抗hiv病毒的馬來酸b07凝膠制劑配方及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及病毒學，具體為一種預防艾滋病的凝膠產品 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 艾滋病（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒 (Human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的以全身免疫系統嚴重損害為特征的傳 染性疾病，自其被發現以來，已嚴重威脅人類的生存，對全球人口健康和社會經濟的發展產 生巨大的影響。HIV的傳播途徑主要是不安全的性接觸、靜脈注射、輸血、分娩、哺乳等。最 初HIV僅在吸毒和同性戀人群中傳播，而現在性傳播，尤其是異性間性傳播已成為艾滋病 傳播的主要途徑，其比例達80%，在非洲一些國家更高達90%，其中女性感染者比例呈逐漸 增加的趨勢。我國自1985年發現第一例艾滋病患者開始，HIV感染人數不斷上升，尤以近 年來發展勢頭迅猛。隨著我國艾滋病傳播模式的轉變，性接觸己逐漸成為我國HIV/AIDS的 主要傳播途徑。因此，對于我們這樣一個人口基數巨大的國家，為了有效地控制艾滋病，需 要加大預防方面的投入，尤其是要注意HIV性傳播的預防。
[0003] 為降低HIV性傳播或性傳播疾病采取了很多預防措施，包括禁欲、一夫一妻制、常 規使用安全套以及男性包皮環切術。但是對于HIV高致病地區的人群，由于社會、經濟和文 化因素不能有效利用上述預防措施。聯合國艾滋病規劃署和世界衛生組織提出開發具有預 防功能的新技術來保護人群免受感染。各種新技術中，又以局部使用的殺微生物劑最受關 注，局部使用的殺微生物劑能使性伙伴即使在不使用安全套的情況下避免感染HIV，但遺憾 的是目前所開發殺微生物劑大多是由于安全性、有效性和可接受性問題導致開發失敗。因 此，開發有效的殺微生物劑來預防HIV的性接觸傳播是目前全球艾滋病預防的首要任務和 重要課題。最近的臨床試驗顯示，一種含有1% TDF (核苷類逆轉錄酶抑制劑，NRTI)的陰道 凝膠可顯著降低HIV性傳播的風險。在性交前和后使用該凝膠的婦女HIV感染率平均減少 了 39%。在那些用藥高依從性（即在>80%情況下都堅持使用該凝膠）的女性中，HIV的感染 率可減少54%，而在那些用藥低依從性（即在〈50%情況下堅持使用該凝膠)的女性中，HIV的 感染率只減少了 28%。這些研究成果為殺微生物劑的凝膠制劑的研發又點燃了新的希望。
[0004] 殺微生物劑是一種含有抗HIV成分的制劑，包括凝膠、乳脂等不同劑型，可阻止 HIV黏附或侵入陰道或直腸黏膜內的靶細胞或抑制病毒在細胞內的復制，從而起到預防艾 滋病的作用。研發具有長期或短期緩釋功能的殺微生物劑劑型，并使用比NRTI活性更好的 非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)或HIV進入抑制劑（EI)成為當前國際殺微生物劑研究 的熱點和最前沿。HIV-I入侵人體必需借助于人體細胞表面的CCR5或CXCR4受體蛋白，近 年來，以CCR5為靶標設計進入抑制劑或者殺微生物劑受到了各國研究人員和跨國制藥公 司的關注與研究。一系列的CCR5小分子抑制劑被發現，例如馬拉韋羅maraviroc，維利韋 羅vicriviroc，以及阿普拉韋羅aplaviroc等等。國際著名病毒學家姜世勃教授也發現了 一個很強抗HIV活性的CCR5小分子抑制劑，被稱作B07。后續研究不斷證實，B07分子及 其衍生物是研制預防HIV性傳播的最佳殺微生物劑成分。B07分子抑制HIV病毒的相關研 究可以參考以下文章 ：Dong Μ-χ, Lu L, Li H, Wang X，Lu H, Jiang S, et al. Design, synthesis, and biological activity of novel 1,4-disubstituted piperidine/ piperazine derivatives as CCR5 antagonist-based HIV-I entry inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012;22:3284-6。B07 分子抑制 HIV-1 感染 的IC50濃度為6. 17nM，效力非常強。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供一種預防艾滋病的新型凝膠產品及其制備方法，這種凝膠 制品以馬來酸B07為主要的殺微生物劑活性物質。
