一種梔子苷磷脂復合物固體分散體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥技術領域，涉及一種梔子苷磷脂復合物固體分散體及其制備方 法，具體涉及一種以水溶性載體制備的梔子苷磷脂復合物固體分散體。
【背景技術】
[0002] 梔子苷（Geniposide)是中藥梔子中的一種主要成分。梔子苷為環稀醚貓苷類化 合物，其分子式為C17H24Oltl，其化學結構式如下所不：
[0003]
[0004] 梔子苷具有良好的生物活性，包括保肝利膽、神經系統保護、降血糖、抗炎鎮痛、抗 氧化、抗腫瘤等作用。盡管梔子苷的生物活性較多，但是梔子苷的脂溶性低，透過脂質生 物膜的能力較差，從而導致梔子苷的吸收較差，有文獻報道梔子苷的口服生物利用度只有 9. 74%，限制了其臨床的應用。
[0005] 磷脂復合物是1989年由意大利學者在研宄多酚提取液與卵磷脂化學反應時發現 并首次提出的。經研宄發現，藥物與磷脂形成復合物之后能明顯改變藥物的理化性質和生 物學性質，促進藥物的跨膜吸收，從而提高了藥物的生物利用度。所以，將磷脂復合物作為 載藥系統與梔子苷結合應用，可以提高梔子苷的生物利用度，具備了實現其臨床應用的可 能性。
[0006] 然而，目前關于梔子苷磷脂復合物的研宄成果相當稀少，經檢索發現只有一篇文 獻提及，即鄭琴、岳鵬飛、王木生等人在《梔子苷磷脂復合物的制備及表征》一文（《中國醫 藥工業雜志》，2011年42卷第3期）中提出的技術方案：將純度為20%的大豆卵磷脂溶于 THF(四氫呋喃）中，按比例加入梔子苷后混勾，55°C下磁力攪拌至澄明，揮除有機溶劑，剩 余物低溫減壓干燥后用氯仿溶解，過濾，濾餅用氯仿洗滌，備用。合并濾液及洗液，回收氯 仿，剩余物60°C減壓干燥24h，得到梔子苷磷脂復合物，復合率達到95. 3%。該技術方案制 得的梔子苷磷脂復合物，雖然親脂性得到顯著改善，但仍存在如下不足之處：①未提及梔子 苷磷脂復合物體外溶出情況及對梔子苷體內吸收的改善效果。因為梔子苷為水溶性藥物， 制備成磷脂復合物后，體外溶出會變慢，因此有可能會影響成藥性。②制備過程中采用THF 為溶劑，不適合工業化生產。
[0007] 綜上所述，如何開發一種溶出度好、生物利用度高、具備成藥性的梔子苷磷脂復合 物產品，是本領域技術人員急需解決的技術難題。

【發明內容】

[0008] 本發明目的在于提供了一種梔子苷磷脂復合物固體分散體及其制備方法，解決了 現有技術存在的上述缺陷。
[0009] 目前發表的文獻，都是以復合率作為判定磷脂復合物是否制備成功的評價指標， 本申請的發明人經過研宄發現，復合率高并不意味著生物利用度也高，只有梔子苷和磷脂 中的磷脂酰膽堿（PC)的質量比達到一定的比值，所制備的梔子苷磷脂復合物才能有效地 促進體內吸收，具體見表1。
[0010] 表1PC比例與梔子苷磷脂復合物的復合率及生物利用度關系
[0011]
[0012] 由表1可見，當梔子苷與PC質量比為1:2. 4時，復合率有極大值，但藥動結果表明 生物利用度（AUC)的極大值出現在梔子苷與PC質量比為1:2. 88時，而且梔子苷與PC質量 比低于或高于1:2. 88時，口服生物利用度都有所下降。說明吸收的促進與復合率之間無直 接相關性，而與梔子苷和PC的質量比相關。
[0013] 此外，發明人經比較梔子苷、PC60磷脂復合物和PC94磷脂復合物的累積溶出曲線 (如圖2所示），發現梔子苷形成磷脂復合物與未形成磷脂復合物相比，其溶出明顯降低， PC60磷脂復合物和PC94磷脂復合物在45min累積溶出百分率均低于60%。說明梔子苷形 成磷脂復合物的溶出度差，所以發明人考慮將梔子苷磷脂復合物制備成固體分散體，以增 加溶出速率和溶出度。
[0014] 基于上述研發思路，本發明所采用的技術方案具體如下：
[0015] -種梔子苷磷脂復合物固體分散體，由按如下質量比的組分制成：梔子苷：磷 月旨：水溶性載體=1 : (2~6) : (6~35)，其中梔子苷與磷脂中的磷脂酰膽堿質量比為1 : (1. 88 ~5. 4)。
[0016] 優選的，磷脂中的磷脂酰膽堿含量至少為60%。
[0017] 優選的，水溶性載體選自藥學上可接受的共聚維酮、泊洛沙姆、聚乙烯聚吡咯烷酮 中的一種或幾種。
[0018] 優選的，磷脂選自藥學上可接受的天然磷脂、合成磷脂中的一種或幾種。
[0019] 更優選的，磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或幾種。
[0020] 優選的，固體分散體由按如下質量比的組分制成：梔子苷：磷脂：水溶性載體=1 : (2~5) : (9~24);水溶性載體為共聚維酮S-630或泊洛沙姆188;梔子苷與磷脂中的磷脂 酰膽堿質量比為I : (1. 88~5. 4)，且磷脂中的磷脂酰膽堿含量為60~94%。
[0021] 一種制備如前所述的梔子苷磷脂復合物固體分散體的方法，包括如下步驟：將處 方量的梔子苷、磷脂、水溶性載體，加入到無水乙醇溶解，在20~40°C磁力攪拌1~I. 5h 后，干燥，即得。
[0022] 本發明中，共聚維酮為水溶性有機高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮（PVP)與 醋酸乙烯酯（VA)的線性共聚物（簡稱PVP/VA)。由于共聚維酮分子是PVP和VA的共聚結構， 因此它兼具了 PVP和VA的性質。共聚維酮保留了 PVP良好的水溶性、粘結性和成膜性，又比 PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強的表面活性。泊洛 沙姆（Poloxamer)為聚氧乙稀聚氧丙稀醚嵌段共聚物，商品名為普蘭尼克（Pluronic)。這 是一類新型的高分子非離子表面活性劑，白色或微黃色半透明固體。泊洛沙姆在乙醇或水 中易溶，在醋酸乙酯中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶。以共聚維酮S-630或為泊洛沙姆 188載體制備的梔子苷磷脂復合物固體分散體，經實驗驗證發現能夠顯著增加梔子苷的磷 脂復合物的溶出度，同時還能改善磷脂復合物的生物利用度。
