一種抗腫瘤的復方辣椒堿腸溶微囊的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑的技術領域，具體涉及一種抗腫瘤的復方辣椒堿腸溶微囊的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 目前，治療晚期癌癥和慢性頑固性疼痛一直都是醫學界的難題，一般采用口服阿 片類藥物鎮痛，但長期服用該類藥物會產生不良作用，如引起過度鎮靜、呼吸抑制、便秘及 成癮等；切除交感神經治療但遠期效果不理想。
[0003] 辣椒堿（Capsaicin，CAP)是前科辣椒屬植物辣椒Capsicumannuum L.中的主要 活性成分，是一種天然的香草酰胺類生物堿，其化學名稱是：N-[ (4-羥基-3-甲氧基-苯 基）_甲基]-8-甲基_(反）-6-壬烯酰胺。辣椒堿具有多種復雜的生理藥理學活性，包括 消炎鎮痛、抗腫瘤、心血管保護、促進脂肪代謝以及抑菌、殺蟲、止癢等作用，其中較為獨特 的是其長效鎮痛作用及新型鎮痛機制：主要通過影響神經P物質和5-羥色胺的釋放、合成 和貯藏，而減少炎性介質組胺、緩激肽和前列腺素生成、釋放而發揮抗炎、鎮痛、止癢作用， 因此辣椒堿能起到比阿片類鎮痛藥強而持久的鎮痛作用，卻不會產生非留體抗炎藥通常出 現的副作用，也不會引起阿片類鎮痛藥的成癮性。美國醫學會將該藥作為臨床醫生治療皰 瘆后神經痛、糖尿病性神經痛的首選用藥進行推介。除此之外目前辣椒堿在臨床上還主要 用于治療坐骨神經痛、重癥風濕性關節炎、嚴重牛皮癬、變態反應或尿毒癥性瘙癢、叢集性 頭痛、禿發，以及與人類免疫缺陷病毒（HIV)感染相關的外周神經痛，與嗎啡合用可延長鎮 痛時間，特別對晚期癌癥有較好的止痛作用。大豆異黃酮是大豆中一類重要的非營養素成 分，主要包括以糖苷形式存在的金雀異黃素、大豆甙元及大豆黃素。近年來，大量體內體外 研宄揭示大豆異黃酮可以調節機體內分泌功能，抑制乳腺癌、胃癌及前列腺癌等細胞系的 生長繁殖，具有顯著的抗癌防癌效果。
[0004] 但是，由于辣椒堿具有高度的肝首過效應，半衰期過短，生物利用度較低，目前辣 椒堿大多采用局部外用給藥劑型，如霜劑、搽劑、貼劑、軟膏劑和巴布劑等。但上述外用制劑 均存在起效慢、藥物吸收不完全，且對皮膚刺激性大，病人順應性較差等弊端，嚴重限制了 它的臨床應用。目前認為傳統的口服及直腸給藥都存在一定的不足，而腸溶給藥能將藥物 傳遞到腸道內，使藥物富集于病變部位，達到較好的治療效果。首先腸溶微囊制劑口服后， 藥物在胃液中不釋放，避免了胃內酶對藥物的降解，到達腸道中均勻高分散體系，減少了藥 物對胃黏膜的刺激；其次可以提高部分藥品在小腸中的吸收速率和生物利用度；并可以掩 蓋藥品的不良氣味和味道。對于腸道不同于胃具備特殊的生理結構，腸溶釋藥不僅可提高 生物利用度，并可實現藥物緩釋，較長時間內維特有效藥物濃度，以減少給藥次數，降低毒 副作用，提高患者的順應性。中國專利（專利申請號為：200710058001. 1) "一種辣椒堿微 乳及微乳凝膠"，是按100?250mg:2?5mL的比例將辣椒堿和載體材料溶于有機溶劑中得 到油相，將乳化劑溶解在水中得到濃度為5?30mg/mL的水相，油相：水相（v/v) =1:20? 1:40在20?30°C和500?1200rpm條件下，得到乳液，繼續攪拌揮發有機溶劑，離心收集 微球，用蒸餾水洗滌，冷凍干燥，制成辣椒堿微球，其平均粒徑為2?38Mm，載藥量為I. 32? 27. 67%，包封率為 6. 60 ?84. 52%。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供制備工藝穩定，易于工業化生產的復方辣椒堿腸溶微囊的 制備方法。所制成的復方辣椒堿腸溶微囊能夠定位于小腸中定向釋藥，達到顯著緩釋和控 釋效果，從而增加藥物療效、提高患者的順應性。
