專利名稱：特殊藥物的硝酸酯和硝酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及系統或非系統使用的用于帶有或不帶有傳染性發病基礎的呼吸系統疾病治療的化合物或其藥物組合物，所述疾病具體地為慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支氣管炎、enphisema、血栓栓塞，與目前用于治療這些疾病的藥物相比，具有較低的副作用。
現有技術中已知用于治療這些疾病的最常用的產品是沙丁胺醇、沙美特羅等。參見例如“Textbook of Therapeutics-Drugs andDisease Management-6th 1996”685頁。這些產品是有效的，但有產生副作用的缺點，尤其對于心血管系統。所述產品向患有心血管疾病的患者給藥時必須小心。
本身或作為其它藥物的輔藥用于這些疾病的其它產品是例如氨溴索和溴己新，它們的給藥同樣伴隨著胃腸系統的副作用，例如燒灼和胃感受性。
人們感到需要獲得在治療呼吸系統疾病中是有效的，而對于心血管系統和/或胃腸系統具有較低副作用的化合物和它們的藥物組合物。
申請人出乎意料和驚奇地發現特殊化合物和它們的組合物解決了上述技術問題。
本發明的目的是提供用于治療呼吸系統疾病，尤其是慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支氣管炎、enphisema、血栓栓塞、傳染性肺病的化合物的硝酸鹽或其藥物組合物，所述化合物的特征在于它們含有至少一個能夠用硝酸鹽化的反應基團，所述化合物選自如下之一-式(Ⅰ)的沙丁胺醇 -式(Ⅱ)的塞(西)替利嗪(cetrezin) -式(Ⅲ)的氯雷他定 -式(Ⅳ)的特非那定 -式(Ⅴ)的依美司汀 -式(Ⅵ)的酮替芬 -式(Ⅶ)的奈多羅米 -式(Ⅷ)的氨溴索 -式(Ⅸ)的溴己新 -式(Ⅹ)的右美沙芬 -式(Ⅺ)的右啡烷 -式(Ⅻ)的甲硝唑 -式(ⅩⅢ)的異煙肼 -式(ⅩⅣ)的紅霉素 -式(ⅩⅤ)的阿昔洛韋 -式(ⅩⅥ)的吡嗪酰胺 優選化合物是沙丁胺醇，也稱為阿布叔醇、塞替利嗪、依美司汀、氨溴索。
本發明的硝酸鹽還可以通過使用上述種類的上述化合物得到，它選擇性地含有通過如下二價連接橋之一共價鍵合到分子的一個或多個-ONO2基團-YO,其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優選2-5個碳原子，或選擇性地取代的5-7個碳原子的環亞烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數； 其中nf’是1-6的整數，優選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數；優選2-4。
含有通過上述二價連接橋之一共價鍵合到分子的-ONO2基團的這些化合物如以申請人名義申請的專利申請WO95/30641中描述制備，所述申請列為本文參考文獻。
在本發明的組合物中，還可以使用上述化合物的可能的一種或多種異構體(包括旋光異構體)。
異構體的實例是順-、反-、旋光異構體D和L或外消旋體、對映體。通常一種異構體形式相對于其它的形式，例如D型相對于L型具有較高活性，反之亦然。
本發明的化合物每摩爾母體含有至少一摩爾硝酸鹽離子，硝酸鹽離子摩爾與母體摩爾之間的比率優選是歸一的。當在分子中存在其它其堿性足以與硝酸根陰離子形成離子鍵的氨基時，可得到具有較高摩爾比率的鹽。
本發明的鹽根據本領域已知的方法，與常用賦形劑一起配制在相應藥物組合物中，參見例如“Remington's Pharmaceutical Sciences15a Ed.”卷。
屬于上述種類的鹽的母體根據“Index Merek 14a Ed.”卷中所述的方法制備，列為本文參考文獻。
本發明的鹽可根據如下方法中的一種得到。
如果用于形成本發明的鹽的母體作為游離堿得到或相應的鹽得到，兩者都溶解于優選在分子中不含有羥基的有機溶劑，例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等，則硝酸鹽通過將物質或其鹽以優選等于或高于10％w/v的濃度溶解在溶劑中，隨后加入所需數量的濃硝酸制備，在加入前優選在上述溶解化合物的相同溶劑中稀釋，優選在加入過程中和加完后，將混合物冷卻至20℃-0℃的溫度，產物通常通過過濾和選擇性地用相同的冷凍溶劑洗滌固體回收。
