專利名稱：防痤瘡組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一些含過氧化苯甲酰的局部防痤瘡組合物。這些組合物對治療痤瘡有效，而且對皮膚的刺激很小，并具有良好的化學和物理穩定性。在進一步的實施方案中本發明還涉及一些治療痤瘡的方法。
痤瘡是一種常見的毛囊皮質腺炎癥，其特征為粉刺，丘疹，小膿包，發炎的結，和充膿囊腫。痤瘡的發病機理很復雜，通常被認為與荷爾蒙，角質化作用，皮質，和細菌之間的相互作用有關。痤瘡通常在青春期當雄性激素增加致使產生皮質的導管的大小和活性增加時開始發生。從而這些導管可能阻塞，導致角化過度和痤瘡損傷的形成。
許多局部治療藥劑用于治療痤瘡。通常認為這些防痤瘡藥劑的藥效是通過防止導管阻塞，疏通阻塞的導管，抗感染細菌，以及產生角質分離效果來起作用的。眾所周知，含過氧化苯甲酰的組合物對治療痤瘡十分有效。例如，1970年10月20日授權Cox等人的U.S.P N0.3,535,422中公開的組合物，該組合物中過氧化苯甲酰分散在含水和有機潤膚劑的流體介質中；1986年9月2日授權Gupte的U.S.P No.4,609,674中公開的穩定的無水組合物，該組合物中過氧化苯甲酰分散在C6到C10的甘油三酯中；1988年1月19日授權Bell的U.S.P No.4,720,353中公開的含過氧化苯甲酰的油包水型乳劑組合物；以及1983年6月7日授權Klein等人的U.S.P No.4,387,107中公開的含水過氧化苯甲酰組合物，該組合物使用磺基琥珀酸二辛酯鈉作為濕潤劑。
盡管使用過氧化苯甲酰治療痤瘡已經眾所周知，但過氧化苯甲酰有缺點，如對皮膚有刺激，引起皮膚過度干燥，起片，腫脹，灼痛，脫皮，充血，過敏性接觸皮炎和致敏等癥狀。這些與過氧化苯甲酰有關的對皮膚的刺激問題，會致使患者不能連續用藥或減小劑量，因此會損失防痤瘡效果。如見Brogden等人.，Drugs 8，417(1974)；Poole等人.，Arch.Derm.102，400(1972)；Eaglstein，Arch.Derm.，97，527(1968)；Pace，Can.Med.Ass.J.，93，252(1965)；Vasarinsh，Arch.Derm.，98，183(1968)；Mysliborski等人.，AFP 15，86(1977)；Hare，Br.J.Clin.Prac.，29，63(1975)；Fulton等人.，Arch.Derm.，110，83(1974)；和Wilkinson等人Can.Med.Assn.J.，95，28(1966)。
許多常用的過氧化苯甲酰組合物還有較差的物理和化學穩定性，而且在相對較短的時期內逐漸會喪失防痤瘡效果和外觀質地。
本發明的組合物具有良好的防痤瘡效果，對皮膚刺激小，以及有良好的物理和化學穩定性。這些組合物中過氧化苯甲酰分散在含有水和非揮發性液體潤膚劑組分的增稠媒介物中，其中潤膚劑組分的加權算術平均溶解度參數小于或等于7。不受理論上限制，通常認為用該溶解度參數要求來選擇潤膚劑組分，即過氧化苯甲酰在產品媒介物中的增溶作用最小，因此可以減輕由于極度的皮膚滲透作用造成的對皮膚有害的刺激作用和其他不良副作用的發生。通常還認為潤膚劑組分對皮膚有包被和緩解作用，從而使其具有減輕過氧化苯甲酰的任何潛在刺激作用的優點。還有，可以確信本發明組合物中過氧化苯甲酰有限的溶解度還增強了該組合物的化學和物理穩定性。
因此，本發明的一個目的是提供一種局部用藥治療痤瘡的組合物。
本發明的另一個目的是提供一種局部用藥治療痤瘡的組合物，該組合物中含有過氧化苯甲酰作為活性組分，它具有良好的療效，對皮膚刺激小，還具有良好的物理和化學穩定性。
本發明的另一個目的是提供一種治療人體皮膚上痤瘡的方法。
根據以下的公開內容，本發明的這些目的及其它目的將進一步明確。
本發明涉及一種防痤瘡組合物，其中包含(a)大約0.1％到約20％的過氧化苯甲酰，(b)大約0.01％到約10％的潤濕劑，(c)大約20％到約99.74％的水，(d)大約0.1％到約10％的非揮發性潤膚劑組分，該組分在25℃下為液體，其加權算術平均溶解度參數小于或等于7，(e)大約0.05％到約5％的水溶性或可分散的凝膠劑。
這里所用的所有百分數和比率都是基于組合物的總重量，而且所有測定都是在25℃下進行，除非另有說明。所有重量百分數都是基于活性組分重量，除非另有說明。本文中的發明可以由基本組分和可選組分以及這里所述的組分組成，或基本上由這些組分組成。
本發明中的組合物對治療人體皮膚上的痤瘡十分有效，即具有防痤瘡效果。
這里使用的術語“化學穩定性”意為本發明中的組合物中，過氧化苯甲酰不會有明顯的分解，降解，消散，反應，或消耗。例如，本發明中的組合物在45℃下，經過三個月后，通常至少還保留約80％初始加入的過氧化苯甲酰。
這里使用的術語“物理穩定性”意為本發明中的組合物，具有以下物理特征，如pH穩定性，抗粘度降低，耐褪色，耐產生特殊臭味，以及類似的特征。例如，本發明中的組合物通常能在45℃下保持其物理穩定性至少三個月。
為方便起見，這里將術語“化學穩定性”和“物理穩定性”分開定義。但是，應知道這些兩種類型的穩定性現象并不必獨立的，而且化學穩定性能影響物理穩定性，反之亦然。
這里使用的術語“局部施用”意為將該防痤瘡組合物敷在或涂在皮膚表面。
這里使用的術語“可藥用的”意為該組合物或其中所述的組分適用于同人體組織接觸，沒有過度的毒性，不適，不穩定性，過敏反應，以及類似情況。過氧化苯甲酰本發明的組合物中過氧化苯甲酰含量約為0.1％到約20％，更優選約0.5％到約15％，最優選的是約2.5％到約10％。
過氧化苯甲酰，又名過氧化二苯甲酰，其化學式為C14H10O4，化學結構式如下 見The Merck Index，Tenth Edition，entry 1119，P.159(1983)，這部分內容在此被完全引用作為參考。
在本發明的組合物中，對過氧化苯甲酰顆粒的尺寸沒有任何限制，它可以有很寬的顆粒尺寸范圍。但是，人們發現過氧化苯甲酰平均粒徑優選的是約0.5微米到約40微米。更優選的是平均粒徑約1微米到約20微米。最優選的是平均粒徑約1微米到約10微米。潤濕劑本發明的組合物中潤濕劑含量約為0.01％到約10％，更優選的是約0.01％到約5％，最優選的是約0.01％到約1％。潤濕劑可以是單一化合物，也可以是兩種或多種化合物的混合物。
由于在理論上沒有限制，可以認為潤濕劑包被過氧化苯甲酰顆粒表面，并降低其表面張力，因此有助于保持過氧化苯甲酰在配方基質中是分散形式，還有助于過氧化苯甲酰在皮膚上分布。
