一種兩親性寡聚多肽藥物結合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于多膚自組裝領域，特別設及一種安全性高的氨基酸制備的寡聚多膚 用作主要構筑材料，與抗炎藥物偶聯，制備為寡聚多膚藥物結合物（Amphi地ilicpeptide drugconjugate:APD)。
【背景技術】
[0002] 骨關節炎（Osteoart虹itis，0A)和類風濕性關節炎（Mieumatoidart虹itis，RA) 是一種慢性炎癥和破壞性疾病，是一種累及周圍關節為主的多系統炎癥性的自身免疫性疾 病，該疾病被視為影響人類健康的五大疾病（屯、血管病、關節炎病、阿爾茨海默氏病、癌癥 及艾滋病）之一，它使數W百萬計的病人喪失生活和工作能力，稱為不死的癌癥，給病人帶 來極大的痛苦。據WK)提供的數字，全球有1 %的人患有類風濕性關節炎病，僅中國患者就 達1000多萬。
[0003] 由于RA發病機理不清，臨床上尚缺乏根愈RA的方案和預防的措施。對于RA治療 的總原則是對癥治療，即對于患有RA的患者，采取緩解患者關節處的炎癥，從而減輕或消 除由于炎癥引起的關節腫痛、壓痛、晨僵或關節外的癥狀；同時控制疾病的進一步惡化，防 止和減少關節、骨的破壞，盡可能的保持受累關節的功能；并促進已破壞的關節、骨的修復。 目前治療RA的方法通常是口服非醬體抗炎藥等，但RA的主要炎癥部位在關節腔，為了增加 藥物在關節腔中的濃度，常常加大給藥劑量，導致在提高藥效的同時伴隨著嚴重的全身毒 副作用和胃腸道毒性。因此，迫切需要進一步改進和提高RA治療的策略和手段。采用多種 途徑并用，著眼于提高藥物在關節腔中的濃度，減少藥物在體內的分布，從而進一步降低藥 物的毒副作用，對RA的治療更具潛力。
[0004] 近年來，關節腔注射給藥可W直接將藥物輸送至炎癥部位，改變藥物在體內的分 布模式，避開藥物在體內轉運中的生理屏障，W最小的藥量發揮最大的藥效。關節腔注射治 療RA從1951年開始沿用至今。目前上市的關節腔注射制劑多是W溶液劑形式給藥，給藥 后藥物易迅速地滲透進入到體循環，在病變部位存留時間短、藥效持續時間短，存在需頻繁 給藥等缺點。
[0005] 為了延長藥物在關節腔內的駐留時間，研究較多的關節腔注射緩釋劑型主要包括 脂質體、微球及原位凝膠等，脂質體在生理環境下不穩定易產生突釋現象，而利用生物可降 解材料制備的微球雖然可延長藥物在關節腔內的駐留時間，但制備過程較復雜，步驟較多 且制備過程中使用有機溶劑；采用加溫或減壓揮發所得微球球體往往多孔而不致密，影響 藥物釋放，微球的載藥量較低，產品批間質量差異大。有研究表明利用W彈性蛋白樣多膚為 載體的溫敏型凝膠與溶液劑關節腔注射給藥后，溫敏型凝膠制劑的半衰期延長達25倍，大 大降低給藥次數，延長藥效。但彈性蛋白樣多膚來源較少，獲得的工藝較復雜，不利于其在 RA治療中廣泛推廣。因此，尋求合理的藥物載體進行RA治療，使藥物可W在關節腔內局部 注射達到長效緩釋效果是目前治療RA的研究重點。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于解決現有關節腔內注射給藥制劑不足的問題，提供一種載藥量 高、生物相容性好、在病變部位駐留時間長的兩親性寡聚多膚藥物結合物，該藥物結合物能 夠在疏水作用、氨鍵和靜電作用的引導下，在溶液中自發形成高度有序的納米結構，且隨著 環境的變化可W進一步形成凝膠。
[0007] 技術方案：為了達到W上目的，本發明采取的技術方案如下：
[0008] 一種兩親性寡聚多膚藥物結合物，藥物通過化學結構上的徑基或氨基直接與寡聚 多膚C端的簇基縮合形成醋鍵或酷胺鍵，或者藥物通過化學結構上的簇基與寡聚多膚N端 的氨基縮合形成酷胺鍵，或者藥物通過一定的鏈接分子與寡聚多膚結合。
