含半氟碳化合物的造影劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種由特定的半氟碳化合物、中鏈甘油三酯（MCT)和乳化劑組成的水 性乳液，以及該乳液作為造影劑或者造影增強劑的使用。進一步地，本發明涉及所述乳液在 使用磁共振成像（MRI, Magnetic Resonance Imaging)的炎癥病理條件的診斷檢測中的使 用。
【背景技術】
[0002] 炎癥疾病是目前為止全世界范圍內發病率和死亡率最重要的起因。雖然在許多情 況下對于急性炎癥疾病（主要由病原體引起）有有效的診斷和治療方法，然而慢性炎癥疾 病的診斷是最難的，并且慢性炎癥疾病的治療僅限于對癥措施。非侵入性成像方法，例如超 聲心動、計算機斷層成像和核磁共振光譜，可以提供詳細的解剖信息，從而成為評估器官功 能的有用工具。然而，所提到的這些方法至今都不能以高空間分辨率明確地檢測炎癥過程。
[0003] 在 Arens 等人的文章（Nature Biotechnology，2005 年 8 月，第 8 期，第 23 卷： 983-987頁）中描述了用于跟蹤免疫細胞的方法。通過全氟-15-冠-5醚的磁共振成像， 試圖檢測活體內表現出免疫相關性的細胞。他們使用在活體外通過氟-15-冠-5醚使其 帶電的樹突狀細胞，隨后，將其注射入小鼠組織或靜脈注射入小鼠體內，在活體內檢查其 成活率。專利文獻WO 2005/072780 A2和WO 03/075747 A2也涉及到了類似的檢查。在 G. M. Lanza等人的文章（Medica Mundi，2003年4月，第47期，第1卷：34-39頁）中描述了 用于靶向細胞的順磁性納米粒子的使用。在這種方法中，順磁性納米粒子被用于在 1H-磁 共振成像中產生信號消光，而以19F標記的介質作為探針。
[0004] 專利文獻W0-A-2005/072780涉及在體外對離體細胞通過全氟化碳進行標記，其 公開了在活體外以全氟化碳標記的離體細胞在注射后適合于研究有機體內的細胞迀移。
[0005] Oku, Naoto 等人的文章（Biochimica et Biophysica Acta，1996 年，第 1280 卷： 149-154頁）涉及以用于研究"脂質體輸送"的18F-標記的葡萄糖而帶電的脂質體的使用。 這些研究是通過PET (Positron Emission Computed Tomography，正電子發射型計算機斷 層顯像）診斷進行的。
[0006] 專利文獻US 2009/0280055 Al中公開了通過成像方法進行診斷時全氟溴辛烷的 使用。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于提供一種方法，該方法可通過成像方法實現特定病理條件如炎 癥過程的可視化，并且從而實現感染區域的識別。
[0008] 本發明的另一目的在于提供一種氟碳基診斷試劑，所述氟碳基診斷試劑用于心血 管疾病的特異性診斷，特別是心血管系統的炎癥過程的診斷，更具體地，心肌炎或炎癥性心 肌病的診斷。
[0009] 本發明的又一目的在于提供生物相容性水包油型乳液，所述生物相容性水包油型 乳液可用于磁共振波譜，并且即使在壓力條件（如殺菌）下可穩定儲存。
[0010] 本發明的第一實施例為水性乳液，所述水性乳液包括：
[0011] (a)通式（I)的半氟化化合物：
[0012] CF3-(CF2)x-(CH 2)y-CH3 (I)
[0013] 其中，X為一從1至8的整數，y為一從2至10的整數；
[0014] (b)與所述半氟化化合物在20°C易混合的甘油三酯；以及
[0015] (c)乳化劑。
[0016] 本發明另一實施例的水性乳液包括：
[0017] (a)通式⑴的半氟化化合物：
[0018] CF3-(CF2)x-(CH 2)y-CH3 (I)
[0019] 其中，X為一從1至8的整數，y為一從2至10的整數；
[0020] (b)中鏈甘油三酯（MCT);以及
[0021] (c)乳化劑。
[0022] 本發明的乳液優選為必須包括半氟化化合物的水包油型乳液。
