一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物 顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 西地那非是一種有效治療客觀和主觀原因引起的陰莖勃起功能障礙病癥的藥 物，1997年3月經FDA批準作為處方藥在美國上市，西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶 5 (PDE5)抑制劑，TOE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內 臟平滑肌、骨骼肌)表達低下。西地那非通過選擇性抑制TOE5,增強一氧化氮（NO)-cGMP途 徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自 然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。
[0003] 枸櫞酸西地那非吸濕性強，常態下易吸濕而變質，因此含水量的高低對藥物的穩 定性影響較大，需要嚴格控制產品質量，給制劑的制備帶來了較大困難。因此，有必要提供 一種性能改善的枸櫞酸西地那非化合物。
[0004] 本發明人從枸櫞酸西地那非固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制 備出了一種枸櫞酸西地那非晶體化合物，經過試驗驚喜地發現，該新晶型結構的化合物具 有改善的吸濕性，穩定性好，雜質含量低，該枸櫞酸西地那非新晶型化合物制備的顆粒劑穩 定性好，水分及雜質含量低，生物利用度高，提高了臨床應用的安全性。

【發明內容】

[0005] 本發明的發明目的在于提供一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆 粒劑。
[0006] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，所述的組合物由枸櫞酸西地 那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜、純化水、硬脂酸鎂制成；所述的枸櫞酸西地那非為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 作為優選，以重量份計，所述的組合物由10重量份的枸櫞酸西地那非、15. 5-16. 2 重量份的乳糖、4-4. 8重量份的硫酸鈣、2-2. 3重量份的酒石酸、0. 15-0. 25重量份的阿斯巴 甜、8-12重量份的純化水、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸鎂制成。
[0008] 作為優選，以重量份計，所述的組合物由10重量份的枸櫞酸西地那非、15. 85重量 份的乳糖、4. 4重量份的硫酸鈣、2. 15重量份的酒石酸、0. 2重量份的阿斯巴甜、10重量份的 純化水、0. 2重量份的硬脂酸鎂制成。
[0009] 作為優選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將硫酸鈣、枸櫞酸西地那非過1〇〇目篩； 2) 稱量：根據處方量稱量各原輔料； 3) 制粒：將處方量的枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒機中，開啟攪拌電機低速混合10分鐘，加入處方量的純化水，濕混150-180秒制軟材，選 擇18目不銹鋼網安裝在旋壓造粒機中制粒； 4) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C_60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到混合機中，混合速度12r/min， 開啟混合機混合5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0010] 本發明組合物中的枸櫞酸西地那非晶體的制備方法包括以下步驟： 配制35°C的枸櫞酸西地那非粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的 8倍的異丁醇和己烷的混合溶劑，所述的異丁醇、己烷的體積比為2:3,攪拌均勻后，邊降溫 邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時，攪拌速度為105轉/分鐘，同時加入體積為異丁醇和己烷 的混合溶劑體積2倍的環己烷，降溫至-5°C后停止攪拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后 得到枸櫞酸西地那非晶體化合物。
[0011] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的枸櫞酸西地那非 新晶型，該枸櫞酸西地那非晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的 特有性質，經試驗發現，該新晶型結構的化合物具有改善的吸濕性，穩定性好，雜質含量低， 該枸櫞酸西地那非新晶型化合物制備的顆粒劑穩定性好，水分及雜質含量低，生物利用度 尚，提尚了臨床應用的安全性。
【附圖說明】
[0012]圖1為本發明實施例1制備的枸櫞酸西地那非晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0014] 實施例1:枸櫞酸西地那非晶體的制備 配制35°C的枸櫞酸西地那非粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的 8倍的異丁醇和己烷的混合溶劑，所述的異丁醇、己烷的體積比為2:3,攪拌均勻后，邊降溫 邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時，攪拌速度為105轉/分鐘，同時加入體積為異丁醇和己烷 的混合溶劑體積2倍的環己烷，降溫至-5°C后停止攪拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后 得到枸櫞酸西地那非晶體化合物。
[0015] 制備得到的枸櫞酸西地那非晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0016] 實施例2:枸櫞酸西地那非顆粒劑的制備： 處方：以重量份計如表1。
[0017] 表1枸櫞酸西地那非組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將硫酸鈣、枸櫞酸西地那非過100目篩； 2) 稱量：根據處方量稱量各原輔料； 3) 制粒：將處方量的枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒機中，開啟攪拌電機低速混合10分鐘，加入處方量的純化水，濕混150-180秒制軟材，選 擇18目不銹鋼網安裝在旋壓造粒機機中制粒； 4) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在55°C_60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中， 干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到混合機中，混合速度12r/min， 開啟混合機混合5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0018] 實施例3:枸櫞酸西地那非顆粒劑的制備： 處方：以重量份計如表2。
[0019] 表2枸櫞酸西地那非組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將硫酸鈣、枸櫞酸西地那非過100目篩； 2) 稱量：根據處方量稱量各原輔料； 3) 制粒：將處方量的枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒機中，開啟攪拌電機低速混合10分鐘，加入處方量的純化水，濕混150-180秒制軟材，選 擇18目不銹鋼網安裝在旋壓造粒機機中制粒； 4) 干燥過篩：將沸騰干燥