一種組合物及其在抗急性痛風藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及有機合成和藥物化學領域，具體設及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】 陽002] 痛風（gouty)，又稱痛風性關節炎（goutyarthritis)，是體內嚷嶺代謝素亂所致 的疾病，表現為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽（MSU)在關節等組織析出結晶。痛風的急性發 作是由于沉積在關節的MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應。
[0003] 西藥在痛風急性發作期選用=種藥：秋水仙堿、非醬體抗炎藥和腎上腺皮質激素。 秋水仙堿的作用機制是與中性粒細胞的微管蛋白結合，從而妨礙粒細胞的活動，抑制粒細 胞浸潤。非醬體抗炎藥如嗎I噪美辛，抑制環氧酶（CO訝活性而發揮抗炎作用，W及選擇性 C0X2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當明顯，如秋水仙堿的有效劑量與 產生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非醬體抗炎藥在有活動性消化性潰瘍、胃腸道出血情 況下絕對禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴重的粒細胞減少癥或再生障礙性貧血。
[0004] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。 W化]本發明設及的化合物I是一個2011年發表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗急性痛風活性進行了評 價，其具有抗急性痛風活性。

【發明內容】

[0006] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為25%和75%。
[0007]
[0008] 本發明公開的組合物可W制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發明用尿酸鋼（MSU)致人血管內皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯 示，本發明組合物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達，可用于制備治療 急性痛風炎癥藥物。本發明的目的在于提供本發明組合物在醫學中的新用途，具體地說是 設及本發明組合物在制備治療急性痛風藥物中的應用。
[0010] 本發明的目的是通過W下的技術方案來實現的：
[0011] 現代醫學病理研究說明，痛風性關節炎是MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎 性反應，急性痛風產生的本質是中性粒細胞（PMN)-血管內皮細胞（HUVEC)黏連增強 (TerkeltaubR，etal.Themurinehomologoftheinterleukin-8receptorcxcr-2is essentialfortheoccurrenceofneutrophilicinflammationinair pouchmodelofacuteuratecrystal-inducedgoutysynovitis.Arthritis 1998, 41巧）：900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學基礎在于PMN與HUVEC表面黏 附分子的相互作用(FujiwaraY,etal.Interleukin-Sstimulatesleukocytemi邑ration acrossamonolayerofculturedrabbitNF-口，IL-10 ,IL-8,andIL-IrainMonosodium UrateCrystalinducedr油bitart虹itis.L油invest, 19998, 78 巧）：559-569.)，其中細 胞間黏附分子-I(ICAM-I)與粘附功能關系最密切，是急性痛風炎癥的重要指標之一（張 春，唐怡，劉軍，等.痛風靈方對尿酸鋼致大鼠模型關節軟組織ICAM-I表達的影響，重慶醫 學，2002, 31 (12) :1211-1213.)。 陽01引因此，針對急性痛風MSU致HUVEC損傷，ICAM-I表達增多的病理特征，本發明用MSU致HUVEC損傷的體外急性痛風模型（楊妍華，尹蓮，王明艷，等.尿酸鋼誘導HUVEC損傷 的急性痛風模型研究，中華中醫藥學刊，2010, 28 (3) :592-594.)，評價本發明組合物抗急性 痛風炎癥活性。MSU致人血管內皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯示，本發明組合 物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達。
[0013] 有益效果
[0014] 研究結果表明，用MSU致HUVEC損傷的急性痛風模型評價顯示，本發明組合物可保 護MSU致冊VEC損傷，減少細胞調亡，提高細胞活性，抑制ICAM-I表達，具有抗急性痛風炎 癥的活性，本發明組合物可用于制備治療急性痛風炎癥藥物。
[0015] W下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0017] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0019] 實施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0020] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化鋼溶液。混合物在35攝 氏度攬拌化。化之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末巧08mg，71 % )。
[0021] 咱NMR巧OOMHz,DMSO-de) 5 13. 40 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 63 (S, 1H)，5. 53 (S, 1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d,J= 10. 8Hz, 4H)，2. 96 (S, 1H)，2. 20 (S, 1H)，2. 16 (S, 2H)，2. 00 (s,IH)，I. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s,IH)，I. 58 (dd,J= 22. 2, 8.甜z, 4H)，I. 51 (s,IH )，I. 47 (s,IH)，I. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s,IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0022]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 211. 46 (S)，209. 14 (S)，170. 06 (S)，161. 12 (S)，143. 5 1 (S)，132.Ol(S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73(s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29. 85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (S) ，18. 69 (S)，18.Il(S), 15. 07 (S).
[0023] HRMS(ES〇m/z[M-田calcdforC3化擊。06:715. 2032;found715. 2027.
[0025] 實施例3SchiglautoneA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 將化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于10血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol),艦化鐘（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 8h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗 品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0,v/v)，收集棟色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（231. 2mg，66% )。
[0027]古醒R(500MHz,DMS0-d6) 5 20. 07 (S, 1田，6. 13 (S, 1田，6. 06 (S, 1田，5. 55 (S, 1H) ，3. 52 (d,J= 5.IHz, 4H)，3.Ol(S, 1H)，2. 89 (S,細），2. 72 (S, 2H)，2. 64 (S, 2H)，2. 40 (S, 2田 ，2. 22 (S, 1H)，2. 10 (S, 1H)，1. 89 化J= 18. 6Hz, 4H)，1. 72 化J= 8. 4Hz, 2H)，1. 62 化J= 11. 5Hz, 2H)，1. 55 (S, 1H)，1. 50 (S, 1H)，1. 40 化J= 9. 3Hz, 2H)，1. 33 - 1. 27 (m, 3H)，1. 25(S ，1H)，1. 14 (S, 12H)，1. 08 - 0. 60 (m, 19H).
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