[0023] 在本發明的意義范圍內所述半氟化化合物為半氟化烷烴。所述半氟化烷烴包括一 碳氟基團和一碳氫基團。通常，半氟化烷烴遵循以下術語規則：FXHY中X代表由氟原子取代 的碳原子數，Y代表由氫原子取代的碳原子數。例如，全氟己基正辛烷以表達式F6H8表示。
[0024] F6H8為下述結構：
[0026] 適合于本申請的乳液的半氟化化合物以通式（I)表示：
[0027] CF3-(CF2)x-(CH 2)y-CH3 (I)
[0028] 其中，X為一從1至8的整數，y為一從1至10的整數。
[0029] 在一實施例中，通式（I)中的X范圍為2至6,優選為3至6,更優選為4至6,特別 地X為5。
[0030] 在另一優選實施例中，通式（I)中的y范圍為2至9,優選為3至8,更優選為5至 8,進一步優選為6至8,特別地y為7。
[0031] 就乳液的成像和穩定性而言，當使用通式（I)中y大于X的半氟化化合物時可以 獲得好的效果。
[0032] 特別優選半氟化化合物為全氟己基正辛烷（F6H8)和/或全氟丁基正戊烷（F4H5)。
[0033] 本發明中另一化合物為與所述半氟化化合物在20°C易混合的甘油三酯（以下稱 化合物（b))。
[0034] 在本發明的意義范圍內，所述甘油三酯（化合物（b))為在20°C時與半氟化化合物 (化合物（a))易混合，混合并隨后在20°C儲存24h后所述化合物（a)和化合物（b)不形成 分離的連續相。
[0035] 在一優選實施例中，所述化合物（b)可以任何比例容易混合于所述化合物（a)。特 別地，所述化合物（a)和化合物（b)在重量比為從1:20至1:0. 7范圍內易混合，優選為1:15 至1:0. 8,更優選為1:10至1:0. 9,進一步優選為1:4至1:1，特別地為1:2至1:1。
[0036] 在一可選實施例中，所述化合物（a)和化合物（b)的重量比為從1:20至1:0. 20， 優選為1:15至1:0. 25,更優選為1:10至1:0. 30,進一步優選為1:4至1:0. 35,特別地為 1:2 至 1:0. 4。
[0037] 在一優選實施例中，所述與半氟化化合物易混合的甘油三酯為中鏈甘油三酯 (MCT)〇
[0038] 在一特別實施例中，所述化合物（a)(優選為F6H8)與MCT的重量比范圍為4:1至 1:4,優選為3:2至2:3。
[0039] 這里描述的水性乳液的油優選包括中鏈甘油三酯。"中鏈甘油三酯"（MCTS)為一 類可以自然得到或者合成的甘油三酯油。所述MCT可由長度為6至14個碳原子的脂肪酸 得到，優選為6至12個碳原子，特別地為8至10個碳原子。所述MCT可包括辛酸（例如， 數量為所述MCT重量的約50%至約80% )、8碳飽和脂肪酸（8:0)。所述MCT可包括癸酸 (例如，數量為所述MCT重量的約20%至約50% )、10碳飽和脂肪酸（10:0)。例如，所述中 鏈甘油三酯可包括辛酸和癸酸的甘油三酯，數量為所述中鏈甘油三酯重量的至少90%。本 公開中使用的MCT的描述可以，例如，滿足歐洲藥典0868(EP 0868,2008)中的中鏈甘油三 酯（Triglycerides, Medium Chain，歐洲藥典名稱為 Triglycerida saturate media)的要 求。
[0040] 根據本發明的另一方面，所述中鏈甘油三酯（MCT)為用以下羧酸酯化了的丙三 醇：
[0041] 2wt %或以下的己酸；
[0042] 約50wt%至約80wt%的辛酸；
[0043] 約20wt %至約50wt %的癸酸；
[0044] 3wt %或以下的十二烷酸；
[0045] Iwt %或以下的十四酸，其中，Wt %是基于所述脂肪酸的總重量。
[0046] 所述中鏈甘油三酯（MCT)為所述半氟化化合物的良好溶劑。根據本發明，可以使 用一種或多種MCT。MCT是可在市面上買到的，例如有Miglyol 812 (德國SASOL股份有限 公司）或者CR0DAM0L GTCC-PN (新澤西Croda股份有限公司）。
[0047] 根據本發明的另一優選實施例，所述乳液包括一種MCT，所述MCT由通過脂肪酸酯 化了的丙三醇組成，所述脂肪酸中包括至少50wt%的脂肪酸選自具有7個、9個和11個碳 原子的脂肪酸組。所述MCT優選為三庚酸甘油酯。