在McCutcheon’s Volume 2Functional Materials，North AmericanEdition pp.117-137(1992)和CTFA CosmeticIngredient Handbook，SecondEdition，p.597(Section Entitled Suspending Agents)(1992)中公開了很多種在本發明中使用的潤濕劑，這兩部分內容在此被全部引用作為參考。
一種優選的潤濕劑是二甲聚硅氧烷共多元醇，它是一種帶聚氧乙烯與/或聚氧丙烯側鏈的二甲基硅氧烷聚合物。典型的二甲聚硅氧烷共多元醇化學式為(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[(CH3)RSiO]ySi(CH3)3，式中R為C3H5O(C2H4O)m(C3H6O)nH，x為大約1到約500的整數，y為大約1到約500的整數，m為大約1到約250的整數，n為大約1到250的整數，(選擇這些整數的值來達到要求的分子量及乙氧基化和丙氧基化程度〕。本發明中使用的市購二甲聚硅氧烷共多元醇為Dow Corning Corporation出售的Dow Corning190，193，Q2-5220，2501 Wax，2-5324 fluid和3225C(后面的這個原料是以與環狀聚甲基硅氧烷的混合物的形式出售〕。這些原料中優選的是Dow Corning190和193硅氧烷共多元醇材料。見DiSapio等人，“Silicone Glycols For Cosmetic And ToiletryApplication”，IFSCC，1988年9月，London；“Dow Corning TechnicalBulletin，Shaping Solution For Personal Care”，1993；1978年10月24日授權Gee等人的U.S.P No.4,122,029；1981年5月5日授權Keil的U.S.P No.4,265,878；和1983年12月20日授權Dixon等人的U.S.P No.4,421,769，所有這些文章的內容都在此被完全引用作為參考。
其他非限制性的濕潤劑的例子包括以下物質磺基琥珀酸二辛酯鈉，月桂氨基二丙酸鈉，辛酰基吡咯烷酮，二甲基辛炔二醇，四甲基癸炔二醇，以及它們的混合物。這些另外的潤濕劑中，優選是磺基琥珀酸二辛酯鈉，該物質在CTFA Cosmetic lngredient Handbook Second Edition1992，P.127中有詳述，這部分內容在此被完全引用作為參考。
另外，本發明使用的濕潤劑還有各種氟化或全氟化物質，如FluoradTM含氟化合物表面活性劑，該物質在1993年3月的The 3M Company’sProduct Information Bulletin Entitled Flourad FluorochemicalSurfactants中有描述，此文內容在此被完全引用作為參考。這些物質中優選的氟化潤濕劑為以商品名FC-430出售的氯化烷基酯。水本發明的組合物中的含水量為約20％到約99.74％，更優選的是約50％到約95％，更優選的是約70％到約90％。非揮發性潤膚劑組分本發明的組合物中的非揮發性潤膚劑組分含量約為0.1％到約10％，更優選的是約0.5％到約7.5％，最優選的是約1％到約5％，該組分在大約25℃下是液體，并且其加權算術平均溶解度參數大致小于或等于7。“潤膚劑”組分意為該物質對皮膚或粘膜有舒適作用，而且能使皮膚感覺起來柔軟，光滑或舒暢。“在大約25℃下為液體”意為該潤膚劑組分在1個大氣壓力下熔點大約低于或等于25℃。“非揮發性”意為該潤膚劑組分在1個大氣壓力下沸點高于或等于100℃。在本發明中使用的潤膚劑組分可以是單一化合物，也可以是兩種或多種化合物的混合物，只要能使整個潤膚劑組合物能達到此文所述的熔點， 沸點及溶解度參數的要求。
在此可用的潤膚劑的加權算術平均溶解度參數優選大致小于或等于7，優選的是在大約1到約6.5之間，更優選的是在大約5到約6.5之間，最優選的是大約5到約6之間。溶解度參數對于普通的熟悉本領域技術的配劑師來說是十分熟悉的，它通常在配藥過程中用來指導測定原料的混容性和溶解性。不受理論上的限制，認為通過選擇一種具有低溶解度參數的非揮發性液體潤膚劑組分，可以使潤膚劑組分中相對極性的過氧化苯甲酰分子的溶解度達最小，因此可以減小由過氧化苯甲酰過度滲透皮膚造成的對皮膚過度的刺激。另外，認為這些非揮發性液體潤膚劑還有包被和舒適皮膚等優點，因此防止過氧化苯甲酰的刺激。
化合物的溶解度參數δ，其定義為該化合物內聚能密度的平方根。典型的是，一種化合物的溶解度參數是通過查表找出加和基因對該化合物組分的氣化熱和摩爾體積的貢獻值，利用下式進行計算δ=[ΣiEiΣimi]1/2]]>式中∑iEi＝加和基因貢獻的氣化熱之和∑imi＝加和基因貢獻的摩爾體積之和對于各種原子和原子團，其加和基因對氣化熱和摩爾體積的貢獻值的標準表收集在Barton，A.F.M.Handbook of Solubility Parameters，CRCPress，Chapter 6，Table 3，pp.64-66(1985)，這部分內容在此被完全引用作為參考。上面的溶解度參數方程在Fedors，R.F.，“A Method for EstimatingBoth the Solubility Parameters and Molar Volumes of Liquids”，Polymer Engineering and Science，vol.14，no.2，PP.147-154(1974年2月)中有描述，這部分內容在此被完全引用作為參考。
溶解度參數服從混合定法則，即混合物的溶解度參數為該混合物中每個組分溶解度參數的加權算術平均值(即加權平均值)。見Handbook ofChemistryand Physics，57th edition，CRC Press，p.C-726(1976-1977)，這部分內容在此被完全引用作為參考。
配劑師通常報道和使用的溶解度參數的單位是(卡/厘米3)1/2。在Handbook of Solubility Parameters報道的列表中，加和基因對氣化熱的貢獻值單位為千焦/摩爾。但是，利用下面這個熟知的關系式很容易將該表中的氣化熱轉化為卡/摩爾。
1焦/摩爾＝0.239006卡/摩爾 1000焦＝1千焦見Gordon，A.J.等人The Chemist’s Companion，John Wiley&Sons，pp.456-463，(1972)，這部分內容在此被完全引用作為參考。
還有許多種化學物質的溶解度參數制成表格。這些溶解度參數表在上面引用的Handbook of Solubility Parameters中可以找到。
