本發明屬于藥(yao)物，具體涉及latrunculin?a在(zai)制(zhi)備治療或預防心血(xue)管疾病的藥(yao)物中的應用。

背景技術：

1、latrunculin?a是(shi)(shi)一(yi)種雙環(huan)(huan)大(da)環(huan)(huan)內(nei)酯類天然(ran)產物(wu)(wu)，由一(yi)個16元雙環(huan)(huan)內(nei)酯連接到罕(han)見的(de)(de)2-噻唑烷酮部分組成。latrunculin?a中文名為(wei)乳腺素(su)a或(huo)紅(hong)(hong)海海綿(mian)素(su)，分子(zi)式為(wei)c22h31no5s，分子(zi)量為(wei)421.55。它是(shi)(shi)從紅(hong)(hong)海海綿(mian)latrunculia?magnifica和(he)(he)斐濟(ji)群(qun)島海綿(mian)cacobongia?mycofijiensis中獲得(de)(de)(de)的(de)(de)，能夠與肌動(dong)蛋(dan)白(bai)(bai)(actin)單體結合，抑制肌動(dong)蛋(dan)白(bai)(bai)聚集(ji)、微(wei)絲(si)組織(zhi)和(he)(he)微(wei)絲(si)介導的(de)(de)過程。它具有毒素(su)，代謝物(wu)(wu)和(he)(he)肌動(dong)蛋(dan)白(bai)(bai)聚合抑制劑(ji)的(de)(de)作用(yong)，是(shi)(shi)特異性(xing)和(he)(he)強效的(de)(de)肌動(dong)蛋(dan)白(bai)(bai)破壞(huai)劑(ji)。近(jin)年來(lai)，隨著(zhu)科學(xue)(xue)研(yan)究的(de)(de)深(shen)入，latrunculin?a的(de)(de)潛在(zai)藥用(yong)價值進一(yi)步被挖掘。特別是(shi)(shi)其(qi)在(zai)抑制細胞遷移(yi)、展(zhan)現抗轉移(yi)特性(xing)方(fang)面(mian)展(zhan)現出顯著(zhu)效果(guo)，為(wei)癌癥治(zhi)(zhi)療策略的(de)(de)開發提(ti)供了新(xin)的(de)(de)視角與工具。然(ran)而，值得(de)(de)(de)注(zhu)意(yi)的(de)(de)是(shi)(shi)，盡管(guan)latrunculin?a在(zai)細胞生物(wu)(wu)學(xue)(xue)與藥理學(xue)(xue)領域取(qu)得(de)(de)(de)了諸多(duo)進展(zhan)，但截至目前，尚(shang)未(wei)有文獻明確報道其(qi)在(zai)緩(huan)解或(huo)治(zhi)(zhi)療心(xin)血管(guan)疾病方(fang)面(mian)的(de)(de)潛在(zai)應(ying)用(yong)。

2、

3、latrunculin?a的結(jie)構式。

技術實現思路

1、本發(fa)明第一(yi)方面的(de)目的(de)，在(zai)于提供latrunculin?a或其衍生物(wu)在(zai)制(zhi)備預(yu)防(fang)和/或治(zhi)療心血管(guan)疾病的(de)藥物(wu)中的(de)應用。

2、本發明第二方面的目的，在于提供latrunculin?a或其衍生物(wu)在制(zhi)備(bei)鉛誘導的血管主動脈弓管腔(qiang)變(bian)窄的藥物(wu)中(zhong)的應用。

3、本發明(ming)第三方面的(de)目(mu)的(de)，在于提供latrunculin?a或其(qi)衍生物在制備降低vcam-1和/或il-1β表達的(de)產(chan)品中的(de)應用。

