專利名稱：抑制生長激素作用的方法
有關性激素對男性生長激素分泌的最新研究表明，睪甾酮對生長激素軸具有刺激作用，這是基于其能夠被芳構化成雌二醇而得出的結論(Weissberger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1407；Metzger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1147)。對于青春期前、青春期和成年男性，已證明內源性雌激素，而不是雄激素，在調節生長激素分泌方面起主要作用。(Caruso-Nicoletti，J.Clin.Endocrin.，61，1985，896；Ho，J.Chin.Endocrin.，64，1987，51；還參見上述文獻)。最近報道了抗雌激素的三苯氧胺阻滯成年和青少年男性中雌二醇誘導的生長激素的大量分泌。(Weissberger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1407；Metzger，J.Clin.Endocrin.，79，1994，513)。
目前，對與生長激素過剩有關的疾病的治療主要限于手術切除全部或部分垂體，或對其放射治療。另一種方法是用一種多巴胺能激動劑甲磺酸溴麥角環肽進行治療，但涉及副作用問題，例如惡心、嘔吐、體位性低血壓、“心血管衰弱”、視覺和聽覺性幻覺、以及皮膚青斑網狀炎癥。
本發明提供了抑制生長激素作用的方法，包括給需要所述治療的病人使用有效量的式I的化合物、其藥學上適用的鹽和溶劑化物
其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、
其中Ar是任意取代的苯基；
R2選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發明發現，式I的一組經選擇的2-苯基-芳酰基苯并噻吩類化合物(苯并噻吩類化合物)可用于抑制當以升高的水平存在時的生長激素的作用。所述作用包括巨人癥和肢端肥大癥，以及對微血管組織(例如視網膜)的有害作用(delitorious effects)。
本發明提供的方法是通過給需要所述治療的病人使用能有效抑制生長激素作用的一定量的式I的化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物而實現的。術語“抑制”包括其通常可接受的意義，包括阻止、預防、遏制和減緩、終止或逆轉。因此該方法包括治療和/或預防給藥，如果需要的話。
本發明的一個化合物，雷洛昔芬，是一種核調節分子，該化合物是本發明式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，而R2是1-哌啶基。已表明雷洛昔芬與雌激素受體結合，并原認為它是一種作用和藥理等同于抗雌激素的分子，因為它阻滯雌激素激活子宮組織和雌激素依賴性乳腺癌的能力。雷洛昔芬的確阻滯雌激素在某些細胞中的作用，但在另一些細胞類型中，雷洛昔芬激活的基因與雌激素所激活的基因相同，并顯現相同的藥理，例如骨質疏松、高脂血。結果，雷洛昔芬被稱作是具有激動劑-拮抗劑混合性質的抗雌激素。雷洛昔芬所顯現的并且有異于雌激素的獨特性質，現在認為是由于雷洛昔芬-雌激素受體復合物所致的各種基因功能的獨特激活和/或抑制，這與雌激素-雌激素受體復合物所致的基因激動和/或抑制不同。因此，雖然雷洛昔芬和雌激素都利用和競爭同一受體，但兩者的基因調節所致藥理性質不易被預測并且各自獨特。因此，雷洛昔芬將也有可能有利于生長激素水平低于正常值的患者。
通常，將本發明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓制成片劑、或者配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑；或者通過肌內或靜脈途徑給藥。該化合物可以經皮給藥，并且可以配制成緩釋劑型等。
本發明方法所使用的化合物可以按已有的方法(例如US4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法，這些專利引入本文作為參考)制備。一般，該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)基團的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護、酰基化并脫保護，得到式I化合物。在上述美國專利中提供了這些化合物的制備實例。術語“任意取代的苯基”包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。
用于本發明方法的化合物可以與多種有機和無機酸、堿生成藥學上適用的酸和堿加成鹽，藥學上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學中的生理上適用的鹽。所述鹽也包括在本發明的范圍內。用于生成上述鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。可以應用由有機酸生成的鹽，有機酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述藥學適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優選的鹽是鹽酸鹽。
藥學上適用的酸加成鹽一般可通過式I化合物與等摩爾或過量的酸反應制得。反應物通常于互溶劑如乙醚或苯中進行反應。鹽一般在約1小時～10天內從溶液中析出，并且可以經過濾分離，或者按常規方法除去溶劑。
通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽及脂肪族的伯、仲或叔胺，脂肪族二胺。用于制備加成鹽的堿尤其包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、乙二胺、二乙胺和環己胺。
與化合物(由該化合物衍生得到鹽)相比較，藥學上適用的鹽通常有提高的溶解度性質，因此通常更適用于配制成液劑或乳劑。
藥物制劑可按本技術領域已知的方法制備。例如，將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并可配制成片劑、膠囊劑、混懸液劑、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和膨潤劑；以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