[0009] 作為優選方案，W上所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物，所述的藥物為酬洛芬、青 藤堿、雷公藤甲素或者它們的衍生物。
[0010] 作為優選方案，W上所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物，所述的寡聚多膚由鄉氨 酸和賴氨酸/或谷氨酸組成的寡聚多膚，氨基酸的數目為2-20。
[0011] 作為更加優選方案，W上所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物，所述的寡聚多膚由 鄉氨酸和賴氨酸/和谷氨酸交替組成，氨基酸數目為4-16。
[0012] 本發明所述的種兩親性寡聚多膚藥物結合物，優選如下結構如：酬洛芬-(VE)。、酬 洛芬-(VK)n，可W很好的形成纖維，進一步形成凝膠。
[0013] 根據權利要求1所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物，其特征在于，兩親性寡聚多 膚藥物結合物能夠自組裝形成纖維或形成凝膠。
[0014] 一種關節腔注射原位制劑，它含有本發明所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物。
[0015] 本發明提供的關節腔注射原位制劑，所述寡聚多膚藥物結合物能夠在體內發生緩 慢降解，釋放藥物發揮藥效。
[0016] 本發明所述的關節腔注射原位制劑，所述寡聚多膚藥物結合物能夠用于關節腔注 射或者肌肉注射。
[0017] 本發明的另一目的在于提供本發明所述的兩親性寡聚多膚藥物結合物在制備具 有抗炎藥物中的應用，如用于制備治療骨關節炎和類風濕性關節炎藥物中的應用。
[0018] 本發明的另一目的在于提供本發明所述的原位凝膠在制備抗炎藥物中達到緩釋 長效治療關節炎中的應用。
[0019] 有益效果：
[0020] (1)本發明的制備方便快捷、操作簡單和產率較高。
[0021] (2)本發明W安全性高的氨基酸制備的寡聚多膚為主要構筑材料，與抗炎藥物偶 聯，制備為寡聚多膚藥物結合物，具有結構穩定，載藥量高，且均勻可控等特點。
[0022] (3)本發明提供了一種利用新型多膚藥物結合物自組裝構建納米凝膠，豐富了關 節腔原位注射的制劑的種類。
【附圖說明】
[0023] 圖1為實施例1制備的keto-VEVE高效液相色譜圖；
[0024] 圖2為實施例1制備的keto-VEVE質譜圖；
[0025] 圖3為實施例3中keto-VEVE建立的標準曲線；
[0026] 圖4為實施例5中keto-VEVE在不同抑值下自組裝的透射電鏡顯微鏡檢測圖；
[0027] 圖5為實施例7中keto-VEVE在不同離子強度下自組裝的透射電鏡顯微鏡檢測 圖。
【具體實施方式】
[002引實施例1 :由鄉氨酸和谷氨酸和抗炎藥物酬洛芬制備兩親性寡聚多膚藥物結合物 (keto-VEVE)
[0029] 1、材料
[0030] 用巧甲氧幾酷基（Fmoc)保護的鄉氨酸（V)、用巧甲氧幾酷基（Fmoc)和叔下基 度ut)谷氨酸巧）、N，N' -二異丙基碳二亞胺值IC、99% )、1-徑基苯并S挫（H0BT、99% )、 2-(lH-苯并S挫）-N，N，N'，N' -四甲基脈六氣憐酸鹽（皿TU、99% )、N，N-二甲基氨基化 晚值MAP、99% )、9-巧甲氧幾基（Fmoc、99% )、N，N-二異丙基乙胺值IEA、99% )、N，N-二 甲基甲酯胺值MF、99% )、化晚、贓晚、乙酸酢、巧S酬、王樹脂，乙臘，S氣乙酸燈FA)，甲醇， 1 %氨水溶液 陽0川 2、制備