專利名稱：富馬酸微型片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些富馬酸單烷基酯鹽在單獨或者與富馬酸二烷基酯組合時在制備微型片劑中的應用，該微型片劑可用于治療牛皮癬性關節炎、神經性皮炎、牛皮癬、和Crohn局限性腸炎。
EP-A-0 188 749已描述了用于治療牛皮癬的富馬酸衍生物和包含該衍生物的藥物組合物。同樣，從DE-A-2530372中可知包含富馬酸和其他富馬酸衍生物之混合物的藥物組合物，該組合物可用于治療牛皮癬。游離富馬酸的含量是強制性的。
DE-A-26 21 214描述了用于治療牛皮癬的藥物，該藥物包含富馬酸單乙基酯及其礦物鹽作為活性成分。富馬酸單乙基酯的鈣、鋅和鎂鹽以及富馬酸二甲基酯在治療牛皮癬中的應用從出版物“Hautarzt”(1987,279-285)中是已知的。
最后，EP-A-0 312 697公開了包含選自于富馬酸單甲基酯之鈣、鎂、鋅和鐵鹽中的一種或多種化合物的藥物組合物，這些化合物可單獨使用或者優選與C1-5烷基富馬酸酯混合使用。根據該文獻之實施例4的制劑包含87.5mg富馬酸單乙基酯鈣鹽、120.0mg的富馬酸二甲酯、5.0mg的富馬酸單乙基酯鎂鹽、以及3.0mg的富馬酸單乙基酯鋅鹽，這相當于164mg的富馬酸。該制劑為腸溶片劑，而且已被批準在德國市場上銷售，其商標為Fumaderm。
早在該產品的3期臨床試驗以及銷售后的研究中發現，在Fumaderm的初始治療期間，約60％的患者產生胃腸道癥狀，其形式為腹瀉、胃痛和脹氣。其他副作用是所謂的潮紅，即、臉紅，以及對熱敏感。
即使通常情況下可較好地耐受片劑，但是上述癥狀仍然發生，特別是在治療開始時。在治療過程中，這些不令人希望的副作用經常減少。但是，服用Fumaderm在一些患者中導致嚴重的胃腸道不適。這些胃腸道中的癥狀影響患者的適應性，而且對于患者是非常不愉快的，以致于有時中斷治療。
因此，本發明的目的是提供一種藥物制劑，該藥物制劑在給藥相同的藥物成分時可避免上述副作用、特別是胃腸道不適。
本發明的申請人所進行的實驗表明，構成Fumaderm制劑之主要成分的富馬酸二甲酯的代謝物是甲基氫富馬酸酯，其開始時增加人周邊血單核細胞(周邊血單核細胞=PBMC)以及經分離的單核細胞中的內毒素刺激的TNF-α分泌。在多次重復接觸時，內毒素誘導的TNF-α分泌增加被降低，即、產生適應性。
有可能的情況是，初始誘導產生TNF-α是Fumaderm制劑之已知副作用的原因，所述副作用例如是胃腸道不適或潮紅癥狀。重復接觸甲基氫富馬酸酯后減少內毒素誘導的TNF-α分泌的趨勢可用于解釋適應性作用，即、持續的Fumaderm治療后副作用減少。因此，其他實驗的首要目的是用其他藥物抑制TNF-α分泌，并由此控制給藥Fumaderm的副作用。
令人驚奇而且出乎意料的是，在這些實驗的過程中發現微型片劑形式的活性成分制劑顯著減少胃腸道癥狀。因此，本發明的目的可通過使用以下通式的一種或多種富馬酸單烷基酯鹽制備用于治療牛皮癬性關節炎、神經性皮炎、牛皮癬、和Crohn局限性腸炎的微型片劑或微型丸劑形式的藥物組合物來實現， 該富馬酸單烷基酯鹽任選地與以下通式的富馬酸二烷基酯混合， 其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子，而n根據陽離子的類型代表1或2，該組合物還可任選地包含藥物學上可接受的賦形劑和載體。
微型片劑或者微型丸劑的尺寸或者平均直徑優選為300-2000μm，更優選為500-1500μm，并最優選為1000μm。
微型片劑或微型丸劑可填在膠囊或扁囊(sachet)中，并以此形式給藥。另外，微型片劑本身或者膠囊可具有用常規方法包敷的腸溶包衣。膠囊可以是硬明膠或軟明膠膠囊。
根據本發明的優選組合物包含富馬酸單甲酯鈣鹽和/或富馬酸單乙酯鈣鹽，并任選地混合富馬酸二甲酯。活性成分的總重量為10-300mg。優選的是，微型片劑形式的組合物包含10-290重量份的富馬酸單烷基酯(鈣鹽)和290-10重量份的富馬酸二甲酯。根據另一個實施方案，該組合物還可包含1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽。