當物質或其可得到的鹽微溶解于上述溶劑時，將羥基化溶劑加入上述溶劑中以增加溶解性。該羥基化溶劑的實例是甲醇、乙醇和水。在加完硝酸后，用非質子溶劑稀釋所得到的混合物可加速沉淀。
當母體用氫鹵酸鹽化時，其硝酸鹽可通過將硝酸銀加入在上述溶劑中的鹵化物溶液中制備，在過濾去鹵化銀后，濃縮溶液和冷卻通過沉淀回收硝酸鹽。
當起始產物是其中陰離子不是氯的母體鹽時，優選通過用碳酸或碳酸氫鈉或鉀的飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理上述鹽的水溶液，隨后用合適的有機溶劑(例如鹵代溶劑、酯、醚)提取水相，隨后脫水和蒸發有機溶劑，隨后將得到的殘余物溶解于不含有羥基的上述溶劑，例如乙腈或所述溶劑與羥基溶劑的混合物中，隨后按照上述制備方法。
本發明的鹽和組合物可用于系統給藥，例如它們可通過口服途徑給藥，例如作為祛痰藥；通過肌內、靜脈內途徑等；或它們可用于非系統給藥，例如作為氣溶膠或局部應用。通常本發明的鹽用于與母體的相同治療應用。
與母體相比，本發明的硝酸鹽具有增加的一般安全。
給藥劑量是與母體相同的，然而由于本發明的產物顯示優于母體的治療效果，它們還可以以高于母體的劑量使用，而不會產生副作用。
本發明產物的其它應用是作為tokolitics(鎮痙劑)，例如子宮肌內鎮痙劑、腸肌肉鎮痙劑；抗組胺藥(抗變態反應藥)，例如用于眼睛；用于傳染性呼吸疾病的止咳、抗菌劑。它們可如上所述系統或非系統地給藥，或是眼藥組合物的形式，例如洗眼液等。
給出如下實施例僅用以舉例說明本發明，它們不是限制本發明。
鹽急性毒性通過向10只一組的鼠口服給藥增加到100mg/kg單劑量的化合物評價。
動物保持觀察14天，記錄死亡率和中毒癥狀的出現。
在給藥100mg/kg劑量后，未觀察到明顯中毒的癥狀。
用如上Del Soldato參考文獻中所述改進的連接多種波動記錄儀系統的Konzett裝置測量辣椒辣素給藥前后的潮氣變化。
采用常用方法用心電圖描記器測定心率，結果記錄在表1中。在給藥賦形劑后心率的平均值是每分鐘188±7次，反應表示為相對于對照組的百分數值。
如表Ⅰ所示，沙丁胺醇硝酸鹽在抑制辣椒辣素引起的支氣管縮小反應方面與沙丁胺醇同樣有效，但相對于沙丁胺醇，鹽更好地被忍受(無心動過速反應)。
表Ⅰ
實施例5塞替利嗪硝酸鹽制備鹽通過將1.23ml如實施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氫呋喃(5ml)的溶劑混合物中的塞替利嗪(2g,5.14mmol)溶液中制備，得到無定形固體，元素分析結果相應于塞替利嗪的硝酸鹽
C H N Cl計算值55.18％5.79％9.29％7.84％實驗值55.84％5.75％9.22％7.83％
鹽通過將1.24ml如實施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氫呋喃(10ml)的溶劑混合物中的溴己新(2g,5.17mmol)溶液中制備，得到固體，元素分析結果相應于溴己新的硝酸鹽C H N Br計算值38.29％4.81％12.57％36.39％實驗值38.31％4.84％12.77％36.41％
C H N計算值52.54％4.17％9.67％實驗值52.56％4.19％9.63％
用如上Del Soldato參考文獻中所述改進的連接多種波動記錄儀系統的Konzett裝置測量辣椒辣素給藥前后的潮氣變化。
如下表Ⅱ中，每個處理組的動物反應表示為相對于對照組的百分數值。
如表Ⅱ中所示，與塞替利嗪鹽酸鹽相比塞替利嗪硝酸鹽具有改善的抗組胺活性。
表Ⅱ
實施例15在豚鼠中右美沙芬鹽酸鹽、右美沙芬硝酸鹽、右啡烷鹽酸鹽和右啡烷硝酸鹽的鎮咳活性如Braga等在Al.Arzneim.Forsch./Drug Res.43,550,1993中所述處理豚鼠(體重430+20)。
在病理學實驗中，使用5組動物，每組8只，一組未處理，作對照組。