[0023] 同時，選用PC含量高的磷脂制備復合物，既可以降低磷脂的用量，提高復合物載 藥量，又能確保有效地提高梔子苷的體內生物利用度，優選PC多60%的磷脂。
[0024] 本發明提供的制備梔子苷磷脂復合物固體分散體的方法，為一步法工藝，即直接 制備磷脂復合物固體分散體；從體外溶出實驗表明，采用一步法和兩步法（兩步法即先制 備磷脂復合物，再進一步制備固體分散體）得到的梔子苷磷脂復合物固體分散體，其體外 溶出速率和累積溶出度都比較相近。但是，藥代動力學實驗考察發現，這兩種方法存在顯著 差異：采用一步法制備的產物對吸收的促進更為明顯，與梔子苷相比其相對生物利用度為 183. 23%，與磷脂復合物相比其相對生物利用度為163. 88%，而采用兩步法制備的產物分 別與梔子苷、磷脂復合物對應的相對生物利用度只有124. 27%和112. 38% (具體詳見實驗 例7)。因此，優選一步法作為本發明的制備方法。
[0025] 總之，本發明提供的梔子苷磷脂復合物固體分散體，通過控制梔子苷與磷脂中PC 含量的質量比來制成藥學上可接受的梔子苷磷脂復合物，并以共聚維酮S-630或泊洛沙姆 188為載體將梔子苷磷脂復合物進一步制成固體分散體；該劑型與現有的梔子苷、梔子苷 與磷脂的物理混合物、梔子苷磷脂復合物相比，體外溶出在45min內均可溶出80%以上，使 得本劑型中的藥效成分梔子苷兼具溶出快和生物利用度高的特點，具備了一定的成藥性。 而且，一步法的制備工藝簡單可行，大大降低了制造成本，有利于工業化的放大生產。
【附圖說明】
[0026] 圖1 :差示掃描量熱分析圖：梔子苷（A)、磷脂（B)、梔子苷與磷脂的物理混合物 (1:2, w/w) (C)、梔子苷磷脂復合物（1:2, w/w) (D)
[0027] 圖2 :梔子苷及磷脂復合物累積溶出曲線。
[0028] 圖3 :以共聚維酮S630為載體的不同比例固體分散體累積溶出曲線，梔子苷磷脂 復合物：共聚維酮S630 = 1:0~1:4
[0029] 圖4 :以泊洛沙姆188為載體的不同比例固體分散體累積溶出曲線，梔子苷磷脂復 合物：泊洛沙姆188 = 1:0~1:4
【具體實施方式】
[0030] 下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明要求保護的范圍并不局限于下 列實施方式。
[0031] 實施例1
[0032] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 0g(PC含量為94% )，共聚維酮S-6304. 5g
[0033] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 0g，共聚維酮S-6304. 5g，溶于50mL無水乙 醇中，20°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應結束的混合液置于旋轉蒸發 儀上，40°C下減壓蒸發除去反應溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0034] 實施例2
[0035] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂2. Og (PC含量為60 % )，共聚維酮S-6307. 5g
[0036] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂2. 0g，共聚維酮S-6307. 5g，溶于IOOmL無水 乙醇中，40°C條件下磁力攪拌I. 5h，采用溶劑-減壓干燥法，將反應結束的混合液置于旋轉 蒸發儀上，50°C下減壓蒸發除去反應溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0037] 實施例3
[0038] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 5g(PC含量為90% )，泊洛沙姆1884g
[0039] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 5g，泊洛沙姆1884g，溶于50mL無水乙醇 中，25°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應結束的混合液置于旋轉蒸發儀 上，40°C下減壓蒸發除去反應溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0040] 實施例4
[0041] 處方：梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂2. 5g(PC含量為80% )，泊洛沙姆18812g
[0042] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂2. 5g，泊洛沙姆18812g，溶于IOOmL無水乙醇 中，35°C條件下磁力攪拌I. 5h，采用溶劑-減壓干燥法，將反應結束的混合液置于旋轉蒸發 儀上，40°C下減壓蒸發除去反應溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0043] 實施例5
[0044] 處方：梔子苷0· 5g，蛋黃磷脂3g(PC含量為90% )，泊洛沙姆1887g
[0045] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂3g，泊洛沙姆1887g，溶于IOOmL無水乙醇中， 25°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應結束的混合液置于旋轉蒸發儀上， 40°C下減壓蒸發除去反應溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0046] 實施例6
[0047] 處方：梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂I. 0g(PC含量為94% )，共聚維酮S-6303. O