[0048] 本發明的乳液中的所述甘油三酯（b)(優選為中鏈甘油三酯）的含量范圍可為基 于所述乳液總重量的2~40wt %，優選為5~25wt %，最優選為8~18wt %。
[0049] 根據本發明的一優選方面，所述半氟化化合物（a)和甘油三酯（b)的含量（優選 為所述中鏈甘油三酯）為基于所述乳液總重量的5~40wt %，優選為10~30wt %，特別為 15~25wt%，尤其為8~22wt%，例如約為20wt%。
[0050] 當所述半氟化碳化合物（a)和所述甘油三酯（優選為中鏈甘油三脂（MCT))的重 量比在1:20至1:0. 7時所述半氟化化合物可以在高濃度和卓越的長期穩定性之間實現較 好的平衡，所述重量比優選為1:15至1:0. 8,更優選為1:10至1:0. 9,更優選為1:4至I: I， 特別地為1:2至1:1，例如，約為1:1. 5。
[0051] 在一可選實施例中，所述化合物（a)和化合物（b)的重量比為從1:20至1:0. 20， 優選為1:15至1:0. 25,更優選為1:10至1:0. 30,進一步優選為1:4至1:0. 35,特別地為 1:2 至 1:0. 4。
[0052] 本發明的乳液包括半氟化化合物以及優選為中鏈甘油三酯（MCT)的甘油三酯 (b)。根據本發明的一個方面，所述乳液的油組分在20°C形成均質溶液。所述MCT和半氟化 化合物如F6H8在20°C易混合，從而形成均質溶液。所述油相可以包括另一油組分，例如基 于植物油、水產油如魚油的長鏈脂肪酸甘油酯。該另一油組分的數量優選調整為可以維持 完全混合的油相。通常，所述不同于半氟化化合物和甘油三酯（b)(優選為MCT)的油組分的 含量為少于50wt %，優選為少于40wt %，更優選為少于30wt %，進一步優選為少于20wt %， 特別地少于10%，尤其地少于5%或實質上沒有，其中，所述重量分數為基于油組分的總重 量。
[0053] 本發明的乳液中所述MCT與長鏈甘油三酯（LCT)的重量比范圍通常為從1:1至 10000:1或以上，優選為3:2至1000:1，更優選為3:1至500:1，特別地，為5:1至200:1。
[0054] 存在于本發明的乳液中且不同于MCT的油可以選自長鏈甘油三酯（LCT)。
[0055] 在某些實施例中，所述油可包括植物油。所述植物油指的是從植物的種子或堅果 中提煉的油。植物油是典型的長鏈甘油三酯（LCT)，其在當三個脂肪酸（通常長度為14至 22個碳原子，取決于油的來源具有不同數量和不同位置的不飽和鍵）通過丙三醇的三個羥 基形成酯鍵時得到。在某些實施例中，高純度（也叫作特級精煉）的植物油用于保證水包 油型乳液的安全和穩定性。在某些實施例中，可以使用通過控制植物油的氫化得到的氫化 植物油。
[0056] 典型的植物油包括但不限于杏仁油、巴巴蘇仁油、黑加侖籽油、玻璃苣油、芥花油、 蓖麻油、椰子油、玉米油、棉花籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、豆 油、葵花油、芝麻油。這些油的氫化油和/或部分氫化油也可以使用。在特定實施例中，所 述油還包括紅花油、芝麻油、玉米油、橄欖油和/或豆油。在更多特定實施例中，所述油還包 括紅花油和/或豆油。
[0057] 在所述油還包括豆油的特定實施例中，所述豆油可含有9~13wt %的棕櫚酸、 2. 5~5wt%之間的硬脂酸、17~30wt%的油酸、48~58%的亞油酸以及5~11%的亞油 酸。
[0058] 進一步地，在一特定實施例中，本發明的水性乳液可包括結構化的甘油三酯。這里 "結構化的甘油三酯"為具有至少一鏈長度為6至12個碳原子的脂肪酸根和至少一鏈長度 為12個碳原子以上的脂肪酸根的甘油三酯或者是這些甘油三酯組成的混合物。
[0059] 本發明的乳液中另一組分是乳化劑。優選地，所述乳化劑選自由磷脂、兩性離子表 面活性劑如脂肪酸鹽組成的組中。
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