地佐辛口服制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種地佐辛口服制劑，W及該制劑的制 備方法，和治療疼痛的用途。
【背景技術】
[0002] 地佐辛值ezocine)，其化學名稱為；13-氨基-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12-八氨-5-甲 基-5, 11-亞甲基苯并環癸帰-3-醇。CAS: 53648-55-8。
[0003] 結構式如下：
[0004]
[0005] 地佐辛是一種強效阿片類鎮痛藥，該類藥物兼有激動劑和枯抗劑的作用，通過對 受體亞型親和力與其他阿片類藥物不同而顯示了不同的特點，其鎮痛作用強于噴他佐辛， 成癒性較小，臨床上主要用于治療手術后中至重度疼痛及慢性疼痛、內臟絞痛及晚期癌癥 患者的疼痛，其鎮痛強度、起效時間和作用持續時間及最大鎮痛效果與嗎啡相當，比杜冷下 強5-9倍，副作用輕微，耐受性好，目前國內外僅上市了地佐辛注射劑型。
[0006] 中國專利CN104257615A介紹了 一種地佐辛凍干藥物組合物及其制備方法，使用 地佐辛、助溶劑、賦形劑、穩定劑、和酸堿調節劑配制成溶液，經凍干后，得到的凍干組合物。
[0007] 中國專利CN104224734A介紹了一種地佐辛凍干藥物組合物及其制備方法由：地 佐辛，凍干賦形劑，抗氧劑、酸堿pH調節劑等組成。
[0008] W上專利均只介紹了注射用凍干制劑的制備方法；相對注射給藥，口服是最常用 也是最便利最經濟的手段，給藥方便，沒有痛苦，藥物穩定性高，可W準確的計算藥量。但是 口服制劑吸收的不穩定，地佐辛注射給藥，主要在肝臟發生葡萄糖酵酸化，主要W葡糖糖酵 酸的共輛物形式排泄。肝首過效應均對藥物吸收和作用產生較大的影響，另一方面，目前還 沒地佐辛口服不良反應的報告，通過口服地佐辛可能存在與注射劑不同的不良反應，該些 不良反應需要通過合適劑量和處方，W避免不良反應的發生。因此依據現有技術開發一種 地佐辛的口服制劑是非常困難的。

【發明內容】

[0009] 本發明人經大量的研究發現了一種地佐辛口服制劑，在一定劑量下實現了 口服給 藥并達到了治療效果。
[0010] 本發明的目的在于提供了一種地佐辛的口服制劑。
[0011] 本發明的第二目的是提供上述地佐辛口服制劑的制備方法。
[0012] 本發明的第H個目的是提供上述地佐辛口服制劑的用途。
[0013] 具體的說，本發明提供一種地佐辛的口服制劑，所述地佐辛口服制劑的每單位制 劑包括5mg~150mg的地佐辛和任選的藥學上可接受的口服制劑的輔料。所謂的單位制劑 指片劑中的每片，口服溶液的每支，顆粒劑的每袋，或者膠囊劑的每粒膠囊。
[0014] 在本發明的一種優選實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其單位劑型為 每日口服H次，而且，所述地佐辛口服制劑包括5~50mg地佐辛和任選的藥學上可接受的 口服制劑的輔料。
[0015] 在本發明的一種優選實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其單位劑型為 每日口服一次，而且，所述地佐辛口服制劑包括10~lOOmg地佐辛和任選的藥學上可接受 的口服制劑的輔料。
[0016] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，選自片劑、膠囊、顆粒劑、 或口服溶液等可W通過口服給藥的藥物劑型。該里，所述的片劑包括普通片劑、緩釋片、控 釋片、或分散片等可W 口服給藥的片劑；所述的膠囊包括普通的膠囊劑和緩釋、控釋等各種 膠囊劑；所述顆粒劑為含糖或者不含糖的顆粒劑。
[0017] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑優選地為片劑，更優選地 為緩釋片。
[0018] 在本發明的優選實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑為地佐辛片劑，其中 所述的藥學上可接受的口服制劑的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
