一種達沙替尼多晶型藥物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種新的達沙替尼多晶型藥物及其制備方法。本發明的達沙替尼多晶型物Ⅳ的粉末衍射圖譜中2θ在11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1和18.2±0.1、19.8±0.1處有衍射峰。本發明制備得到的晶型化學穩定性好，純度高。制備方法工藝條件溫和，操作簡單，質量穩定可控，收率高，適合產業化生產。
【專利說明】一種達沙替尼多晶型藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種達沙替尼多晶型物IV及其制備方法。
【背景技術】
[0002]達沙替尼，商品名撲瑞賽(Sprycel )，是美國施貴寶公司開發的一種酪氨酸激酶抑制劑。用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病所有病期的成人患者。也可用于治療對以往治療藥物耐藥或不能耐受的費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病成年患者。2006年2月FDA批準上市。達沙替尼化學名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2_羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基_4_嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。結構如下:
【權利要求】
1.一種達沙替尼多晶型物IV，特征在于，其X射線-粉末衍射圖譜中2 Θ有如下峰: (1)在11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、19.8±0.1 處有衍射峰，且衍射峰相對強度大于50% ；
(2)在11.4±0.1、14.1 ±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、19.8±0.1、23.4±0.1、23.8±0.K28.2±0.1處有衍射峰，且衍射峰相對強度大于40% ；(3)在4.9±0.1、9.5±0.1、11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、18.6±0.1、19.3 ± 0.1、19.8 ± 0.1、22.5 ± 0.1、23.4 ± 0.1、23.8 ± 0.1、24.7 ± 0.1、25.3 ± 0.1、26.1±0.1、28.2±0.1、28.8±0.1、35.4±0.I處有衍射峰，且衍射峰相對強度大于20% ;(4)在4.9±0.1、9.5±0.1、11.4±0.1、14.1±0.1、14.9±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、18.6 ± 0.1、19.3 ± 0.1、19.8 ± 0.1、20.4 ± 0.1、21.5 ± 0.1、22.5 ± 0.1、23.4 ± 0.1、23.8 ± 0.1、24.7 ± 0.1、25.3 ± 0.1、26.1 ± 0.1、28.2 ± 0.1、28.8 ± 0.1、29.3 ± 0.1、30.4 ± 0.1、31.4 ± 0.1、32.6 ± 0.1、34.2 ± 0.1、34.9 ± 0.1、35.4 ± 0.1、36.8 ± 0.1、39.5±0.1、47.0±0.1處有衍射峰，且衍射峰相對強度大于10%。
2.如權利要求1所述的達沙替尼多晶型物IV，特征在于，其X射線-粉末衍射圖譜中有如下衍射峰，

3.如權利要求1-2任一項所述的達沙替尼多晶型物IV，其特征在于，DSC圖譜中第一特征吸熱峰約在101-127°C之間，第二特征吸熱峰約在284-287°C之間；優選的，DSC圖譜中第一特征吸熱峰在122°C處，第二特征吸熱峰在286°C處。
4.權利要求1-3中任一權利要求所述的達沙替尼多晶型藥物IV的制備方法，包括如下步驟: (1)將達沙替尼溶于有機溶劑A中，控溫20-90°C條件下攪拌0.5-lh ； (2)加入水和有機溶劑B的混合溶劑C，攪拌l-15h，析晶； (3)過濾干燥，即可得達沙替尼多晶型物IV； 其中，所述水和有機溶劑B的體積比為1:1-5，達沙替尼與有機溶劑A的質量體積比為I: 1-15，有機溶劑A和混合溶劑C的體積比為1:1-6。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于: 所述有機溶劑A選自二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺中的一種或多種；所述有機溶劑B選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、正戊醇、丙酮、丁酮、甲基異丙酮 、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、異丙醚中的一種或多種。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于: (1)將達沙替尼溶于有機溶劑A中，控溫30-60°C條件下攪拌0.5-lh,有機溶劑A選自二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺的一種或多種； (2)加入水和有機溶劑B的混合溶劑C，攪拌l-15h，析晶，有機溶劑B選自乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醚中的一種或多種； (3)過濾干燥，即可得達沙替尼多晶型物IV； 其中，水和有機溶劑的體積比為1:1-5，達沙替尼與有機溶劑A的質量體積比為1:3-10，有機溶劑A和混合溶劑C的體積比為1:2-5。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于: (1)將達沙替尼溶于有機溶劑A中，控溫30-45°C條件下攪拌0.5-lh，有機溶劑A選自二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺中的一種或多種； (2)加入水和有機溶劑B的混合溶劑C，攪拌l-5h，析晶，有機溶劑B選自乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醚中的一種或多種； (3)過濾干燥，即可得達沙替尼多晶型物IV； 其中，水和有機溶劑B的體積比為1:1-2，達沙替尼與有機溶劑A的質量體積比為I: 4-7，有機溶劑A和混合溶劑C的體積比為1:3-4。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于: (1)將達沙替尼溶于有機溶劑A中，控溫38°C條件下攪拌Ih，有機溶劑A優選二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種； (2)加入水和有機溶劑B的混合溶劑C，攪拌2h，析晶，有機溶劑B選自乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或多種； (3)過濾干燥，即可得達沙替尼多晶型物IV； 其中，水和有機溶劑B的體積比為1:1.5，達沙替尼與有機溶劑A的質量體積比為1:5，有機溶劑A和混合溶劑C的體積比為1:3.5。
9.根據權利要求8所述的的制備方法，其特征在于所得達沙替尼多晶型物IV純度為.99.9%以上。
10.一種包含如權利要求1-3任一項所述的達沙替尼多晶型物IV的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/506GK103709156SQ201210370935
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年9月29日 優先權日:2012年9月29日
【發明者】吳立紅, 梁敏, 王悅, 劉亞英, 王寶瑋, 陳少華, 古建華, 孫文濤, 王永懷, 李曉芳, 劉磊娜 申請人:石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司