McCutcheon’s，Vol.2 Functional Materials，North American Edition，(1992)，pp.137-168，和CTFA Cosmetic Ingredient Handbood，SecondEdition(1992)中羅列了許多種在本發明中使用的非揮發性潤膚劑的非限制性的例子，后者在pp.572-575羅列了一些皮膚調理劑，在p.580羅列了一些護膚劑，這兩篇文獻內容在此均被完全引用作為參考。
這些本發明中使用的非揮發性潤膚劑中，特別優選的是聚硅氧烷，烴，酯，以及它們的混合物。
聚硅氧烷潤膚劑的例子包括聚烷基硅氧烷，環狀聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。本發明中使用的聚烷基硅氧烷包括，例如，在25℃下粘度在大約0.5到約100,000厘沲(cs)之間的聚烷基硅氧烷。這樣的聚烷基硅氧烷對應的通用化學式為R3SiO[R2SiO]xSiR3，式中R是烷基基團(優選的R是甲基或乙基，更優選甲基)，x是0到大約500的整數，選擇x可達到要求的分子量。市購聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷，又名二甲聚硅氧烷，其非限制性的例子包括General Electric Company出售的Vicasil系列和Dow Corning Corporation出售的Dow Corning200系列。本發明中用作潤膚劑的聚二甲基硅氧烷的具體的例子包括粘度為0.65cs，沸點為100℃的Dow Corning200流體；粘度為10cs，沸點高于200℃的DowCorning225流體；以及粘度分別為50，350和12,500cs，沸點高于200℃的Dow Corning200流體。在此使用的環狀聚烷基硅氧烷包括那些對應通用化學式為[SiR2O]n的物質，化學式中R為烷基基團(優選的R是甲基或乙基，更優選甲基)，n是大約3到約8的整數，更優選的n是大約3到約7的整數，而最優選的n是大約4到約6的整數。當R是甲基時，這些物質通常是指環狀聚甲基硅氧烷。市購環狀聚甲基硅氧烷包括粘度為2.5cs，沸點為172℃的Dow Corning244流體，其中主要含四聚體的環狀聚甲基硅氧烷(即n＝4)；粘度為2.5cs，沸點為178℃的Dow Corning344流體，其中主要含五聚體的環狀聚甲基硅氧烷(即n＝5)；粘度為4.2cs，沸點為205℃的Dow Corning245流體，其中主要含環狀聚甲基硅氧烷的四聚體和五聚體(即n＝4和5)；粘度為4.5cs，沸點為217℃的Dow Corning345流體，其中主要含環狀聚甲基硅氧烷的四聚體，五聚體，六聚體的混合物(即n＝4，5和6)。可使用的物質還有例如三甲基甲硅烷氧基硅酸酯，它是一種聚合物，相應的通用化學式為[(CH2)3SiO1/2]x[SiO2]y，式中x為大約1到約500的整數，y為大約1到約500的整數。市售三甲基甲硅烷氧基硅酸酯是以商品名Dow Corning593流體出售的與二甲聚硅氧烷的混合物。本發明中使用的還有二甲聚硅氧烷醇(dimethiconols)，它是兩端帶羥基的聚二甲基硅氧烷。這些物質可以由通用化學式R3SiO[R2SiO]xSiR2OH和HOR2SiO[R2SiO]xSiR2OH表示，式中R為烷基基團(優選的R是甲基或乙基，更優選的是甲基)，x是0到大約500的整數，通過選擇x達到要求的分子量。市售二甲聚硅氧烷醇通常是以與二甲聚硅氧烷或環狀聚甲基硅氧烷的混合物的形式出售(例如Dow Corning1401，1402和1403流體)。本發明中使用的還有聚烷基芳基硅氧烷，優選的是25℃下粘度在大約15到65cs之間的聚甲基苯基硅氧烷。這些物質都可獲得，例如SF1075甲基苯基流體(General Electric Company出售)和556 Cosmetic Grade聚苯基三甲基硅氧烷流體(Dow Corning Corporation出售)。
本發明中使用的烴包括直鏈或支鏈烴，這些烴具有大約10到約30個碳原子，更優選的是大約12到約24個碳原子，最優選的是大約16到約22個碳原子。這些烴類物質非限制性的例子包括十二烷，角鯊烷，膽固醇，氫化聚異丁烯，二十二烷(即C22烴)，十六烷，異十六烷(Presperse，SouthPlainfield，NJ以商品名Permethyl101A出售的一種市售烴類物質)。本發明中使用的其他烴類物質包括石蠟和礦物油，如USP輕礦物油(如WitcoCorp.，Melrose Park，IL出售的Klearol)和USP重礦物油(如Witco Corp.，Melrose Park，IL出售的Klearol)。
可以用作非揮發性潤膚劑還有一些酯，這些酯包括單官能團和雙官能團脂肪酸與醇或多醇(即具有兩個或多個羥基的醇)酯化所得的酯。本發明中使用的多種酯中，優選的是具有長鏈脂肪酸的長鏈酯(即C10-40脂肪酸與C10-40脂肪醇的酯化產物)。本發明中所用的酯的非限制性例子包括己二酸二異丙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，丙酸肉豆蔻酯，二硬脂酸乙二醇酯，棕櫚酸2-乙基己酯，新戊酸異癸酯，苯甲酸C12-15醇酯，馬來酸二-2-乙基己酯，棕櫚酸鯨蠟酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，硬脂酸十八烷酯，硬脂酸鯨蠟酯，山萮酸山萮酯，以及它們的混合物。溶于水或可向水中分散的凝膠劑本發明的組合物中，溶于水或可向水中分散的凝膠劑的含量約為0.05％到約5％，更優選的是大約0.1％到約2.5％，最優選的是大約0.25％到約1％。“溶于水或可向水中分散”意為25℃時該凝膠劑至少向水中溶解或分散其重量的0.25％。該凝膠劑可以是單一化合物，也可以是兩種或多種化合物的混合物。
溶于水或可向水中分散的凝膠劑的非限制性類型包括羧酸聚合物，交聯的聚丙烯酸聚合物，丙烯酰胺聚合物，多糖，樹膠，乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物，交聯的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，以及它們的混合物。見1983年6月7日授權Klein等人的U.S.P N0.4,387,107，其中羅列了各種增稠劑或凝膠劑，該文在此被完全引用作為參考。羧酸聚合物 這些聚合物是含一種或多種單體的交聯化合物，這些單體由丙烯酸，被取代的丙烯酸，或這些丙烯酸和被取代的丙烯酸的鹽或酯衍生而來，其中交聯劑含兩個或多個碳-碳雙鍵，它是由多元醇衍生而來。優選的羧酸聚合物有兩大類。第一類聚合物是丙烯酸單體或其衍生物(即丙烯酸在兩個或三個碳位置上有取代基，這些取代基各自選自C1-4烷基，-CN，-COOH，以及它們的混合物)的交聯均聚物。第二類聚合物是兩種單體的交聯共聚物，其中一種單體可選自丙烯酸單體或其衍生物(正如以上所述)，短鏈醇(即C1-4)的丙烯酸酯單體或其衍生物(即酯中的丙烯酸部分在兩個或三個碳位置上有取代基，這些取代基各自選自C1-4烷基，-CN，-COOH和它們的混合物)，以及它們的混合物；第二種單體是長鏈醇(即C8-40)的丙烯酸酯單體或其衍生物(即酯中的丙烯酸部分在兩個或三個碳位置上有取代基，這些取代基各自選自C1-4烷基，-CN，-COOH，以及它們的混合物)。本發明中也可結合使用這兩類聚合物。