[0019] 在本發明的優選實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑為地佐辛緩釋片劑， 其中所述的藥學上可接受的口服制劑的輔料包括填充劑、緩釋材料、粘合劑和潤滑劑。
[0020] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其中，所述填充劑選自微 晶纖維素、乳糖、淀粉、預交化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種，優選微晶纖維素。
[0021] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其中，所述緩釋材料選自 輕丙甲纖維素、輕丙纖維素、甲基纖維素、己基纖維素中的一種或幾種，優選輕丙甲纖維素。
[0022] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其中，所述崩解劑選自駿 甲基淀粉軸、低取代輕丙基纖維素、交聯聚己帰比咯焼麗、交聯駿甲基纖維素納、干淀粉中 的一種或幾種。
[0023] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其中，所述粘合劑輕丙纖 維素、甲基纖維素、己基纖維素、聚維麗或交聯聚維麗中的一種或幾種。
[0024] 在本發明的實施方案中，本發明提供的地佐辛口服制劑，其中，所述潤滑劑為硬脂 酸鎮、滑石粉、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸軸中的一種或幾種。
[00巧]第二方面，本發明提供了上述地佐辛口服制劑的制備方法，該方法包括將5mg~ 150mg的地佐辛與任選的藥學上可接受的口服制劑的輔料混合，并且配制成可口服給藥的 劑型。
[0026] 第H方面，本發明提供了將上述地佐辛口服制劑在制備治療在手術后中至重度疼 痛及慢性疼痛病人的藥物中應用。
[0027] 本發明提供的地佐辛口服制劑含有特定量的地佐辛，通過一日H次服用或一日一 次服用可W有效治療手術后中至重度疼痛及慢性疼痛，不僅實現了治療效果，同時無毒性 不良作用。相比于現有技術的地佐辛注射液用于慢性疼痛，需要時每隔3~6小時給藥一 次；本發明的口服地佐辛口服制劑通過口服實現了注射給藥的效果，而且，采用地佐辛的緩 釋劑型每日一次服用用于慢性疼痛。
【附圖說明】
[0028] 圖1 ;健康成年受試者單次口服不同規格地佐辛緩釋片的藥時曲線（N = 5)。
[0029] 圖2 ;健康成年受試者口服地佐辛普通片或緩釋片（lOmg)的藥時曲線比較（N = 5) 〇
[0030] 圖3 ;健康成年受試者口服地佐辛普通片或緩釋片（15mg)的藥時曲線比較（N = 5) 〇
[003。 圖4 ;健康成年受試者口服地佐辛普通片或緩釋片（20mg)的藥時曲線比較（N = 5) 0
[003引圖5 ;健康成年受試者口服地佐辛普通片或緩釋片（25mg)的藥時曲線比較（N = 5) 0
[003引圖6 ;健康成年受試者口服地佐辛普通片或緩釋片（30mg)的藥時曲線比較（N = 5) 0
[0034] 圖7 ;健康成年受試者中地佐辛（15mg)不同給藥的方式藥時曲線（N = 15)。
【具體實施方式】
[0035] 通過W下具體的實施例，可W幫助閱讀者更好的理解本發明，但W下例子不能理 解為用于限定本發明。
[0036] 實施例1 ;地佐辛口服溶液制備
[0037] 地佐辛口服溶液
[0038] 處方：若稱 用量 作用 地佐辛 lO.Og 主藥 純化水 1000ml 稀釋劑 說酸 10ml 助溶劑 NaOH_?_pH調節劑 制成 1000支
[0039] 制法；稱取粉碎、過篩后的地佐辛原料，加入上述處方量的純化水，乳酸，溶解后調 節抑值到3. 8,過濾滅菌。
[0040] 實施例2 ;地佐辛片制備
[0041] 地佐辛片處方：