本發明的化合物也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或者配制成適于非經胃腸道(如經肌內、皮下或靜脈途徑)給藥的溶液劑。另外，本發明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構成，即使得它們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定時間內釋放活性成分。包衣、包膜和保護基質可以由例如聚合物質或蠟制成。
根據本發明，為生長激素作用而需使用的式I化合物的具體劑量取決于由主治醫師確定的病癥嚴重程度、給藥途徑及相關因素。通常可接受的并有效的日劑量為約0.1至約1000毫克/天，更典型的是約50至200毫克/天。可每天一次至三次給需要所述治療的患者施用此劑量，或者根據需要增加給藥次數，以有效治療所述綜合征或其至少一種癥狀。
如施用帶有堿性基團(如哌啶子基環)的藥物時慣用其酸加成鹽一樣，通常優選施用酸加成鹽形式的式I化合物。通過口服途徑施用該化合物也是有利的。為此目的，以下口服劑型是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分 量(mg/膠囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650可流動的淀粉粉末 0-650聚硅氧烷流體(350厘沲) 0-15將上述成分混合，通過美國45號篩并將其裝入硬明膠膠囊。已經制備的雷洛昔芬的具體膠囊劑實例包括下列制劑制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112可流動的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬 5淀粉，NF 108可流動的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬 10淀粉，NF 103可流動的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分 量(mg/膠囊)雷洛昔芬 50淀粉，NF 150可流動的淀粉粉末 397聚硅氧烷流體(350厘沲) 3.0按照合理的改變，還可以將上述具體的制劑進行變化。用下述成分制備片劑制劑6片劑成分 量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素 0-650煅制的二氧化硅 0-650硬脂酸 0-15將上述成分混合并壓制成片劑。另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分 量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(為10％的水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
將話性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后再通過美國14號篩。得到的顆粒于50～60℃干燥并通過美國18號篩。將預先通過美國60號篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，在混合以后將其在壓片機上壓制成片劑。
每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的混懸液劑可按下法制備制劑8混懸液劑成分 量(mg/5ml)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml調味劑 適量著色劑 適量純水 加至 5ml將活性成分通過美國45號篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合得到平滑的膏狀物。將苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用一定量的水稀釋并邊攪拌邊加入其中，然后加入足夠的水至所需的體積。
測試方法選擇五至三十位健康的青春期后的男性進行臨床研究。這些男性處于Tanner生殖期第IV至V階段，睪丸體積為15ml。測定生長激素濃度和其它激素濃度。所述研究中有安慰劑對照組，即將受試男性分為兩組，一組接受本發明活性劑，而另一組接受安慰劑。試驗組男性每天經口服接受50-600mg的活性劑，治療連續進行3-6個月。記錄兩組中生長激素和其它激素濃度的精確數據，并在研究結束時比較這些結果。既比較每組成員之間的結果，也將每一患者的結果與研究開始前每位患者所報告的濃度進行比較。
當用于上述研究時，本發明化合物對生長激素濃度的影響說明了本發明化合物的用途。
權利要求
1.抑制生長激素作用的方法，包括給需要所述抑制的病人施用有效量的下式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物
其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、
其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權利要求1所述的方法，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.權利要求1所述的方法，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽
4.權利要求1所述的方法，其中所述作用是巨人癥或肢端肥大癥。
全文摘要
一種抑制生長激素作用的方法,包括給需要所述治療的病人施用有效量的式Ⅰ的化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物,其中R
文檔編號A61K31/55GK1177295SQ95197739
公開日1998年3月25日 申請日期1995年12月22日 優先權日1995年1月12日
發明者T·A·格里斯 申請人:伊萊利利公司