第一類交聯均聚物中，其單體優選的是丙烯酸，甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，及它們的混合物，而最優選的是丙烯酸。第二類交聯共聚物中，丙烯酸單體或其衍生物優選的是丙烯酸，甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，及它們的混合物，而最優選的是丙烯酸，甲基丙烯酸，及它們的混合物。短鏈醇的丙烯酸酯單體或其衍生物優選的是丙烯酸C1-4醇酯，甲基丙烯酸C1-4醇酯，乙基丙烯酸C1-4醇酯，及它們的混合物，而最優選的是丙烯酸C1-4醇酯，甲基丙烯酸C1-4醇酯及它們的混合物。丙烯酸長鏈醇酯單體可選擇丙烯酸酯，優選的是丙烯酸C10-30烷基醇酯。
這些類聚合物中的交聯劑是一種多元醇的聚鏈烯基聚醚，它的每個分子中含有多于一個的鏈烯基醚基團，交聯劑中的母體多元醇含有至少3個碳原子和至少3個羥基。優選的交聯劑選自蔗糖的烯丙基醚和季戊四醇的烯丙基醚，以及它們的混合物。1992年2月11日授權Haffey等人的U.S.P No.5,087,445；1985年4月5日授權Huang等人的U.S.P No.4,509,949；1957年7月2日授權Brown的U.S.P No.2,798,053中對本發明中使用的聚合物有更詳實的描述。這些內容在此均被完全引用作為參考。再參考CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary，fourthedition，1991，pp.12and 80；其中內容在此被完全引用作為參考。
本發明所用的第一類的市售均聚物的例子包括聚羧乙烯制劑s，它是用蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯的丙烯酸均聚物。商品化的聚羧乙烯制劑s為B.F.Goodrich生產的Carbopol900系列。本發明所用的第二類的市售共聚物的例子包括丙烯酸C10-30烷基酯與一種或多種單體的共聚物，這些單體可以是丙烯酸，甲基丙烯酸或它們的短鏈(即C1-4醇)酯中的一種，其中交聯劑是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚。已知這些共聚物為丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的交聯聚合物，市售的這些聚合物有B.F.Goodrich生產的Carbopol1342，Pemulen TR-1和Pemulen TR-2。換句話說，本發明所用的羧酸聚合物增稠劑可以選自聚羧乙烯制劑，丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的交聯聚合物，以及它們的混合物。交聯聚丙烯酸酯聚合物 用作增稠劑的交聯聚丙烯酸酯聚合物包括陽離子型和非離子型聚合物，通常優選的是陽離子型聚合物。在1992年3月31日授權Hawe等人的U.S.P 5,100,660；1989年7月18日授權Heard的U.S.P 4,849,484；1989年5月30日授權Farrar等人的U.S.P 4,835,206；1986年12月9日授權Glover等人的U.S.P 4,628,078；1986年7月8日授權Flesher等人的U.S.Patent 4,599,379；1987年7月15日公開的Farrar等人EP 228,868中描述了一些本發明中使用的交聯的非離子型聚丙烯酸酯聚合物和交聯的陽離子型聚丙烯酸酯聚合物的例子，這些專利的內容在此被完全引用作為參考。
交聯的聚丙烯酸酯聚合物是高分子物質，其特征通用結構式為(A)l(B)m(C)n，并含有單體單元(A)l，(B)m和(C)n，其中(A)是一種丙烯酸二烷基氨烷基酯單體或其季銨鹽或酸加成鹽，(B)是一種丙烯酸二烷基氨烷基甲基酯單體或其季銨鹽或酸加成鹽，(C)是一種可與(A)或(B)聚合的單體，例如帶碳-碳雙鍵或其他可聚合官能團的單體，l為0或大于0的整數，m為0或大于0的整數，n為0或大于0的整數，但是其中l或m，或者它們二者，必須是1或大于1。
(C)單體可以選擇任意一種普通使用的單體。這些單體的非限制性的例子包括乙烯，丙烯，丁烯， 異丁烯，二十碳烯，馬來酸酐，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，馬來酸，丙烯醛，環己烯，乙基乙烯基醚，和甲基乙烯基醚。本發明的陽離子型聚合物中，(C)優選的是丙烯酰胺。(A)和(B)單體中的烷基部分是短鏈烷基，例如C1-8，優選的是C1-5，更優選的是C1-3，最優選的是C1-2。當聚合物季銨化時，優選的聚合物季銨化基團為短鏈烷基，即C1-8，優選的是C1-5，更優選的是C1-3，最優選的是C1-2。酸加成鹽指帶有質子化氨基基團的聚合物。酸加成鹽可以使用鹵素(如氯化物)，乙酸，磷酸，硝酸，檸檬酸或其他酸來制備。
這些(A)l(B)m(C)n聚合物也含有交聯劑，該交聯劑最典型的是含兩個或多個不飽和官能團的物質。交聯劑與聚合物單體單元反應并進入聚合物，因此在兩個或多個單一聚合物鏈之間，或者在相同聚合物鏈段的兩個或多個部分之間連接或形成共價鍵。合適的交聯劑的非限制性的例子包括亞甲基雙丙烯酰胺，二烯丙基二烷基鹵化銨，多元醇的多鏈烯基聚醚，丙烯酸烯丙酯，乙烯氧基烷基丙烯酸酯和多官能團亞乙烯。本發明中所用的交聯劑的具體例子包括亞甲基雙丙烯酰胺，二-(甲基)丙烯酸乙二醇酯，二-(甲基)丙烯酰胺，氰基甲基丙烯酸酯，乙烯基氧乙基丙烯酸酯，乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯，烯丙基季戊四醇，三羥甲基丙烷二烯丙基醚，烯丙基蔗糖，丁二烯，異戊二烯，二乙烯基苯，二乙烯基萘，乙基乙烯基醚，甲基乙烯基醚和丙烯酸烯丙酯。其他的交聯劑包括甲醛和乙二醛。本發明中優選使用的交聯劑是亞甲基二丙烯酰胺。