[0006] 為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：采用單凝聚法以聚丙烯酸樹脂II作 為囊材，辣椒堿和大豆胚芽異黃酮作為囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚劑(硫酸鈉)，調 節PH使微囊固化，噴霧干燥制備復方辣椒堿腸溶微囊。
[0007] 具體步驟如下： 1、配制0. 1?0. 2g/mL聚丙烯酸樹脂II氨水溶液作為囊材溶液，將泊洛沙姆188溶于 囊材溶液中，使其濃度為〇. 25g/100mL，溶解完全后用氨水調pH至8. 0,作為水相。
[0008] 2、按質量比辣椒堿：大豆異黃酮=9:1，（辣椒堿+大豆異黃酮）：魚肝油=2:1? 4:1精密稱取辣椒堿和大豆異黃酮和魚肝油，在室溫條件下，超聲30min使其分散均勻，作 為油相。
[0009] 3、水相：油相（v/m)=6:l?7:1在50°C和6000rpm攪拌下，把油相緩慢滴加入水 相，滴畢，繼續攪拌乳化15?30min，得初乳液。
[0010] 4、向初乳液中加入0. 2g/mLNa2S04水溶液，0. 2g/mLNa2S04水溶液：初乳液=4:1 (v/v)，200?350rpm磁力攪拌下凝聚5?6h，用10%醋酸溶液調ρΗ4· 5,再攪拌0· 5?Ih 后，得均乳液。
[0011] 5、抽濾，用蒸餾水沖洗濾餅3次，將濾餅重新分散至蒸餾水中，噴霧干燥得辣椒堿 復方微囊；噴霧干燥條件為：進風溫度為ll〇°C，出風溫度80°C，進樣流量4mL/min，噴霧壓 tl ο. 03MPa〇
[0012] 按此方法制備的辣椒堿復方腸溶微囊表面光滑，流動性良好，粒徑分布均勻，粒徑 大小在23?68Mm之間，平均粒徑為42?5〇Mm，載藥量為10?12%，包封率為80?87% ; 且微囊在酸性介質中2h幾乎不釋放藥物，取2h后酸性介質中的微囊在顯微鏡下觀察其外 觀狀態良好，即耐酸性能良好；在人工胃液中2h累積溶出的辣椒堿和大豆異黃酮成分小于 3%，在人工腸液中，微囊在60min內逐漸溶解，釋放的復方成分接近于勻速；具有顯著的緩 釋和控釋效果。
[0013] 腸溶微囊可減少刺激性，可提高辣椒堿和大豆異黃酮的生物利用度，控制辣椒堿 和大豆異黃酮在小腸和結腸中釋放，并可實現藥物緩釋，較長時間內維持有效藥物濃度，以 減少給藥次數，降低毒副作用，提高患者的順應性，尤其是針對小腸癌和結腸癌晚期患者起 到持久陣痛效果。
【具體實施方式】
[0014] 以下結合實施例，對本發明作進一步的說明。下面的說明是采用例舉的方式，但本 發明的保護范圍不應局限于此。
[0015] 實施例一 1、精密稱取IOg聚丙烯酸樹脂II，加入到IOmL濃氨水溶液中作為囊材溶液，同時稱取 〇. 25g泊洛沙姆188溶于囊材溶液中，溶解完全后用氨水調pH至8. 0,作為水相。
[0016] 2、精密稱取辣椒堿I. 35g、大豆異黃酮0. 15g和魚肝油0. 5g，在室溫條件下，超聲 30min使其分散均勻，作為油相。
[0017] 3、在50°C和6000rpm攪拌下，把油相緩慢滴加入水相，滴畢，繼續攪拌乳化15min， 得初乳液。
[0018] 4、向乳液中加入25mL濃度為0· 2g/mLNa2S04水溶液，200rpm磁力攪拌下凝聚6h， 用10%醋酸溶液調pH4. 5,再攪拌0. 5h后，得均乳液。
[0019] 5、抽濾，用蒸餾水沖洗濾餅3次，將濾餅重新分散至蒸餾水中，噴霧干燥得辣椒堿 復方微囊；噴霧干燥條件為：進風溫度為ll〇°C，出風溫度80°C，進樣流量4mL/min，噴霧壓 tl ο. 03MPa〇
[0020] 實施例二 1、配制0. 15g/mL聚丙烯酸樹脂II氨水溶液200ml作為囊材溶液，同時稱取0. 5g泊洛 沙姆188溶于囊材溶液中，溶解完全后用氨水調pH至8. 0,作為水相。
[0021] 2、精密稱取辣椒堿4. 5g和大豆異黃酮0. 5g和魚肝油1.5g，在室溫條件下，超聲 30min使其分散均勻，作為油相。
[0022] 3、在50°C和6000rpm攪拌下，把油相緩慢滴加入水相，滴畢，繼續攪拌乳化24min， 得初乳液。