4、本發明第四方面的目的，在于提(ti)供latrunculin?a或其衍生物在制備降(jiang)低vcam1和/或il1b表達的產品中的應用(yong)。

5、為了實現(xian)上(shang)述目的(de)，本(ben)發明所(suo)采取的(de)技(ji)術(shu)方案是(shi)：

6、本發明的第(di)一(yi)個方面，提供latrunculin?a或其衍生物在制備預防和/或治療心(xin)血管疾病(bing)的藥(yao)物中的應用。

7、在本發明一些實施方式中(zhong)，所述心(xin)血(xue)(xue)管(guan)疾病包(bao)括血(xue)(xue)管(guan)炎癥、高血(xue)(xue)壓、主動脈(mo)弓管(guan)腔狹窄(zhai)、心(xin)力衰竭、心(xin)肌梗塞(sai)、心(xin)肌再灌注損傷、腦缺(que)血(xue)(xue)、冠狀(zhuang)動脈(mo)疾病和房(fang)顫中(zhong)的(de)至少(shao)一種。

8、在(zai)本發明一些優選實施(shi)方式中，所(suo)述(shu)心血管疾病包括血管炎癥、高血壓和主動脈(mo)弓管腔狹窄(zhai)。

9、在(zai)本發明一(yi)些實施(shi)方式中，所(suo)述衍生物(wu)(wu)包括藥(yao)學(xue)上可接受的鹽(yan)、水合物(wu)(wu)、溶劑化合物(wu)(wu)多晶型物(wu)(wu)、互變異構體(ti)和前藥(yao)。

10、在本發明一些(xie)實施方式中(zhong)，所(suo)述(shu)藥學上可接受的(de)鹽(yan)(yan)包括鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、氫溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯(ben)(ben)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、辛二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、鄰苯(ben)(ben)二甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯(ben)(ben)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、對(dui)甲(jia)苯(ben)(ben)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)或三氟乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)中(zhong)至(zhi)少一種。

11、在本發明(ming)一(yi)些實施方式(shi)中，所(suo)述藥(yao)物還包(bao)括一(yi)種或多種藥(yao)學上可接受(shou)的輔料。

12、在本發(fa)明一(yi)些實(shi)施方式中，所(suo)述藥學上可(ke)接受的輔料包含緩(huan)釋劑(ji)(ji)、賦(fu)形劑(ji)(ji)、填充劑(ji)(ji)、粘合劑(ji)(ji)、濕潤劑(ji)(ji)、崩解(jie)劑(ji)(ji)、吸收促(cu)進劑(ji)(ji)、表(biao)面活性劑(ji)(ji)、潤滑劑(ji)(ji)中的至少一(yi)種。

13、在本發明(ming)一些實施(shi)方(fang)式中，所述藥(yao)物的劑型包(bao)含固(gu)(gu)體(ti)制劑、液體(ti)制劑和半固(gu)(gu)體(ti)制劑中的至少一種。

14、在(zai)本(ben)發明一些實施方式(shi)中，所述藥物包(bao)含片(pian)劑(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)、丸(wan)劑(ji)(ji)、滴丸(wan)劑(ji)(ji)、液(ye)體制劑(ji)(ji)、煎膏劑(ji)(ji)、懸浮劑(ji)(ji)、分(fen)散劑(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)、凝膠劑(ji)(ji)、氣霧(wu)劑(ji)(ji)、貼劑(ji)(ji)中至(zhi)少一種。

15、在本發(fa)明一些實施方式(shi)中(zhong)，所述latrunculin?a或其衍生物的給(gei)藥劑量為0.01～0.1mg/kg受試對(dui)象。

16、在本發明(ming)一些優選實施方式中，所述latrunculin?a或(huo)其(qi)衍(yan)生物(wu)的給藥劑量為0.03～0.07mg/kg受試對象。

17、本發(fa)明(ming)的(de)第二(er)個方面，提供latrunculin?a或其衍生(sheng)物(wu)在(zai)制(zhi)備(bei)鉛(qian)誘導(dao)的(de)血管主動脈弓(gong)管腔變(bian)窄的(de)藥物(wu)中的(de)應用。

18、在本(ben)發(fa)明一(yi)些實(shi)施方式中，所述衍(yan)生物(wu)包(bao)括(kuo)藥學上可(ke)接受(shou)的鹽、水合物(wu)、溶劑化合物(wu)多(duo)晶型物(wu)、互變(bian)異構(gou)體(ti)和(he)前藥。