根據最終聚合物要求的性質，例如粘性效應，交聯劑的用量可在很寬的范圍內變化。不受理論上的限制，認為向這些陽離子型聚合物中加入交聯劑，能提供更有效的粘性劑，而無消極屬性例如電解質存在下的拉絲性和粘性破壞。當使用交聯劑時，其用量占聚合物總重量的比率(基于重量/重量基準)約為1ppm到約1000ppm，優選的是約為5ppm到約750ppm，更優選的是約為25ppm到約500ppm，更進一步優選的是約為100ppm到約500ppm，最優選的是約為250ppm到約500ppm。
25℃下在一摩爾氯化鈉溶液中測得的交聯聚合物的特性粘度通常大于6，優選的是在大約8到約14之間。本文中交聯聚合物的分子量(重均)很高，通常認為典型的是在大約1百萬到3千萬之間。具體的分子量并不關鍵，只要聚合物在水或本文所說組合物的含水載體中保持其預定的粘性效用，更低或更高的重均分子量都是容許的。當在20RPM條件下，用Brookfield RVT(Brookfield Engineering Laboratories，Inc.Stoughton，MA，USA)測量時，優選的是，去離子水中1.0％聚合物溶液(基于活性物)在25℃下的粘度至少是大約20,000厘泊(cp)，優選的是至少是大約30,000厘泊。
單體水溶液在引發劑(通常是氧化還原或熱引發)作用下進行聚合反應，直至聚合反應終止，單體水溶液中單體的重量濃度約為20％到約60％，通常約為25％到約40％，通過此過程來制取這些陽離子型聚合物。交聯劑也可以加入到單體溶液中進行聚合，從而進入到聚合物中。聚合反應中，起始溫度通常在0℃到95℃之間。可以通過形成一種單體(也可以是任何加入的交聯劑)水相在非水液體中的反相分散體來進行聚合反應，其中的非水液體為，如礦物油，羊毛脂，異十二烷，油醇，以及其他揮發性和非揮發性酯，醚和醇，以及類似的物質。
若無其他特殊聲明，在這段描述中，所有聚合物的百分數均為摩爾百分數。當聚合物中含(C)單體時，(C)單體的摩爾分率占(A)，(B)和(C)總摩爾量的0％到約99％。(A)和(B)的摩爾分率可以分別是0％到100％。當(C)單體為丙烯酰胺時，優選的用量約為20％到約99％，更優選的是約為50％到約90％。
如果單體(A)和(B)都在聚合物中，單體(A)和(B)在最終聚合物中的摩爾比優選的是大約99∶5到約15∶85，更優選的是大約80∶20到約20∶80。另外，在另一類聚合物中，該比例約為5∶95到約50∶50，優選的是大約5∶95到約25∶75。
在另一類可選擇的聚合物中，比例(A)∶(B)約為50∶50到約85∶15。優選的比例(A)∶(B)約為60∶40到約85∶15，最優選的是約為75∶25到約85∶15。
最優選的是聚合物中沒有單體(A)時單體(B)單體(C)的比例約為30∶70到約70∶30，優選的是約為40∶60到約60∶40，最優選的是45∶55到約55∶45。
本發明中所用的的陽離子型聚合物特別優選的是通用結構式為(A)l(B)m(C)n的聚合物，式中l為0，(B)為甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲基胺乙酯，(B)∶(C)約為45∶55到約55∶45，交聯劑為亞甲基雙丙烯酰胺。這種陽離子型聚合物的一個例子是Allied Colloids Ltd.(Norfolk，Virginia)出售的商標為SalcareSC92的產品，它是一種礦物油分散體(它也可包括各種助分散劑，如PPG-1trideceth-6)。該聚合物是按照提出的CTFA名稱“Polyquaternium 32(and)Mineral Oil”。
本發明中所用的其他陽離子型聚合物是那些不含丙烯酰胺或其他(C)單體的聚合物，即n為0。在這些聚合物中，(A)和(B)單體組分正如上文所述。這些不含丙烯酰胺的聚合物中，特別優選的是那些l也為0的聚合物。在該例中，聚合物基本上是甲基丙烯酸二烷基胺烷基酯單體或其季銨鹽或酸加成鹽的均聚物。這些甲基丙烯酸二烷基胺烷基酯聚合物優選的是含有上述交聯劑。
本發明中所用的基本上是均聚物的陽離子聚合物，其通用結構式為(A)l(B)m(C)n，其中l為0，(B)為甲基季銨化的甲基丙烯酸二甲基胺乙酯，n為0，交聯劑為亞甲基雙丙烯酰胺。這種均聚物的一個例子是AlliedColloids Ltd.(Norfolk，VA)以商標SalcareSC92出售的產品，它是一種含約50％的聚合物，約44％的礦物油和約6％的PPG-1 trideceth-6助分散劑的混合物。這種聚合物最近獲得了CTFA名稱 Polyquaternium37(and)Mineral Oil(and)PPG-1 Trideceth-6”。聚丙烯酰胺聚合物本發明中也可以使用聚丙烯酰胺聚合物，特別是含被取代的支化的或無支鏈的聚合物的非離子型聚丙烯酰胺聚合物。這些聚合物可由各種單體形成，這些單體包括未被取代的或被一個或兩個烷基基團(優選的是C1到C5)取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。優選的是，丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺單體，其上酰胺中的氮未被取代或者被一個或兩個C1到C5烷基基團(優選的是甲基，乙基或丙基)取代，例如丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-甲基丙烯酰胺，N-甲基甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基甲基丙烯酰胺，N-異丙基丙烯酰胺，N-異丙基甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺。這些聚合物分子量大于約1,000,000，優選的是大于約1,500,000，最高可至約30,000,000。這些聚丙烯酰胺聚合物中最優選的是具有CTFA名稱polyacrylamide和isoparaffin和laureth-7的非離子型聚合物，是SeppicCorporation(Fairfield，NJ)出產的商品名為Sepigel的產品。
本發明中所用的其他聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和由丙烯酸和取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。這種多嵌段共聚物的市售的例子包括Lipo Chemicals，Inc.，(Patterson，NJ)出產的Hypan SR150H，SS500V，SS500W，SSSA100H。多糖本發明中使用多種多糖。“多糖”意為含重復糖(即碳水化合物)單元骨架的凝膠劑。多糖凝膠劑的非限制性的例子包括纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，醋酸丙酸羧酸纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，微晶纖維素，硫酸纖維素鈉，以及它們的混合物。本發明中還可使用烷基取代纖維素。在這些聚合物中，纖維素聚合物中的羥基基團羥烷基化(優選的是羥乙基化或羥丙基化)形成羥烷基化纖維素，該羥烷基化纖維素然后由C10-C30直鏈或支鏈烷基基團通過醚鍵進一步改性。這些聚合物典型的是羥烷基纖維素與C10-C30直鏈或支鏈醇的醚。這里所用的烷基基團可以選擇硬脂基，異硬脂基，月桂基，肉豆蔻基，鯨蠟基，異鯨蠟基，可可基(即由椰子油的醇衍生的烷基基團〕，棕櫚基，油基，亞油基，亞麻基，蓖麻基，山萮基，以及它們的混合物。
