用分離的分枝桿菌治療創傷后應激障礙的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及創傷后應激障礙（PTSD)的預防。具體而言，本發明涉及分離的分枝桿 菌（Mycobacterium)，其被用于預防PTSD和與所述PTSD相關的癥狀。還提供了通過給予治 療有效量的分離的分枝桿菌來改善對象的恢復力的方法。
[0002] 發明背景
[0003] 焦慮癥是最長出現的精神病病癥，并造成了巨大的經濟負擔。除了廣泛性焦慮癥， 它們還包括創傷后應激障礙（PTSD)、恐慌癥、強迫癥和社交及其他恐慌癥。
[0004] PTSD可為急性的和慢性的，一些研宄顯示總人口中1. 3% -7. 8%的終身患病率。 PTSD影響約770萬美國成人，但其可發生于任何年齡，包括童年期。女性相比男性更可能發 展PTSD，并且一些證據表明該病癥可能易于在家族中流行。PTSD常常伴隨有抑郁、物質濫 用或者一種或多種其他焦慮癥。PTSD通常發生于心理上讓人痛苦的創傷事件之后。這些事 件可包括，例如軍事戰斗、恐怖事件、身體攻擊、性侵犯、機動車事故和自然災害。對事件的 反應可包括強烈的害怕、無助或驚恐。大多數人隨時間推移可從創傷事件恢復，并回復至正 常生活。相反，在PTSD患者中，癥狀會持續并可隨時間推移而惡化，從而不能回復至正常生 活。PTSD研宄已報導了免疫系統中增加的炎癥活性的證據，包括處于基線和抗原刺激后的 較高水平的炎性細胞因子。這些較高水平的炎癥活性已與HPA軸異常以及血清素激活的和 去甲腎上腺素激活的代謝改變相關聯。已表明慢性激活的炎癥反應能對許多身體系統造成 不良反應。具體而言，白介素-6(IL-6)的上升已與慢性疼痛、關節炎、糖尿病、心血管疾病 和與PTSD相關的其他醫學病況的報導相關聯。的確，已表明患慢性PTSD的患者具有明顯 更高水平的IL-I β、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-I，但是在一些情況下，具有較低的C-反應 性蛋白和較低的可溶性CD-40。
[0005] 當前認為心理療法是PTSD治療的主要部分。方法包括認知行為治療、暴露治療和 眼動脫敏及再處理。藥物可增加心理治療的功效。選擇性羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)，如 舍曲林(Zoloft?)和帕羅西汀(Paxil?)，是美國食品和藥物管理局批準的用于治療PTSD的 僅有藥物。許多不期望的副作用與SSRI使用相關。這包括以下擔憂：藥物相互作用、胃腸 副作用、性別副作用、自殺意念、急性產生焦慮的效應和緩慢發生作用。一些三環抗抑郁藥 (TCA)和單胺氧化酶抑制劑（MOI)似乎具有一些效用，但由于副作用的高發生率而患者耐 受性較低。MAOI具有飲食限制要求，且與高血壓事件有關。TCA具有抗膽堿能副作用和心 血管副作用。在小規模安慰劑對照研宄中，拉莫三嗪（一種鈉通道封阻劑）在治療PTSD中 具有一些效力。
[0006] 需要開發安全和有效的、針對PTSD的治療或預防性治療。
[0007] 發明概述
[0008] 在本發明的第一個方面，提供了用于預防PTSD和與所述PTSD相關的癥狀的分離 的分枝桿菌。
[0009] 在本發明的第二個方面，提供了用于向對象給藥的分離的分枝桿菌，以防止對象 的炎癥標志物（包括例如IL-6)水平在暴露于創傷事件后升高，或防止血清素激活的和去 甲腎上腺素激活的新陳代謝改變。
[0010] 本發明通過提供安全、更好耐受和有效的用于預防PTSD的方法，克服了現有技術 的缺陷。令人吃驚地，本發明引起平衡的免疫調節增強效應，而且不適炎癥反應降低。該多 方面的作用特性不能通過干預單個通路實現，并因此相比現有技術引起更可控和有效的反 應。
【附圖說明】
[0011] 參照以下附圖描述了本發明，其中：
[0012] 圖1顯示了在群體（colony)關養期間，以母牛分枝桿菌（M. vaccae)處理對前瞻 性行為和總優勢指數的影響。
[0013] 圖2顯示在SPAT測試中，以母牛分枝桿菌處理防止了 CSC誘導的社交偏好的缺 乏。圖3顯示在EPM測試中，以母牛分枝桿菌處理具有抗焦慮特性。
[0014] 圖4顯示了母牛分枝桿菌預免疫對CSC誘導的DSS誘導結腸炎的惡化的影響。
[0015] 圖5顯示了預免疫對CSC關養造成的組織損傷的影響，以及對炎癥和調節細胞因 子的比率的影響。