19、在(zai)本(ben)發明一(yi)些實施方(fang)式中，所述藥(yao)學上可接受的鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)包括(kuo)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、氫溴酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、檸(ning)檬酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、辛二酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、富馬(ma)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、草酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鄰(lin)苯(ben)二甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)(jia)磺酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯(ben)磺酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、對甲(jia)(jia)苯(ben)磺酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、酒石酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、馬(ma)來酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)或三氟乙酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)中至少一(yi)種(zhong)。

20、在(zai)本(ben)發(fa)明(ming)一些實施方式中，所述藥物(wu)還包括(kuo)一種或多種藥學上(shang)可接受的輔料。

21、在本發明一些(xie)實(shi)施方(fang)式中，所述藥學上可接受的輔料(liao)包含緩釋劑、賦(fu)形劑、填充劑、粘合(he)劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑中的至少一種(zhong)。

22、在本發明一(yi)些實施方式中，所述藥(yao)物的(de)劑(ji)型包(bao)含固(gu)(gu)體(ti)制劑(ji)、液體(ti)制劑(ji)和半固(gu)(gu)體(ti)制劑(ji)中的(de)至少一(yi)種。

23、在本發明一些實施方式中(zhong)，所述(shu)藥物包含片劑(ji)(ji)、膠囊(nang)劑(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)、滴丸劑(ji)(ji)、液體(ti)制劑(ji)(ji)、煎膏劑(ji)(ji)、懸(xuan)浮(fu)劑(ji)(ji)、分(fen)散劑(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)、凝膠劑(ji)(ji)、氣(qi)霧(wu)劑(ji)(ji)、貼劑(ji)(ji)中(zhong)至(zhi)少一種。

24、在本發明一些實(shi)施方式中，所述(shu)latrunculin?a或其衍生(sheng)物的(de)給藥劑量為0.01～0.1mg/kg受(shou)試(shi)對象(xiang)。

25、在本發明一(yi)些優選實施方式中，所述latrunculin?a或其衍生物的給藥(yao)劑(ji)量為0.03～0.07mg/kg受(shou)試(shi)對象(xiang)。

26、本發明的(de)(de)第(di)三個方面(mian)，提供latrunculin?a或其衍生物(wu)在制備(bei)降低vcam-1和/或il-1β表達的(de)(de)產品中的(de)(de)應(ying)用。

27、在本發明一些實施方式中，所述(shu)衍生物包括(kuo)藥(yao)學上可接受的鹽、水合(he)物、溶劑化合(he)物多(duo)晶型(xing)物、互變異構體和前(qian)藥(yao)。

28、在本發明一些實施方式中，所(suo)述(shu)藥(yao)學上可(ke)接(jie)受的(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)包括(kuo)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、氫溴酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、檸檬(meng)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯甲(jia)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、琥珀酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、辛二酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、富(fu)馬(ma)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、草酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鄰苯二甲(jia)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)磺酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯磺酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、對甲(jia)苯磺酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、酒石酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、馬(ma)來酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)或三氟乙酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)中至少一種。

29、在本發明一些實施方式中，所述產(chan)品包括試劑(ji)或(huo)藥物。

30、在本發明一些(xie)實施方式(shi)中，所述(shu)產品(pin)還包括(kuo)一種或多種藥學上可接受的(de)輔料(liao)。

31、在本發明一些實施(shi)方式(shi)中(zhong)，所述藥學上可接受(shou)的輔料包含緩(huan)釋劑(ji)、賦形劑(ji)、填充劑(ji)、粘(zhan)合劑(ji)、濕潤(run)劑(ji)、崩(beng)解(jie)劑(ji)、吸收促進劑(ji)、表面活性劑(ji)、潤(run)滑劑(ji)中(zhong)的至少(shao)一種。

32、在本發明(ming)一些實(shi)施方式中，所述(shu)藥物的劑(ji)型包含固體(ti)制劑(ji)、液體(ti)制劑(ji)和(he)半固體(ti)制劑(ji)中的至少(shao)一種。

33、在(zai)本發明一些實施(shi)方(fang)式中(zhong)，所述藥物(wu)包含(han)片(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)、顆粒(li)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)(ji)、滴丸劑(ji)(ji)(ji)(ji)、液(ye)體制劑(ji)(ji)(ji)(ji)、煎膏劑(ji)(ji)(ji)(ji)、懸(xuan)浮劑(ji)(ji)(ji)(ji)、分散劑(ji)(ji)(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)(ji)(ji)、凝膠劑(ji)(ji)(ji)(ji)、氣霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)、貼(tie)劑(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)至少一種(zhong)。