烷基羥烷基纖維素醚中優選的是那些具有CTFA名稱鯨蠟基羥乙基纖維素的原料，它是一種鯨蠟醇和羥乙基纖維素的醚。AqualonCorporation以商品名NatrosolCS Plus出售這些原料。其他所用的多糖包括含(1-＞3)連接的葡萄糖單元線型鏈的硬葡聚糖，這個線型鏈是每三個(1-＞3)連結的葡萄糖單元就具有一個(1-＞6)連結的葡萄糖，其市售的實例是Michel Mercier Products Inc.(Mountainside，NJ)出產的 ClearogelTMCS11。膠本發明中使用的其他凝膠劑包括主要由天然資源衍生的物質。這些凝膠劑膠的非限制性的例子包括阿拉伯膠，瓊脂，藻酸銨膏化劑，藻酸，藻酸銨，支鏈淀粉，膨潤土，藻酸鈣，角叉菜膠鈣，肉堿，角叉菜膠，玉米淀粉，糊精，明膠，gellan膠，瓜耳豆膠，瓜耳羥丙基三銨的氯化物(guarhydroxypropyltrimonium chloride)，水輝石潤滑脂，透明質酸，水化硅石，羥丙基脫乙酸殼多糖，羥丙基瓜耳膠，刺梧桐樹膠，海草，刺槐豆膠，硅酸鋁鎂，硅酸鎂，三硅酸鎂，蒙脫石，natto膠，藻酸鉀，角叉菜膠鉀，藻酸丙二醇酯，菌核膠，羧甲基葡聚糖鈉，角叉菜膠鈉，聚丙烯酸鈉淀粉，硅鋁酸鈉，淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物，黃蓍膠，黃原膠，以及類似的物質。交聯的乙烯基醚/馬來酐酸共聚物本發明中使用的其他凝膠劑包括烷基乙烯基醚與馬來酐的交聯共聚物。這些共聚物中的乙烯基醚由分子式R-O-CH＝CH2表示，式中R為C1-C6的烷基基團，優選的R為甲基。優選的交聯劑為C4-C20的二烯，更優選的是C6-C16的二烯，最優選的是C8-C12的二烯。特別優選的共聚物是用癸二烯交聯，由甲基乙烯基醚和馬來酸酐形成，當聚合物在25℃，pH＝7下稀釋成0.5％的水溶液時，用Brookfield RTV Viseometer，在spindle#7(10rpm)條件下測得的粘度為50,000-70,000厘泊。該共聚物具有CTFA名稱PVM/MA癸二烯交聯聚合物，市售的是International Specialty Products(Wayne NJ)出產的StabilezeTM06。交聯的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)在1992年8月18日授權Shih等人的U.S.P No.5,139,770和1991年12月17日授權Shih等人的U.S.P No.5,073,614中描述了一些本發明中使用的作為凝膠劑的交聯聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，這兩篇專利的內容在此被完全引用作為參考。這些凝膠劑通常含占總重量約0.25％到約1％的交聯劑，這些交聯劑可選自含大約2到約12個碳原子的端基二醇的二乙烯基醚和二烯丙基醚，含大約2到約600個單元的聚乙二醇的二乙烯基醚和二烯丙基醚，含大約6到約20個碳原子的二烯，二乙烯基苯，季戊四醇的乙烯基和烯丙基醚，以及類似的物質。一般，這些凝膠劑5％的水溶液在25℃用Brookfield RVT Viscometer在Spindle#6(10rpm)條件下測得的粘度約為25,000厘泊到約40,000厘泊。市售的實例包括International Specialty Products(Wayne NJ)出產的ACP-1120，ACP-1179和ACP-1180。添加組分本發明的組合物可以含多種添加組分。在本文中被完全引用作為參考的CTFA Cosm eticIngredient Handbook，Second Edition，1992中，描述了許多種常用于護膚品工業的非限制性的化妝品和藥品級組分，這些組分適用于本發明的組合物。在該參考內容的第537頁描述了一些功能類組分的非限制性的例子。這些功能類的實例包括磨料，吸收劑，其他防痤瘡劑，防結塊劑，防沫劑，滅菌劑，抗氧化劑，粘合劑，生物添加劑，緩沖劑，填充劑，螯合劑，化學添加劑，著色劑，化妝品收斂劑，化妝品生物殺傷劑，變性劑，藥物收斂劑，外用止痛劑，成膜劑，香料組分，濕潤劑，遮光劑，pH調節劑，防腐劑，推進劑，還原劑，皮膚增白劑，皮膚調理劑(濕潤劑，miscellaneous和閉塞劑)，防曬劑和紫外線吸收劑。
在CTFA Cosmetic Ingredient Handbook中引用的這些添加組分的一些非限制性的例子也可以用于本發明，其中包括維生素及其衍生物(即生育酚，乙酸生育酚，視黃酸，視黃醇，retinoids，以及類似的物質)；有助于組合物成膜性質和直接性的聚合物(如二十碳烯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，一個實例就是GAF Chemical Corporation出產的GanexV-200)；為保持組合物滅菌完整性的防腐劑；其他防痤瘡藥劑(如間苯二酚，硫磺，水楊酸，紅霉素，鋅，以及類似的物質)；皮膚增白劑(或光亮劑)，其中包括氫醌，曲酸，但不僅限于此；抗氧化劑；螯合劑和多價螯合劑；以及aesthetic組分，例如香料，色素，著色劑，芳香油，皮膚致敏劑(skinsensate)，收斂劑，皮膚舒適劑，皮膚治療劑及類似物質；這些美感組分的非限制性的例子包括泛醇及其衍生物(如乙基泛醇)，蘆薈(aloe vera)，泛酸及其衍生物，丁子香油，薄荷醇，樟腦，按樹油，丁子香酚，乳酸孟酯，金縷梅餾出液，尿囊素，沒藥醇，甘草酸二鉀及類似的物質；皮膚調理劑如1990年12月11日授權Orr等人的U.S.P No.4,976,953中描述的甘油的丙氧基化物，此文的內容在這里被完全引用作為參考。治療痤瘡的方法本發明的組合物用于治療人體皮膚上痤瘡。為獲得防痤瘡效果，要在皮膚上敷用有效量本發明的組合物。術語“有效”意為本發明的組合物能提供防痤瘡效果，但并不會引起任何不良副作用或皮膚反應。