微型片劑形式的另一個優選實施方案包含1-250重量份的富馬酸單烷基酯(鈣鹽)、250-10重量份的富馬酸二甲酯、1-50重量份的富馬酸單烷基酯(鎂鹽)以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯(鋅鹽)，而活性成分的總重量為30-300mg。
全身初始治療以及治療終止(降低劑量)時，低劑量是有利的。此等劑量例如可包括30mg的富馬酸二甲酯、20mg的富馬酸單乙酯(鈣鹽)以及3mg的富馬酸單乙酯或富馬酸單甲酯(鋅鹽)。初始期后的治療劑量可例如包括20mg的富馬酸二甲酯、87mg的富馬酸單乙酯(鈣鹽)以及3.0mg的富馬酸單乙酯或富馬酸單甲酯(鋅鹽)。
例如，本發明中所用的富馬酸衍生物可根據EP0 312 697中所述的方法來制得。
不希望囿于任何理論，假設胃腸道癥狀是由于局部刺激腸的上皮細胞而產生的，這誘導TNF-α分泌。在給藥常規片劑時，這些片劑的成分在腸道中釋放的濃度過高，對腸粘膜產生局部刺激作用。該局部刺激作用的結果是，在短時間內釋放非常高濃度的TNF-α，這有可能對胃腸道的副作用負責。另一方面，當給藥在膠囊中的腸溶包衣的微型片劑時，活性成分在腸上皮細胞處的濃度較低。由于胃的蠕動作用，微型片劑逐漸地被移至小腸中，增加了活性成分的分布。
換言之，相同劑量的腸溶包衣的微型片劑分散在胃中，并分批地進入腸道，其中活性成分以更小的劑量被釋放。其結果是，避免了腸道上皮細胞的局部刺激以及TNF-α的釋放。這是與常規片劑相比微型片劑的耐受性增強的一種可能的解釋。但是，沒有想到制劑方面的小變化可導致副作用如此巨大地減少。
以下實施例將說明根據本發明之微型片劑的制備和作用。
將耐胃酸的包衣傾倒或噴霧在典型的包衣鍋中或者在合適的流化床中施用。為實現耐胃酸性，將2.250kg鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP，PharmacoatHP50)的溶液部分地溶解在由13.00升丙酮、13.50升乙醇(94重量％，已用2％酮變性)和1.50升去離子水組成的溶劑混合物中。在上述溶液中添加0.240kg的蓖麻油作為軟化劑，然后按照常規方法部分地涂敷在片劑芯上。
完成干燥后，在相同的裝置中涂敷以下組成的懸浮液作為薄膜包衣滑石0.340kg、氧化鈦(Ⅵ)Cronus RN 56 0.400kg、著色漆L紅漆868370.324kg、Eudragit E 12.5％4.800kg、和聚乙二醇6000 pH11 Ⅺ 0.120kg，它們在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去離子水和0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)組成的溶劑混合物中。
然后將耐胃酸的微型片劑填充在硬明膠膠囊中，至其凈重為500.0mg，然后密封。
將耐胃酸的包衣傾倒或噴霧在典型的包衣鍋中或者在合適的流化床中施用。例如，制備0.94kg的EudragitL在異丙醇中的溶液，該溶液還包含0.07kg的鄰苯二甲酸二丁酯。將該溶液噴霧在片劑芯上。
之后，制備17.32kg的EudragitLD-55與2.80kg微細滑石、2.00kg的Macrogol 6000及0.07kg的Dimetican在水中的分散液，然后噴霧在片劑芯上。
然后將腸溶包衣的微型片劑填充在硬明膠膠囊中，至其凈重為760.0mg，然后密封。治療例根據上述制備實施例制備四種活性成分以及它們的量都與市售產品Fumaderm相同的微型片劑。Fumaderm片劑的腸溶包衣約相當于102片相同組成的腸溶包衣微型片劑。如上述制備實施例所述，這些微型片劑填入膠囊中，以更方便給藥。兩個膠囊相當于一片Fumaderm。
為便于比較，兩位在用Fumadem片劑治療期間產生嚴重胃腸道癥狀的患者用根據本發明的腸溶包衣微型片劑治療。在給藥這些微型片劑后，令人驚奇地發現這些患者不再有用常規片劑治療時觀察到的胃腸道不適。對于牛皮癬，觀察到了與現有技術中Fumaderm片劑相同的改善。在某些情況下，當給藥微型片劑時，更小的劑量就足以實現臨床成功。
上述治療的結果列于下表中