34、本發明的第四(si)個(ge)方(fang)面，提供(gong)latrunculin?a或其衍生物在制備降低vcam1和/或il1b表達的產品中的應(ying)用。

35、在本發(fa)明一(yi)些實施(shi)方式(shi)中，所述(shu)衍生物包(bao)括藥學上(shang)可接受的鹽、水(shui)合物、溶(rong)劑(ji)化合物多(duo)晶型物、互變異構體和(he)前藥。

36、在本發明一些實施(shi)方式中，所述藥學上(shang)可接(jie)受的鹽(yan)(yan)(yan)(yan)包括(kuo)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、氫溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、苯甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、辛(xin)二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、富(fu)馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、鄰苯二(er)(er)甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、甲磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、對(dui)甲苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)或(huo)三氟(fu)乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)中至少一種(zhong)。

37、在本發明一些實施方式(shi)中，所述(shu)產品包括試劑或(huo)藥物(wu)。

38、在(zai)本發明一些(xie)實(shi)施方(fang)式中，所述產品(pin)還(huan)包括一種或多(duo)種藥學上可(ke)接受的輔料(liao)。

39、在本發明一些實施方式(shi)中(zhong)，所述(shu)藥學(xue)上可接(jie)受的(de)輔(fu)料包含(han)緩釋劑(ji)(ji)、賦形(xing)劑(ji)(ji)、填(tian)充劑(ji)(ji)、粘(zhan)合(he)劑(ji)(ji)、濕(shi)潤劑(ji)(ji)、崩解(jie)劑(ji)(ji)、吸收促(cu)進劑(ji)(ji)、表面(mian)活性劑(ji)(ji)、潤滑劑(ji)(ji)中(zhong)的(de)至少(shao)一種。

40、在本發(fa)明一些實施方(fang)式中，所述(shu)藥(yao)物的劑型包含固體(ti)制劑、液(ye)體(ti)制劑和半(ban)固體(ti)制劑中的至少一種。

41、在本發明一些(xie)實(shi)施(shi)方式中，所(suo)述藥物包含片(pian)劑(ji)(ji)、膠(jiao)囊劑(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)、丸(wan)(wan)劑(ji)(ji)、滴丸(wan)(wan)劑(ji)(ji)、液體(ti)制劑(ji)(ji)、煎膏劑(ji)(ji)、懸浮劑(ji)(ji)、分散劑(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)、凝膠(jiao)劑(ji)(ji)、氣霧劑(ji)(ji)、貼劑(ji)(ji)中至少一種。

42、本發明的(de)有益(yi)效果(guo)是：

43、本(ben)發(fa)明首(shou)次公開(kai)了latrunculin?a或其衍生物(wu)在預防和(he)/或治(zhi)療心(xin)血(xue)(xue)管疾(ji)(ji)病的(de)藥(yao)物(wu)中(zhong)的(de)應用(yong)，通過(guo)建立(li)心(xin)血(xue)(xue)管損傷動物(wu)模型(xing)，使用(yong)latrunculin?a作(zuo)為治(zhi)療手段，發(fa)現注射(she)latrunculin?a可(ke)以(yi)(yi)降低心(xin)血(xue)(xue)管損傷小(xiao)鼠的(de)血(xue)(xue)壓(ya)，緩解小(xiao)鼠主動脈弓管腔變窄，以(yi)(yi)及降低血(xue)(xue)管炎癥相關標志物(wu)表(biao)達水(shui)平提示(shi)latrunculin?a可(ke)作(zuo)為緩解心(xin)血(xue)(xue)管疾(ji)(ji)病的(de)治(zhi)療藥(yao)物(wu)，具有良好的(de)藥(yao)用(yong)價(jia)值前景(jing)，可(ke)作(zuo)為新(xin)型(xing)降低血(xue)(xue)壓(ya)和(he)血(xue)(xue)管炎癥藥(yao)物(wu)開(kai)發(fa)。