用于提供防痤瘡效果的本發明的組合物可以有很寬的用量范圍。典型的用于提供防痤瘡效果的本發明的組合物用量范圍是大約0.1毫克/厘米2到約10毫克/厘米2。特別常用的用量約為2毫克/厘米2。
實施例以下實施例將進一步描述和說明本發明范圍的實施方案。這些實施例僅僅是出于說明的目的，不要解釋為是本發明的限制，因為在不違反本發明實質和范圍的情況下，還可能有許多種方案。
各組分均用化學名或CTFA名稱表示。
實施例1防痤瘡凝膠用常規混合工藝將以下組分結合來制備防痤瘡凝膠。組成 重量百分數水qs100過氧化苯甲酰110.00聚羧乙烯制劑98020.65EDTA二鈉 0.10氫氧化鈉 0.12二甲聚硅氧烷共多元醇30.10二甲聚硅氧烷41.01 Elf Atochem出品的Lucidol70，這是一種含70％過氧化苯甲酰活性組分的粉末。向組合物中加入14.29％的這種粉末來達到70％的活性。2 B.F.Goodrich出品的Carbopol980。3 Dow Corbing出品的Dow Corning193。4 Dow Corning出品的Dow Corning200 Fluid(350cs)。
在一個合適的容器內將過氧化苯甲酰與大約17％的水結合來制備過氧化苯甲酰漿液。該漿液通過Colloid或Urschel研磨機使過氧化苯甲酰分散，然后用另外大約6％的水沖洗研磨機，再將洗下的液體加入到整個漿液中。
在另一個單獨的容器中，用2.5％的水制備5％的氫氧化鈉溶液。
在另一個容器中，用攪拌將聚羧乙烯制劑980與剩余的水逐漸結合，以此來使聚羧乙烯制劑分散和水合。然后將分散后的聚羧乙烯制劑轉至一個裝有高剪切力混合器(Day Mixer，Serial No.88612，DayMixing，Cincinnati，OH)的容器中以混合剩余的組分。接下來，加入并混合EDTA二鈉直至溶解。然后加入二甲聚硅氧烷共多元醇并攪拌至均勻。接著加入過氧化苯甲酰漿液并將混合物攪拌至均勻。然后加入二甲聚硅氧烷并將混合物攪拌5分鐘使硅氧烷充分分散。接下來以連續混合的方式逐漸加入5％NaOH溶液。然后將組合物混合3-5分鐘直至均勻。
制得的防痤瘡組合物對皮膚刺激小，且具有良好的物理和化學穩定性，并且用于局部用藥在人體皮膚上治療痤瘡。
實施例2防痤瘡凝膠用常規混合工藝將以下組分結合來制備防痤瘡凝膠。組成 重量百分數水 qs100過氧化苯甲酰110.00聚羧乙烯制劑98020.65EDTA二鈉 0.10氫氧化鈉 0.12膨潤土 1.0二甲聚硅氧烷共多元醇30.10二甲聚硅氧烷41.01 Elf Atochem出品的Lncidol70，這是一種含70％過氧化苯甲酰活性組分的粉末。向該組合物中加入14.29％的這種粉末來達到70％的活性。2 B.F.Goodrich出品的Carbopol980。3 Dow Corning出品的Dow Corning193。4 Dow Corning出品的Dow Corning200 Fluid(350cs)。
在一個合適的容器內將過氧化苯甲酰與大約17％的水結合來制備過氧化苯甲酰漿液。該漿液通過Colloid或Urschel研磨機使過氧化苯甲酰分散，然后用另外大約6％的水沖洗研磨機，再將洗下的液體加入到整個漿液中。
在另一個單獨的容器中，用2.5％的水制備5％的氫氧化鈉溶液。
在另一個容器中，用攪拌將聚羧乙烯制劑980與剩余的水逐漸結合，以此來使聚羧乙烯制劑分散和水合。然后將分散后的聚羧乙烯制劑轉至一個裝有高剪切力混合器(Day Mixer，Serial No.88612，DayMixing，Cincinnati，OH)的容器中以混合剩余的組分。接下來，加入并混合EDTA二鈉直至溶解。然后加入二甲聚硅氧烷共多元醇并攪拌至均勻。將膨潤土加入到混合物中并充分攪拌至分散。接著加入過氧化苯甲酰漿液并將混合物攪拌至均勻。然后加入二甲聚硅氧烷并將混合物攪拌5分鐘使硅氧烷充分分散。接下來以連續混合的方式逐漸加入5％NaOH溶液。然后將組合物混合3-5分鐘直至均勻。
制得的防痤瘡組合物對皮膚刺激小，且具有良好的物理和化學穩定性，并且用于局部用藥在人體皮膚上治療痤瘡。
實施例3防痤瘡凝膠用常規混合工藝將以下組分結合來制備防痤瘡凝膠。組成 重量百分數水 qs100過氧化苯甲酰12.50聚羧乙烯制劑98020.65EDTA二鈉 0.10氫氧化鈉 0.12膨潤土 1.0二甲聚硅氧烷共多元醇30.10二甲聚硅氧烷41.01 Elf Atochem出品的Lucidol70，這是一種含70％過氧化苯甲酰活性組分的粉末。向組合物中加入3.57％的這種粉末來達到70％的活性。2 B.F.Goodrich出品的Carbopol980。3 Dow Corning出品的Dow Corning193。4 Dow Corning出品的Dow Corning200 Fluid(350cs)。
在一個合適的容器內將過氧化苯甲酰與大約17％的水結合來制備過氧化苯甲酰漿液。該漿液通過Colloid或Urschel研磨機使過氧化苯甲酰分散，然后用另外大約6％的水沖洗研磨機，再將洗下的液體加入到整個漿液中。
在另一個單獨的容器中，用2.5％的水制備5％的氫氧化鈉溶液。
在另一個容器中，用攪拌將聚羧乙烯制劑980與剩余的水逐漸結合，以此來使聚羧乙烯制劑分散和水合。然后將分散后的聚羧乙烯制劑轉至一個裝有高剪切力混合器(Day Mixer，Serial No.88612，DayMixing，Ciocinnati，OH)的容器中以混合剩余的組分。接下來，加入并混合EDTA二鈉直至溶解。然后加入二甲聚硅氧烷共多元醇并攪拌至均勻。將膨潤土加入到混合物中并充分攪拌至分散。接著加入過氧化苯甲酰漿液并將混合物攪拌至均勻。然后加入二甲聚硅氧烷并將混合物攪拌5分鐘使硅氧烷充分分散。接下來以連續混合的方式逐漸加入5％NaOH溶液。然后將組合物混合3-5分鐘直至均勻。
制得的防痤瘡組合物對皮膚刺激小，且具有良好的物理和化學穩定性，并且用于局部用藥在人體皮膚上治療痤瘡。
實施例4防痤瘡凝膠用常規混合工藝將以下組分結合來制備防痤瘡凝膠。組成 重量百分數水 qs100過氧化苯甲酰110.00聚羧乙烯制劑98020.65EDTA二鈉 0.10氫氧化鈉 0.12膨潤土1.0磺基琥珀酸二辛酯鈉0.10二甲聚硅氧烷31.01 Elf Atochem出品的Lucidol70，這是一種含70％過氧化苯甲酰活性組分的粉末。向組合物中加入14.29％的這種粉末來達到70％的活性。2 B.F.Goodrich出品的Carbopol980。3 Dow Corning出品的Dow Corning200 Fluid(350cs)。
在一個合適的容器內將過氧化苯甲酰與大約17％的水結合來制備過氧化苯甲酰漿液。該漿液通過Colloid或Urschel研磨機使過氧化苯甲酰分散，然后用另外大約6％的水沖洗研磨機，再將洗下的液體加入到整個漿液中。
在另一個單獨的容器中，用2.5％的水制備5％的氫氧化鈉溶液。