[0006] 本發明是采用如下技術方案實現的： 一種抗HIV病毒的馬來酸B07凝膠制劑配方，包括馬來酸B07和輔料，所述馬來酸B07 含量為0. 2~5%，所述馬來酸B07由B07鹽酸鹽與馬來酸反應而得。
[0007] B07鹽酸鹽的制備按下述專利及發表的文章進行制備獲得，中國發明專利 ZL201010182303.1;董銘心等，Bioorg. MedChem. Lett. 2012,22:3284-3286〇
[0008] 本領域技術人員可以采用多種途徑將B07鹽酸鹽與馬來酸反應得到馬來酸B07。 其中，馬來酸B07的經典合成方法如下：B07鹽酸鹽用水溶解，用碳酸鈉中和至pH=8~9，然 后二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，除去溶劑后得到B07游離物，將B07游離物溶 于乙酸乙酯中，劇烈攪拌下一次加入馬來酸，馬來酸：B07游離物=1.05:1 (重量比)，再加入 乙醇或乙酸乙酯，反應液立即出現白色固體，攪拌，抽濾，乙酸乙酯洗滌，干燥得固體馬來酸 B07〇
[0009] 在已公開的專利（201010182303. 1)中，B07鹽酸鹽具有多種結構，本申請中，優選 B07鹽酸鹽的分子式如下：
式中，X=N，R=F。
[0010] 上述抗HIV病毒的馬來酸B07凝膠制劑包括溫控型凝膠制劑和非溫控型凝膠制劑 兩種。
[0011] 對于抗HIV病毒的馬來酸B07溫控型凝膠制劑，輔料包括凝膠劑和防腐劑。
[0012] 凝膠劑由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188組成，泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌 段共聚物，是一類新型的高分子生物材料，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，是一個理想 的溫控型緩釋控釋材料。在本發明溫控型凝膠中，泊洛沙姆接觸創面體溫后，能夠自然成 膠，使其均勻彌散于創面，并在創面上形成一層保護膜，使其它成分持久緩慢釋放。
[0013] 防腐劑由尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯組成。尼泊金酯類是國際上公認的廣譜性 高效食品防腐劑，抑菌范圍廣，對霉菌、酵母菌和革蘭氏陰性菌的抑制效果好。目前尼泊金 酯已廣泛應用于食品、飲料、化妝品、醫藥等領域。在本發明配方中用尼泊金甲酯和尼泊金 丙酯作為抑菌防腐劑。
[0014] 那么溫控型的抗HIV病毒的馬來酸B07凝膠制劑配方，包括以下質量濃度的各組 分： 馬來酸B07 0· 2~5%， 甘油 0· 5~5%， 透明質酸鈉 0. 015~0. 25%， 泊洛沙姆407 10~50%， 泊洛沙姆188 1~5%， 尼泊金甲酯鈉 0. 05~1%， 尼泊金丙酯鈉 0. 01~0. 8%， 苯氧乙醇 0.13~0.98%， 水 余量。
[0015] 對于溫控型的凝膠制劑，在非使用狀態下呈液態狀，便于灌裝、運輸等，在使用時， 即應用于人體內時，隨著溫度上升可迅速變為凝膠狀。
[0016] 選擇馬來酸B07作為主要抗病毒活性成分，其針對HIV各種亞型病毒具有廣譜的 抑制活性，而且安全性高，穩定性強，適合在凝膠劑型中長效發揮功能。
[0017] 選擇泊洛沙姆作為凝膠基質材料，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，是一個理 想的溫控型緩釋控釋材料，并且對馬來酸B07有明顯的緩釋作用。
[0018] 選擇透明質酸