將每個動物放置在帶有管子的cilindrical玻璃容器中，管子通過兩個圓形平板的表面，所述管子分別用于氣溶膠入口和出口，出口管子連接多種波動記錄儀。
氣溶膠由按重量計7.5％的檸檬酸水溶液形成。
在氣溶膠引起的咳嗽發作前后監測玻璃容器內的空氣變化，1小時后，以110微摩爾/千克的劑量腹膜內給藥右美沙芬鹽酸鹽、右美沙芬硝酸鹽、右啡烷鹽酸鹽和右啡烷硝酸鹽在生理鹽水中的溶液。在注射后30分鐘，動物用氣溶膠處理，重新記錄10分鐘時間內咳嗽發作的次數。在如下表Ⅲ中報導了每組處理動物的平均反應，對于對照組設定為100％。表Ⅲ
如表中所示，右美沙芬和右啡烷硝酸鹽比相應的鹽酸鹽是更有效的鎮咳藥。
得到的結果示于表Ⅳ中。
表Ⅳ
表中顯示，氨溴索硝酸鹽的mucolitic活性高于相應鹽酸鹽。
權利要求
1．化合物的硝酸鹽，所述化合物選自如下之一-式(Ⅰ)的沙丁胺醇 -式(Ⅱ)的塞替利嗪 -式(Ⅲ)的氯雷他定 -式(Ⅳ)的特非那定 -式(Ⅴ)的依美司汀 -式(Ⅵ)的酮替芬 -式(Ⅶ)的奈多羅米 -式(Ⅷ)的氨溴索 -式(Ⅸ)的溴己新 -式(Ⅹ)的右美沙芬 -式(Ⅺ)的右啡烷 -式(Ⅻ)的甲硝唑 -式(ⅩⅢ)的異煙肼 -式(ⅩⅣ)的紅霉素 -式(ⅩⅤ)的阿昔洛韋 -式(ⅩⅥ)的吡嗪酰胺
2．權利要求1的硝酸鹽，其中化合物是沙丁胺醇、塞替利嗪、依美司汀、氨溴索。
3．權利要求1-2的硝酸鹽，其中化合物含有通過如下二價連接橋之一共價鍵合到分子的一個或多個-ONO2基團-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優選2-5個碳原子，或選擇性地取代的5-7個碳原子的亞環烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數； 其中nf’是1-6的整數，優選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數；優選2-4。
4．權利要求1-3的硝酸鹽，其含有所示化合物的一種或多種異構體。
5．權利要求1-4的硝酸鹽，其中所述化合物的鹽含有每摩爾化合物至少一摩爾硝酸鹽離子。
6．權利要求1-5的硝酸鹽的藥物組合物。
7．權利要求1-6的硝酸鹽和藥物組合物用作藥物。
8．權利要求7的鹽和組合物在制備用于治療呼吸系統疾病的藥物中的應用。
9．權利要求7的鹽和組合物在制備用作tokolitic的藥物中的應用。
10．權利要求7的鹽和組合物在制備用作抗變態反應藥，優選用于眼睛的藥物中的應用。
11．一種制備權利要求1-5的硝酸鹽的方法，其中當要被鹽化的母體可作為游離堿得到或相應的鹽得到，它們都可溶解于不含有羥基的有機溶劑時，則鹽通過將該物質或其鹽以等于或高于10％w/v的濃度溶解在所述溶劑中，隨后加入所需數量的濃硝酸以形成相應的鹽，在加入過程中和加完后，冷卻至20℃-0℃的溫度，通過過濾回收產物制備。
12．權利要求11的方法，其中當化合物或其可得到的鹽微溶解于上述溶劑時，將羥基化溶劑加入上述溶劑中以增加溶解性，在加完硝酸后，用非質子溶劑稀釋所得到的混合物以加速沉淀。
13．權利要求11-12的方法，其中當起始產品用氫鹵酸鹽化時，硝酸鹽可通過將硝酸銀加入鹵化物溶液中，過濾去鹵化銀，濃縮和冷卻溶液，通過沉淀回收硝酸鹽制備。
14．一種制備權利要求1-5的硝酸鹽的方法，其中當起始母體鹽的陰離子不是氯時，用碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀的飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理上述鹽的水溶液，隨后用有機溶劑提取水相，脫水和蒸發有機溶液，隨后將得到的殘余物溶解在有機溶劑中，隨后按照權利要求11或12的硝酸鹽的制備方法。
全文摘要
本發明公開了在呼吸系統疾病治療中具有藥物活性的硝酸鹽。
文檔編號A61K31/7042GK1310702SQ99809042
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月20日 優先權日1998年7月28日
發明者P·德爾索爾達托 申請人:尼科克斯公司