在另一個容器中，用攪拌將聚羧乙烯制劑980與剩余的水逐漸結合，以此來使聚羧乙烯制劑分散和水合。然后將分散后的聚羧乙烯制劑轉至一個裝有高剪切力混合器(Day Mixer，Serial No.88612，DayMixing，Cincinnati，OH)的容器中以混合剩余的組分。接下來，加入并混合EDTA二鈉直至溶解。然后加入磺基琥珀酸二辛酯鈉并攪拌至均勻。將膨潤土加入到混合物中并充分攪拌至分散。接著加入過氧化苯甲酰漿液并將混合物攪拌至均勻。然后加入二甲聚硅氧烷并將混合物攪拌5分鐘使硅氧烷充分分散。接下來以連續混合的方式逐漸加入5％NaOH溶液。然后將組合物混合3-5分鐘直至均勻。
制得的防痤瘡組合物對皮膚刺激小，且具有良好的物理和化學穩定性，并且用于局部用藥在人體皮膚上治療痤瘡。
實施例5防痤瘡凝膠用常規混合工藝將以下組分結合來制備防痤瘡凝膠。組成重量百分數水 qs100過氧化苯甲酰12.50聚羧乙烯制劑98020.65EDTA二鈉 0.10氫氧化鈉 0.12膨潤土 1.0二甲聚硅氧烷共多元醇30.10環狀聚甲基硅氧烷(和)二甲聚硅氧烷醇43.01 EIf Atochem出品的Lucidol70，這是一種含70％過氧化苯甲酰活性組分的粉末。向組合物中加入3.57％的這種粉末來達到70％的活性。2 B.F.Goodrich出品的Carbopol980。3 Dow Corning出品的Dow Corning193。4 Dow Corning出品的Dow CorningQ2-1 401Fluid。
在一個合適的容器內將過氧化苯甲酰與大約17％的水結合來制備過氧化苯甲酰漿液。該漿液通過Colloid或Urschel研磨機使過氧化苯甲酰分散，然后用另外大約6％的水沖洗研磨機，再將洗下的液體加入到整個漿液中。
在另一個單獨的容器中，用2.5％的水制備5％的氫氧化鈉溶液。
在另一個容器中，用攪拌將聚羧乙烯制劑980與剩余的水逐漸結合，以此來使聚羧乙烯制劑分散和水合。然后將分散后的聚羧乙烯制劑轉至一個裝有高剪切力混合器(Day Mixer，Serial No.88612，DayMixing，Cincinnati，OH)的容器中以混合剩余的組分。接下來，加入并混合EDTA二鈉直至溶解。然后加入二甲聚硅氧烷共多元醇并攪拌至均勻。將膨潤土加入到混合物中并充分攪拌至分散。接著加入過氧化苯甲酰漿液并將混合物攪拌至均勻。然后加入環聚甲基硅氧烷(和)二甲聚硅氧烷醇并將混合物攪拌5分鐘使硅氧烷充分分散。接下來以連續混合的方式逐漸加入5％NaOH溶液。然后將組合物混合3-5分鐘直至均勻。
制得的防痤瘡組合物對皮膚刺激小，且具有良好的物理和化學穩定性，并且用于局部用藥在人體皮膚上治療痤瘡。
權利要求
1.一種防痤瘡組合物，含有(a)O.1％到20％的過氧化苯甲酰，(b)0.01％到10％的潤濕劑，(c)20％到99.74％的水，(d)0.1％到10％的非揮發性潤膚劑組分，該組分在25℃下為液體，其加權算術平均溶解度參數小于或等于7，(e)0.05％到5％的水溶性或水可分散的凝膠劑。
2.根據權利要求.的組合物，含有0.5％到15％的過氧化苯甲酰，優選的是2.5％到10％。
3.根據權利要求2的組合物，其中所說的潤濕劑是一種二甲聚硅氧烷共多元醇，其對應的化學式為(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[(CH3)RSiO]ySi(CH3)3，式中R為C3H5O(C2H4O)m(C3H6O)nH，x為1到500的整數，y為1到500的整數，x為1到250的整數，y為1到250的整數。
4.根據權利要求2的組合物，其中所說的潤濕劑可選自磺基琥珀酸二辛酯鈉，月桂氨基二丙酸鈉，辛酰基吡咯烷酮，二甲基辛炔二醇，四甲基癸炔二醇，以及它們的混合物，優選的潤濕劑是磺基琥珀酸二辛酯鈉。
5.根據權利要求3或4的組合物，其中所說的潤膚劑組分可選自聚硅氧烷，烴，酯，以及它們的混合物。
6.根據權利要求3或4的組合物，其中所說的潤膚劑為聚硅氧烷，可選自聚烷基硅氧烷，環狀聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷，以及它們的混合物，優選的潤膚劑是聚烷基硅氧烷，其對應的化學式為R3SiO[R2SiO]xSiR3，式中R可選自甲基或乙基，x是0到500的整數，更優選的潤膚劑是R為甲基的聚烷基硅氧烷。
7.根據權利要求3或4的組合物，其中所說的潤膚劑是環狀聚烷基硅氧烷，對應通用化學式為[SiR2-O]n，式中R為烷基基團，可選自甲基或乙基，n是3到7的整數。
8.根據權利要求3或4的組合物，其中所說的潤膚劑是烴，可選自十二烷，角鯊烷，膽固醇，氫化聚異丁烯，二十二烷，十六烷，異十六烷，石蠟和礦物油，以及它們的混合物。
9.根據權利要求3或4的組合物，其中所說的潤膚劑是酯，可選自己二酸二異丙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，丙酸肉豆蔻酯，二硬脂酸乙二醇酯，棕櫚酸2-乙基己酯，新戊酸異癸酯，苯甲酸C12-15醇酯，馬來酸二-2-乙基己酯，棕櫚酸鯨蠟酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，硬脂酸十八烷酯，硬脂酸鯨蠟酯，山萮酸山萮酯，以及它們的混合物。
10.根據權利要求1到9的任一項的組合物，其中所說的溶于水或水可分散的凝膠劑可選自羧酸聚合物，交聯的聚丙烯酸酯聚合物，丙烯酰胺聚合物，多糖，樹膠，醚/馬來酸酐的交聯共聚物，纖維素增稠劑，交聯的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，以及它們的混合物，優選的凝膠劑是羧酸聚合物，可選自聚羧乙烯制劑，丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的交聯聚合物，以及它們的混合物。
11.根據權利要求1到10的任一組合物，其中所說的過氧化苯甲酰的平均粒徑為0.5微米到40微米。
12.組合物在生產治療人體上痤瘡的藥物的應用，所述組合物包括權利要求1到11中組合物的任意一種。
全文摘要
本發明涉及防痤瘡組合物，其效果良好，對皮膚刺激小，并具有良好的物理和化學穩定性。該組合物含過氧化苯甲酰、潤濕劑、水、非揮發性潤膚劑組分及水溶性和水可分散性的凝膠劑，其中潤膚劑組分在25℃下為液態，其加權算術平均溶解度參數大約小于或等于7。
文檔編號A61P17/10GK1148808SQ95193152
公開日1997年4月30日 申請日期1995年4月19日 優先權日1994年5月19日
發明者A·M·考勒斯, G·E·德克爾, B·J·海爾, J·A·利斯羅 申請人:普羅克特和甘保爾公司