[0042] 名稱 用量 作用 地佐辛 5.0g 主藥 微晶纖維素 60.0g 填充劑 預膠化淀粉 30.0g 填充劑 裝甲淀粉納 5. Og 崩解劑 楚巧甲纖維素 5 0g 粗合劑 硬脂酸緩_[M_潤滑劑 制成 1000片
[0043] 制法；稱取粉碎、過篩后的地佐辛原料，與上述處方量的乳糖、微晶纖維素、駿甲淀 粉軸混合，加入10%輕丙甲纖維素溶液適量混合均勻，制成合適的軟材，過16目篩，制成顆 粒，6(TC烘干，干顆粒過20目整粒，加入硬脂酸鎮混合均勻，壓片。
[0044] 實施例3 ;地佐辛緩釋片制備
[0045] 地佐辛緩釋片處方：
[0046] 矣稱 用量 作用 地佐辛 5.0g 主藥 怒巧甲纖維素（K4M ) 60.0g 緩釋劑 甘露醇 35.0g 填充劑 聚維醜K30 12.0g 崩解劑 硬脂酸轅_Mg_潤滑劑 制成 1000片
[0047] 制法；稱取粉碎、過篩后的地佐辛原料，與上述處方量的微晶纖維素、聚維麗K30 混合均勻，再加入5% PVP 80%己醇溶液混合，制成合適的軟材，過16目篩，制成顆粒，60°C 烘干，干顆粒過18目整粒，加入輕丙甲纖維素化4M)、硬脂酸鎮混合均勻，壓片，包衣即得。
[004引實施例4:地佐辛片制備
[0049] 1、地佐辛片
[0050] 處方：
[0051] 違稱 用量 作用 地佐辛 15.0g 主藥 微晶纖維素 50.0g 填充劑 頑交化淀粉 30.0g 填充劑 叛甲淀粉銷 5.0g 崩解劑 怒巧甲纖維素 5.0g 扭合劑 硬脂酸鎮_L^g_潤滑劑
[0052] 制成 1000片
[0053] 制法；稱取粉碎、過篩后的地佐辛原料，與上述處方量的乳糖、微晶纖維素、駿甲淀 粉軸混合，加入10%輕丙甲纖維素溶液適量混合均勻，制成合適的軟材，過16目篩，制成顆 粒，6(TC烘干，干顆粒過20目整粒，加入硬脂酸鎮混合均勻，壓片。
[0054] 實施例5 ;地佐辛緩釋片制備 [00巧]地佐辛緩釋片
[0056] 處方：
[0057] 違稱 用量 作用 地佐辛 15.0g 主藥 怒丙甲纖維素（K4M) 60.0g 緩釋劑 甘露醇 30.0g 填充劑 聚維酣K30 12.0g 崩解劑 硬脂酸矮_Mg_潤滑劑 制成 1000片
[0058] 制法；稱取粉碎、過篩后的地佐辛原料，與上述處方量的微晶纖維素、聚維麗K30 混合均勻，再加入5% PVP 80%己醇溶液混合，制成合適的軟材，過16目篩，制成顆粒，60°C 烘干，干顆粒過18目整粒，加入輕丙甲纖維素化4M)、硬脂酸鎮混合均勻，壓片，包衣即得。
[0059] 效果例1 ;藥效學研究
[0060] 地佐辛國內外上市的只有注射劑，沒有相關口服療效的報告，因此采用小鼠和大 鼠對比使用地佐辛和嗎啡后對熱福射和熱板致痛影響作為判斷地佐辛口服是否有效的依 據。
[0061] 受試藥物：如實施例1的所述的地佐辛口服溶液
[0062] 陽性藥：鹽酸嗎啡注射液
[0063] 給藥方式：分別采用生理鹽水稀釋地佐辛口服溶液和鹽酸嗎啡注射液，灌胃給藥。 給藥體積；lOml/kg。
[0064] 地佐辛對小鼠熱福射致痛的影響
[00財方法；雌性ICR小鼠，灌胃給藥地佐辛5、10、20、40mg/kg，嗎啡40mg/kg，對照給予 同體積生理鹽水。20分鐘后用光熱致痛儀測定小鼠致痛潛伏期。
[0066] 表1 ;小鼠灌胃地佐辛后對光熱致痛潛伏期的影響
[0067] 組別劑量（mg/kg) 潘伏期（妙）延長率（％) 對照 -一 5.Oil.4 5 7.0±4.8 40 10 9.8±6.0* 96 地佐辛--- 20 16.5±4.4*** 231 40 16.9±6.1 禱 240 20 5.3±1.9 6 口馬啡--- 40 11.3±6.3 ** 126
[0068] 表中數據為平均值 +SD，n = 10。沖<0. 05, **p<0. 01，***p<0. 001
[006引結果；小鼠灌胃給予地佐辛10、20和40mg/kg時，能明顯延長光熱引起的小鼠尾痛 潛伏期。邸50為5. 9mg/kg，邸95為9. 9mg/kg。在該實驗條件下40mg/kg嗎啡也具有很好 的延長甩尾潛伏期的作用。
[0070] 地佐辛對小鼠熱板致痛的影響
[0071] 方法；雄性ICR小鼠，放于55C