[0023] 4、向乳液中加入50mL0. 2g/mLNa2S04水溶液，300rpm磁力攪拌下凝聚5. 5h，用 10%醋酸溶液調PH4. 5,再攪拌Ih后，得均乳液。
[0024] 5、抽濾，用蒸餾水沖洗濾餅3次，將濾餅重新分散至蒸餾水中，噴霧干燥得辣椒堿 復方微囊；噴霧干燥條件為：進風溫度為ll〇°C，出風溫度80°C，進樣流量4mL/min，噴霧壓 為 0· 03MPa。
[0025] 實施例三 1、配制0. 02g/mL聚丙烯酸樹脂II氨水溶液300ml作為囊材溶液，同時稱取0. 75g泊洛 沙姆188溶于囊材溶液中，溶解完全后用氨水調pH至8. 0,作為水相。
[0026] 2、精密稱取辣椒堿8. Ig和大豆異黃酮0. 9g和魚肝油3. 5g，在室溫條件下，超聲 30min使其分散均勻，作為油相； 3、在50°C和6000rpm攪拌下，把油相緩慢滴加入水相，滴畢，繼續攪拌乳化30min，得初 乳液。
[0027] 4、向乳液中加入75mL0. 2g/mlNa2S04水溶液，350rpm磁力攪拌下凝聚5h，用10% 醋酸溶液調PH4. 5,再攪拌Ih后，得均乳液。
[0028] 5、抽濾，用蒸餾水沖洗濾餅3次，將濾餅重新分散至蒸餾水中，噴霧干燥得辣椒堿 復方微囊；噴霧干燥條件為：進風溫度為ll〇°C，出風溫度80°C，進樣流量4mL/min，噴霧壓 為 0· 03MPa。
[0029] 三個實施例制備的辣椒堿復方腸溶微囊均表面光滑，流動性良好，粒徑分布均勻。
[0030] 下表是三個實施例生產時的指標值：
【主權項】
1. 一種抗腫瘤的復方辣椒堿腸溶微囊的制備方法，其特征在于用單凝聚-噴霧干燥制 法制備復方辣椒堿腸溶微囊，具體工藝步驟如下： 1) 配制0. 1?0. 2g/mL聚丙烯酸樹脂II氨水溶液作為囊材溶液，將泊洛沙姆188溶于 囊材溶液中，使其濃度為〇. 25g/100mL，溶解完全后用氨水調pH至8. 0,作為水相； 2) 按質量比辣椒堿：大豆異黃酮=9:1，（辣椒堿+大豆異黃酮）：魚肝油=2:1?4:1 精密稱取辣椒堿和大豆異黃酮和魚肝油，在室溫條件下，超聲30min使其分散均勻，作為油 相； 3) 水相：油相（v/m) =6:1?7:1在50°C和6000rpm攪拌下，把油相緩慢滴加入水相， 滴畢，繼續攪拌乳化15?30min，得初乳液； 4) 向初乳液中加入0. 2g/mLNa2S04水溶液，0. 2g/mLNa2S04水溶液：初乳液=4:1 (v/ v)，200?350rpm磁力攪拌下凝聚5?6h，用10%醋酸溶液調pH4. 5,再攪拌0. 5?Ih后， 得均乳液； 5) 抽濾，用蒸餾水沖洗硫酸濾餅3次，將濾餅重新分散至蒸餾水中，噴霧干燥得辣椒 堿復方微囊；噴霧干燥條件為：進風溫度為ll〇°C，出風溫度80°C，進樣流量4mL/min，噴霧 壓力：0· 〇3MPa。
2. 根據權利要求1所述方法制備的復方辣椒堿腸溶微囊表面光滑，流動性良好，粒徑 分布均勻，粒徑大小在23?68方法之間，平均粒徑為42?5〇Mm，載藥量為10?12%，包封 率為80?87% ;具有顯著的緩釋和控釋效果。
【專利摘要】本發明公開的一種抗腫瘤的復方辣椒堿腸溶微囊的制備方法，涉及藥物制劑的技術領域。用單凝聚-噴霧干燥法制備的復方辣椒堿腸溶微囊表面光滑，流動性良好，粒徑分布均勻，粒徑大小在23～68μm之間，平均粒徑為42～50μm，載藥量為10～12%，包封率為80～87%；可減少辣椒堿的刺激性，提高藥物的生物利用度，控制辣椒堿和大豆異黃酮在小腸和結腸中定向釋放，并具有顯著的緩釋和控釋效果，可以增加藥物療效，提高患者的順應性。
【IPC分類】A61K47-32, A61K31-352, A61K31-165, A61K31-7048, A61P35-00, A61K9-52
【公開號】CN104606214
【申請號】CN201410661744
【發明人】彭湘林, 莫兵, 周波, 潘登峰
【申請人】谷川醫藥科技（湖南）有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年11月19日