[0016] 發明詳述
[0017] 本發明使用分枝桿菌治療或預防PTSD。
[0018] 如本文所用，術語"患者"和/或"對象"可互換使用。為了避免歧義，本發明旨在 優選用于人，然而非人的脊椎動物（獸用）也可接受治療或預防性治療。例如，馬和狗常常 被用于軍事或警察行動以及其他情況，如在賽馬場上，其中它們可能會被暴露于創傷性情 況。因此，本發明的治療可用于恢復這類動物的表現。
[0019] 如本文所用，術語"預防"是指任何方式，其中疾病或病癥的至少一種病征（sign)、 癥狀或癥候群被有利地改變，以防止或延遲疾病或病癥的發作、阻礙疾病或病癥的進展、防 止疾病或病癥的復發，或者改善疾病或病癥的癥狀或相關癥狀。例如，關于PTSD，在一些實 施方案中，預防病癥可防止PTSD的至少一種病征、癥狀和癥候群的發生。
[0020] 本發明還涉及對象的PTSD或者PTSD的一種或多種癥狀的治療。對于PTSD或者 PTSD病癥的一種或多種癥狀，治療可阻礙其進展，防止其復發或進行改善。
[0021] 如本文所用，短語"診斷為創傷后應激障礙（PTSD) "是指具有指示PTSD (-種由創 傷事件引起的精神病癥）的病征、癥狀或癥候群。這類創傷性事件的非限制性實例包括：軍 事戰斗、恐怖事件、身體攻擊、性侵犯、機動車事故和自然災害。
[0022] 針對心理健康專業人士并列出了精神障礙類別和標準的手冊一一精神障礙診斷 和統計手冊-第IV版修訂版（DSM-IV-TR)，將PTSD歸類為焦慮性病癥。根據DSM-IV-TR， 在以下情況下可作出PTSD診斷：
[0023] (1)患者經歷了、目擊了或遭受了涉及真實死亡或或死亡威脅或重傷，或者對自身 或他人身體完整性的威脅，以及涉及強烈的害怕、無助或恐懼反應的一個或多個事件；（2) 由于創傷事件，患者經歷了至少1次重復體驗/侵入癥狀、3次逃避/麻木癥狀和2次覺醒 過度癥狀，并且癥狀的持續時間超過1個月；以及（3)所述癥狀造成了臨床上顯著的苦惱或 社交、職場或其他重要功能區域的損傷。
[0024] 在某些實施方案中，如果患者的病癥符合DSM-IV-TR標準，該患者即被診斷為患 有PTSD。在某些實施方案中，如果患者具有PTSD的至少一種病征、癥狀或癥候群，該患者 即被診斷為患有該病癥。在某些實施方案中，使用了量表（scale)來測量PTSD的病征、癥 狀或癥候群，并且基于使用該量表的測量來診斷該病癥。在某些實施方案中，基于量表的 "分數"被用于診斷或評估PTSD的病征、癥狀或癥候群。在某些實施方案中，"分數"可度量 PTSD的病征、癥狀或癥候群的頻率、強度或嚴重性中的至少一種。
[0025] 如本文所用，術語"癥狀（symptom/symptoms) "是指定征病癥的主觀性標志 (indications)。PTSD的癥狀可涉及，例如，但不限于：創傷記憶再現和侵入、創傷事件的 再現和讓人痛苦的夢、表現得或感覺就像創傷性事件在再現、在暴露于創傷提醒物時感到 痛苦、在暴露于創傷提醒物時出現生理反應、努力避免與創傷有關的想法或感覺、努力避開 活動或情景、不能回想起創傷或創傷方面、對重要活動的興趣明顯減少、脫離的感覺或與其 他人疏遠、影響范圍有限、感覺未來縮短、社交焦慮、對不熟悉的環境焦慮、難以入睡或保持 睡眠、易怒或突然發怒、難以集中精神、覺醒過度、有痛知覺、耐痛力問題和夸張的吃驚反 應。在某些實施方案中，潛在的威脅刺激可造成覺醒過度或焦慮。在某些實施方案中，生 理反應體現為以下的至少一種：異常呼吸、異常心律、異常血壓、特定感覺的功能異常和感 覺器官的功能異常。在某些實施方案中，可發生其特征為感覺或感覺表現的范圍或強度減 少或受限的影響范圍受限，并且感覺未來縮短可體現在認為其不會擁有事業、婚姻、小孩或 正常壽命。在某些實施方案中，兒童和青少年可能具有PTSD癥狀，諸如但不限于：異常的 (disorganized)或焦慮的行為、表達創傷方面的重復演示、缺少可識別的內容的噩夢，以及 創傷特異性的重演。在某些實施方案中，癥狀可為回憶相關的壓力。
[0026] 如本文所用，術語"癥候群"是指一系列病征、癥狀或一系列病征和癥狀，其被歸類 在一起是因為它們彼此之間的聯系或它們同時發生。例如，在某些實施方案中，PTSD特征 為3類癥候群：重復體驗/侵入、逃避/麻木和覺醒過度。
[0027] 如本文所用，術語"重復體驗/侵入"是指以下的至少一種：創傷回憶的再現和侵 入、創傷事件的再現和讓人痛