專利名稱：驅蟲藥物復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種驅蟲藥物復方制劑。
目前常用的廣譜驅蟲藥物中除丙硫咪唑、甲苯咪唑、噻嘧啶等外，尚有復方甲苯咪唑(系甲苯咪唑與左旋咪唑的復方片劑)。國內亦有采用丙硫咪唑、噻嘧啶、酚嘧啶三種藥物伍用或丙硫咪唑頓服后再加服兩次噻嘧啶驅除腸道線蟲的報道。但至今未見丙硫咪唑與噻嘧啶兩種藥物同時混合服用的報道，更無兩種藥物的復方制劑。
丙硫咪唑(Albendazole)，商品名為腸蟲清，已被世界衛生組織推薦為治療腸道線蟲病的首選藥物之一，具有抗蟲譜廣，療效好等特點，但該藥殺蟲作用緩慢，蟲子不易很快死亡迅速排出，排蛔蟲可延至7天以上，尤其易刺激蛔蟲游走而導致劇烈腹痛，并易產生吐蛔蟲、膽道蛔蟲、胰腺炎等嚴重不良反應。噻嘧啶(Pyrantelpamoate)，商品名為抗蟲靈、疳病痊等，主要對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲有良效，其特點之一是驅蟲作用快，服藥后蟲子迅速麻痹致死被排出，服藥后24小時排蟲達高峰，48小時基本排出，部分患者服藥后12小時左右即可見到蛔蟲排出，但該藥驅除鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲的效果均不及丙硫咪唑。
本發明的目的在于提供一種服用方便的丙硫咪唑與噻嘧啶的復方制劑，它既克服了丙硫咪唑殺蟲作用緩慢所致的嚴重付反應，又克服了噻嘧啶對某些腸道線蟲驅除效果差的缺點。
本發明提供了一種驅蟲藥物復方制劑，它含有有效劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
本發明的驅蟲藥物復方制劑可按制藥工業上已知的方法制備，即通過將丙硫咪唑和噻嘧啶與適當的惰性固體或液體藥物載體摻合而得。可以制成適于口服或直腸給藥的復方劑型，適于口服的復方劑型可以是片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑、糖漿劑、適于直腸口藥的劑型可以是栓劑。上述制劑的有效成份含量最好是丙硫咪唑100～400毫克，噻嘧啶300～1500毫克。
口服復方片劑、膠囊劑、粒劑、可以含有制藥工業上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊精)、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇)、硬脂酸鎂等。
口服復方混懸劑、糖漿劑也可以含有制藥工業上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二醇或甘油等)，常用的添加劑(例如助懸劑、防腐劑和矯味劑等)。
片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備。膠囊可將化合物的適當混合物填入到軟或硬的明膠囊中而制得。
混懸劑和糖漿劑可將化合物的適當混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最好為蒸餾水，助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味劑，矯味劑為蔗糖。
適于直腸用的栓劑可將活性成分均勻地分布在熔化的栓劑基質中(例如可可豆脂，WitepsolH15等)，然后將熔融物填到適合的模型中，冷卻后用鋁鉑或錫鉑將栓劑包裝。
采用丙硫咪唑與噻嘧啶兩種片劑同時混合服用進行的現場驅蟲效果表明，成人服丙硫咪唑100毫克與噻嘧啶1500毫克及丙硫咪唑400毫克和噻嘧啶300毫克的兩種伍用方法，其驅鉤蟲效果均優于單一常用劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶，且排蟲快、付反應小，克服了丙硫咪唑驅蟲作用緩慢所致的嚴重付作用和噻嘧啶對驅除某些腸道線蟲效果差的缺點。同時還證明上述兩種藥物伍用的兩種不同劑量的驅蟲效果相近，從而為研制兩種藥物合理伍用的復方制劑奠定了基礎。
噻嘧啶與丙硫咪唑伍用的復方制劑的驅蟲殺蟲作用可用下面試驗證明。
1)小鼠的急性毒性試驗按丙硫咪唑∶噻嘧啶＝200∶1000的比例的原粉懸液分別給小鼠灌胃和腹腔注射，LD50及其95%可信限分別為＞6克和498.88(366.77～681.72)毫克。按口服急性毒性分級標準屬低毒，腹腔注射的LD50大于擬用成人劑量的25倍以上，兩藥復方無增毒作用，灌胃后對肝、心、肺、腸、腎等主要臟器均未發現明顯異常。
2)驅蟲藥物復方制劑的一般藥理試驗經腹腔麻醉的雜種犬按250毫克/公斤劑量(約為成人擬用劑量的13倍)經十二指腸注入同急性毒性試驗兩藥比例的原粉懸液，連續3小時觀察，對犬的血壓、心率、呼吸頻率和深度以及神經系統均無影響。