*Fumaderm片劑相當于兩個Fumaderm P mikro膠囊GI=胃腸道這些片劑表明，即使增加微型片劑的劑量(每日9個膠囊)，仍沒有或者僅有非常輕微的副作用，而低劑量的市售產品Fumaderm在更低的劑量時就已產生嚴重的胃腸道癥狀。
該治療的結果還表明，微型片劑對牛皮癬的治療效果，即使不優于市售產品，至少也是相同的。總之，微型片劑形式的富馬酸衍生物制劑比常規制劑具有明顯的治療改善作用。
權利要求
1.一種或多種以下通式的烷基氫富馬酸酯 任選地與以下式的二烷基富馬酸酯 其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子，而n根據陽離子的類型代表1或2，以及任選的常規藥物學上可接受的賦形劑和載體混合，在制備微型片劑或者微型丸劑形式的、用于治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎的藥物組合物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于使用富馬酸單乙酯或單甲酯的鈣鹽。
3.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于使用富馬酸單烷基酯鈣鹽和富馬酸二甲基酯的混合物。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于使用富馬酸單烷基酯鈣鹽和鋅鹽與富馬酸二甲基酯的混合物。
5.如權利要求1所述的應用，其特征在于使用富馬酸單乙基酯鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽與富馬酸二甲基酯的混合物。
6.如權利要求1-5之一所述的應用，其特征在于富馬酸單烷基酯鈣鹽的用量為10-300重量份，而活性成分的總重量為10-300mg。
7.如權利要求3所述的應用，其特征在于使用10-290重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽和290-10重量份的富馬酸二甲酯，而活性成分的總重量為20-300mg。
8.如權利要求4所述的應用，其特征在于使用10-250重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽、1-50重量份的富馬酸二甲酯以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽，而活性成分的總重量為20-300mg。
9.如權利要求1-5之一所述的應用，其特征在于使用1-250重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽、250-10重量份的富馬酸二甲酯、1-50重量份的富馬酸單烷基酯鎂鹽以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽，而活件成分的總重量為30-300mg。
10.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于所述微型片劑或者微型丸劑具有腸溶包衣。
11.如任一前述權利要求所述的應用，其特征在于所述微型片劑或者微型丸劑填入在膠囊或扁囊中。
全文摘要
本發明涉及一種或多種以下通式(Ⅰ)的烷基氫富馬酸酯，任選地與以下式(Ⅱ)的二烷基富馬酸酯，其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子,而n根據陽離子的類型代表1或2,以及任選的常規藥物學上可接受的賦形劑和載體混合,在制備微型片劑或者微型丸劑形式的、用于治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎的藥物組合物中的應用。
文檔編號A61K31/22GK1323206SQ99812007
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月8日 優先權日1998年10月20日
發明者拉金德拉·庫瑪爾·喬希, 漢斯－彼得·施特雷貝爾 申請人:富瑪法姆股份公司