液于另一 96 孔板中，加入200yL葡萄糖氧化酶測試液，37°C解育30min，于492nm波長下測定每孔吸光 度。在葡萄糖O-lOmmol/L濃度范圍內按標準曲線法計算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消 耗量=無細胞空白孔培養液葡萄糖含量-每孔培養液葡萄糖含量，每組設3個或3個W上 復孔，相同實驗重復3次。 陽0%] 葡萄糖含量測定后，原培養孔棄去原培養液，每孔加入含有0. 5mg/mLMlT溶液的 培養液，于37°C、5%C〇2的條件下解育地。棄去上清液，每孔加入100y1DMS0, 37°C，振蕩lOmin，于550nm波長下測定每孔的吸光度值，用于反映細胞的增殖狀況，W矯正細胞數目 差異引起的葡萄糖吸收差異。最后計算各組葡萄糖消耗量相對于模型組消耗量的百分比。 [0027]結果見圖l，20ymol/L五味子乙素組，Immol/L二甲雙脈組和五味子乙素與二甲 雙脈的組合物組作用于膜島素抵抗的歴LCL. 2細胞24小時后均可增加葡萄糖消耗量，經t 檢驗，與模型組比較具有統計學差異。二甲雙脈與五味子乙素組合物組的增加細胞葡萄糖 消耗量效果顯著優于20ymol/L五味子乙素組和Immol/L二甲雙脈組。組合物組增加的細 胞葡萄糖消耗量大于二甲雙脈和五味子乙素組增加的葡萄糖消耗量總和，證明二甲雙脈和 五味子甲素組合產生協同作用。 陽0測實施例2
[0029] 小鼠胚胎肝細胞歴L化.2用含10%胎牛血清的低糖型DMEM培養基于37°C、5% C〇2細胞培養箱中解育，隔天更