3)驅蟲藥物復方制劑的動物驅蟲藥效試驗本復方制劑以50～500毫克/公斤劑量驅除大鼠巴西日圓線蟲(鼠鉤蟲)和蟯蟲的效果分別均達99.5～100%和100%，50毫克/公斤劑量的效果與250毫克/公斤的丙硫咪唑和噻嘧啶相當;本復方制劑在50～500毫克/公斤劑量范圍內排蟲均較丙硫咪唑為快，灌藥后24小時排出巴西日圓線蟲和蟯蟲分別達83.9～99.7%和100%，而250毫克/公斤的丙硫咪唑僅分別達17.3%和51.4%。按本復方制劑人擬用劑量的1/2、×2、×4對實驗犬的犬鉤蟲均有良好的驅除效果，犬鉤蟲減少率分別為99.2%、99.7%和100%;低劑量的驅蟲效果與人常用劑量兩倍的噻嘧啶組相近，而顯著優于人常用劑量兩倍的丙硫咪唑組。受試大鼠和犬在服藥后均無明顯的藥物毒付反應，本復方制劑顯示了增效的協同作用，具有用量小、抗蟲譜廣、驅蟲作用快、療效好等特點。
4)驅蟲藥物復方制劑的Ⅰ期臨床試驗治前對22名成人健康自愿者進行肝、腎功能、血液學、尿常規、心電圖等檢查后分別空腹服用驅蟲藥物復方片劑3片。服藥后對上述檢查項目進行48小時的動態觀察，結果顯示上述檢查項目指標服藥前后均無明顯變化，其中治前谷丙轉氨酶偏高的兩例，治療亦無升高的趨勢。服藥后少數自愿者出現輕微的頭昏、上腹不適，腹瀉等，未經處理自行消失。
5)驅蟲藥物復方制劑的Ⅱ期臨床試驗本期試驗分別在五個試點縣完成，除第一個點有本復方制劑的高劑量組和低劑量組外，其余四個點均為低劑量組，五個點均以常用劑量的丙硫咪唑組(成人服400毫克)和噻嘧啶組(成人服1500毫克)作為對照。復方制劑高劑量組1～2歲1.5片，3～6歲3片，7歲以上4.5片，低劑量組1～2歲1片，3～6歲2片，7歲以上3片，共治療1400余人。結果顯示，本復方制劑低劑量組驅除鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和鞭蟲的陰轉率分別為58.4～90.0%，94.4～100%，98.0～100%和17.6～55.2%，驅除鉤蟲效果顯著優于丙硫咪唑和噻嘧啶(P均＜0.01)，驅除蛔蟲效果顯著優于丙硫咪唑(P＜0.05)，驅除蟯蟲和鞭蟲效果均優于噻嘧啶(P均＜0.05)。本復方制劑高劑量組的驅除鉤蟲效果又顯著優于低劑量組(P＜0.01)。選擇上述四組腸道線蟲感染較重者各15例于服藥后逐日收集全大便進行淘蟲，連續7天，淘蟲結果表明，高劑量組、低劑量組、噻嘧啶組服藥后第一天排鉤蟲和蛔蟲均達高峰，分別占排鉤蟲總數的84.9%、60.5%、85.3%;占排蛔蟲總數的90.4%、74.1%、65.5%，第二天分別達到排鉤蟲總數的97.4%、91.0%、99.7%，達到排蛔蟲總數100%、96.4%、100%，而丙硫咪唑組第一天排鉤蟲和蛔蟲分別為3.5%和0。第二天僅分別達到33.5%和14.3%。其中四例于服藥后第4天才開始排蛔蟲，有六例連續排蛔蟲至第6天，直至第7天仍有1例排出蛔蟲1條。本復方制劑低劑量組的付反應率為9.8～20.0%與丙硫咪唑組和噻嘧啶組的付反應率均無顯著差異(P均＞0.05)，本復方制劑高劑量組的付反應率為26.2%，與同一試點觀察低劑量組的付反應率20.0%比較，無顯著差異(P＞0.05)。除丙硫咪唑組由于蛔蟲游走所致1例劇烈腹痛、口吐蛔蟲2例和咽部游走感3例外、上述四組主要以頭昏、惡心、腹痛為多，但均屬輕微、未經處理自行消失。
6)驅蟲藥物復方制劑的Ⅲ期臨床試驗分三組采用片劑進行普治，7歲以上三片，3～6歲二片，1～2歲一片，治療已逾70萬人，普遍反映排蟲快、驅蟲效果好，付反應少而輕微，無蛔蟲游走所致的劇烈腹痛、也無口吐蛔蟲，膽道蛔蟲等嚴重付反應。
下面通過實施例進一步說明本發明的內容。
實施例一含有下述組分的片劑可用制藥工業已知的方法制備組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶1500g主藥丙硫咪唑100g主藥淀粉330g填充、崩解糖粉200g矯味、粘合糊精134g增加硬度、吸收吐溫-8023g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂23g潤滑制成0.77g/片×3000片實施例二:
含有下述組分的片劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑400g主藥淀粉150g填充、崩解糖粉90g矯味、粘合糊精60g增加硬度、吸收吐溫-8010g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂10g潤滑制成0.34g/片×3000片實施例三:
含有下述組分的片劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑300g主藥淀粉125g填充、崩解糖粉75g矯味、粘合糊精50g增加硬度、吸收吐溫-8010g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤制成0.29g/片×3000片實施例四:
含有下述組分的片劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶1000g主藥丙硫咪唑200g主藥淀粉250g填充、崩解糖粉150g矯味、粘合糊精100g增加硬度、吸收吐溫-8020g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂20g潤滑制成0.58g/片×3000片實施例五:
含有下述組分的膠囊劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑100g主藥淀粉500g賦形制成0.3g/囊×3000囊實施例六:
含有下述組分的顆粒劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶600g主藥丙硫咪唑400g主藥淀粉2500g賦形糖粉4000g矯味制成2.5g/包×3000包實施例七:
含有下述組分的混懸劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶520g主藥丙硫味唑280g主藥尼泊金乙、丙脂15g防腐西黃 膠 75g 助懸蒸餾水加至15000ml稀釋分裝成100ml/瓶×150瓶實施例八:
含有下述組分的糖漿劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶500g主藥丙硫咪唑300g主藥蔗糖2500g矯味尼泊金乙、丙脂15g防腐西黃 膠 75g 助懸蒸餾水加至15000ml稀釋分裝成100ml/瓶×150瓶實施例九:
含有下述組分的栓劑可用制藥工業已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑200g主藥可可豆油適量基質制成1000顆本復方制劑一至八實施例治療鉤蟲陰轉率依次為丙硫咪唑組的1.02、1.70、1.35、1.76、1.30、1.43、1.73、1.40倍，除實施例一差異不顯著外，其余各實施例均與丙硫咪唑有極顯著性差異(P均＜0.01)，各實施例依次為噻嘧啶組的1.93、3.23、2.56、3.35、2.47、2.73、3.28、2.67倍，各實施例與噻嘧啶組之間均存在極顯著性差異(P＜0.01)。說明本復方制劑各實施例驅除鉤蟲的效果優于丙硫咪唑和噻嘧啶。
本復方制劑一至八實施例治療蛔蟲陰轉率依次為丙硫咪唑組的1.00、1.00、0.98、1.00、0.88、0.98、1.00、0.99倍，依次為噻嘧啶組的1.03、1.03、1.01、1.02、0.90、1.01、1.03、1.02倍。結果說明除實施例五驅除蛔蟲的療效低于丙硫咪唑和噻嘧啶組外，其余各實施例均顯示很好的效果，驅蛔蟲的陰轉率均達98.0%以上，與丙硫咪唑組和噻嘧啶組無顯著差異(P＞0.05)。
本復方制劑各實施例治療鞭蟲的陰轉率依次為丙硫咪唑的0.74、1.39、1.23、1.23、0.65、1.14、1.42、1.29、2.41倍，除實施例五驅鞭蟲的效果低于丙硫咪唑組外，其余實施例組與丙硫咪唑組相近或顯著優于丙硫咪唑組，依次為噻嘧啶組的2.04、3.83、3.39、3.37、1.80、3.13、3.92、3.54、6.64倍，顯示驅鞭蟲的效果均明顯優于噻嘧啶(P＜0.05或＜0.01)。
本復方制劑各實施例治療蟯蟲的陰轉率依次為丙硫咪唑的0.98、1.00、0.99、0.98、0.88、0.98、1.00、0.97、1.00倍，除實施例五治療蟯蟲效果低于丙硫咪唑組外，其余各實施例與丙硫咪唑組的效果相似(P＞0.05)，依次為噻嘧啶的1.17、1.20、1.19、1.18、1.06、1.17、1.20、1.17、1.20倍，各實施例驅蟯蟲陰轉率均高于噻嘧啶，除實施例五外，其余各實施例組與噻嘧啶組間差異均極為顯著(P＜0.01)。
權利要求
1.一種驅蟲藥物復方制劑，其特征在于它含有有效劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
2.根據權利要求1所述的驅蟲藥物復方制劑，其特征在于所述制劑具有驅蟲和殺蟲作用，它含有丙硫咪唑100～400毫克，噻嘧啶300～1500毫克作為有效成份。
3.根據權利要求1或2所述的驅蟲藥物復方制劑，其特征在于所述復方制劑的劑型有片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑、糖漿劑和栓劑。
全文摘要
本發明是關于具有驅蟲和殺蟲作用的藥物復方制劑，它含有丙硫咪唑100～400毫克和噻嘧啶300～1500毫克作為有效成分。適用于治療鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲等腸道線蟲病，具有排蟲快，療效好、副反應輕等優點。驅除鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和鞭蟲的陰轉率分別達58.4—90.0％，94.4～100％，98.0～100％和17.6～55.2％。
文檔編號A61K31/505GK1091954SQ9311090
公開日1994年9月14日 申請日期1993年3月13日 優先權日1993年3月13日
發明者張德洪, 張孝蓉, 楊文錦, 唐中玖, 陳闖, 陳亞偉, 歐陽新, 靳明安, 熊淑仁, 賀國昭, 程達華 申請人:四川省醫學科學院寄生蟲病防治研究所, 四川省濟生制藥廠分廠, 熊淑仁, 賀國昭, 程達華