專利名稱：一種含有頭孢克洛的緩釋組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，具體的涉及ー種含有頭孢克洛的緩釋組合物
背景技術：
頭孢克洛是ー種廣譜半合成β-內酰胺抗生素。藥動/藥效學(H(/PD)研究結果顯示，內酰胺類抗生素的體內抗菌效果取決于血漿內藥物濃度大于最小抑菌濃度(MIC)的時間(Τ > MIC)，當T > MIC大于給藥間隔的40 %，就可以發揮80-90 % 白勺 ラ/ 效(Craig WA. Pharmacokmetιc/pharmacodynamic parameters-rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis, 1998, 26 :-10 ;quizll_2.)。許多可ロ服的β -內酰胺抗生素的半衰期很短，如頭孢克洛體內半衰期僅有 0. 6-0. 9小吋，普通的頭孢克洛制劑每天給藥三次，才能達到治療目的。給藥次數太多，給患者帶來許多麻煩，因此有必要開發給藥次數更少的制劑。中國專利CN99806823. 3公開了ー種頭孢克洛的泡騰型胃內漂浮制劑，除主藥外， 包括水溶脹行聚合物和碳酸鹽，可以在20小時內釋放藥物。但是泡騰型胃內漂浮緩釋制劑在胃中產生大量氣體，使胃部不適。中國專利CN200610153069. 3也公開了ー種頭孢克洛的胃內漂浮制劑，除主藥外包括輕質蠟質材料，可以在M小時內釋放藥物。盡管克服了產生大量氣體而使胃部不適的缺點，遺憾的是該專利未能公開4-7小時內完全釋放的技術方案。完全釋放的時間過長，在相同劑量下，難以保證病人服用藥物后，其血漿內藥物濃度大于最小抑菌濃度(MIC)，即難以保證藥物的抗菌效果。中國專利200810151325. 4公開了ー種頭孢克洛的緩釋制劑，除主藥外，其包括丙烯酸樹脂和羥丙甲纖維素，可以在12-24小時內釋放藥物。由于頭孢克洛的半衰期僅有 0. 6-0. 9個小吋，如設計成12- 小時緩釋，常規劑量下難以保證整個釋藥階段患者血藥濃度的平穩，后期的血藥濃度必然偏低，所以該專利的缺點也是難以保證療效。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服現有技術不足，提供ー種減少給藥次數、釋放行為不影響療效的頭孢克洛的緩釋組合物。目前市場上的頭孢克洛緩釋片均為親水凝膠骨架緩釋片。作為ー種理想的緩釋制劑，其在胃液中與腸液中的釋放行為應該一致。由于頭孢克洛是兩性離子，即具有酸性官能團和堿性官能團，其溶解度具有PH依賴性，即在低pH的胃液(pHl 3)中溶解度比在正常 PH值的腸液(pH5 7)中要高。如將頭孢克洛制備成常規親水凝膠骨架片，本發明配方制劑在模擬胃液中的釋放比在模擬的腸液中快。因此，要保證頭孢克洛在胃液與腸液中釋放行為一致，可在處方中加入部分PH調節劑，如腸溶性聚合物、有機酸。這類PH調節劑在胃液中不溶解，而在腸液中溶解，一方面，輔料的溶解可以使骨架材料的孔徑變大，利于頭孢克洛的釋放；另一方面，由于頭孢克洛在酸性條件下溶解度増加，輔料溶解后呈酸性，可以保持頭孢克洛局部呈酸性，増加了頭孢克洛的溶解度，及提高了頭孢克洛在模擬腸液中的釋放度；兩個方面的作用，使頭孢克洛在模擬腸液中的釋放度與模擬腸液中一致。本發明人在研究過程中發現，単獨使用腸溶性聚合物或硬脂酸，很難做到使藥物在人工胃液與人工腸液中的釋放行為一致。發明人驚喜的發現，將腸溶性聚合物與硬脂酸配合使用，并使用羥丙甲纖維素做骨架材料，可以較好的解決前述的問題，得到持續釋放 4-7小時的頭孢克洛緩釋片。本發明首先提供了一種新的頭孢克洛緩釋組合物，其至少包含有作為活性成分的頭孢克洛或其藥學上可接受的鹽，作為親水凝膠型緩釋骨架材料的羥丙甲纖維素，作為PH 調節劑的腸溶性聚合物與硬脂酸的混合物，作為致孔劑的水溶性賦形劑。本發明所述的頭孢克洛緩釋片，作為活性成分的頭孢克洛或其藥學上可接受的鹽占片劑總重量的60-90%。本發明所述的頭孢克洛緩釋片中，其緩釋基質為羥丙甲纖維素，選自陶氏公司的羥丙甲纖維素 Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M 或等同粘度級別的其他公司相應產品。其中羥丙甲纖維素用量占片劑總重量的5% -20%。本發明所述的頭孢克洛緩釋片，其中PH調節劑為腸溶性聚合物和有機酸，腸溶性聚合物選自丙煉酸樹月旨，例如 Eudragit L、Eudragit E、Eudragit L-lOO-55-RohmPharma、 丙烯酸乳膠分散體如Eudragit L30D-RohmPharma以及同溶解度級別的其它公司的相應產品，其中最優選Eudragit L-100-55 ；有機酸選自富馬酸、琥珀酸、山梨酸、戊ニ酸、硬脂酸、 枸櫞酸，優選硬脂酸；Eudragit L-100-55與硬脂酸之間的比例為1 5_1 1，二者的用量之和占片劑總重量的0. 5-5%。本發明所述的頭孢克洛緩釋片，其中致孔劑為水溶性賦形劑，例如葡萄糖、果糖、 木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇，以及其它藥學上可接受的單糖和雙糖。其它適宜的賦形劑包括無機化合物，例如鉀、鈉、鎂以及鈣的氯化物、硫酸鹽和磷酸鹽類和檸檬酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽和葡萄酸鹽和琥珀酸鹽類，優選乳糖和甘露醇，最優選甘露醇。致孔劑的用量占片劑總量的3% -18%。本發明所述的頭孢克洛緩釋片，還可以包含有藥劑學上可接受的填充劑、粘合剤、 潤滑剤。上述的填充劑可選自微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣，填充劑的總重量占片劑總重量的0-20%。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉，其用量占制劑總重量的0. 5-2%。所述的粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素，優選羥丙纖維素 (HPC-L-日本信越)，粘合劑的配制要用不低于50%的乙醇將溶解。根據本發明的頭孢克洛緩釋片，優選為薄膜包衣片，更優選的使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料占片劑總重量1^-6 ^本發明還提供前述頭孢克洛緩釋片的制備方法，包括以下步驟(1)將處方量的粘合劑溶解于乙醇溶液中配制成黏合劑溶液；(2)將活性成分、羥丙甲纖維素、PH調節劑、致孔劑和可選的填充劑混勻；(3)將步驟(1)的粘合劑溶液加入到步驟O)的混合物中制備濕顆粒；(4)將步驟(3)的濕顆粒干燥并整理得到干顆粒；
(5)將步驟(4)的干顆粒與潤滑劑一起混合均勻；(6)將步驟(5)的混合物壓制成片劑；(7)可選的，將步驟(6)的片劑用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重 6%。


附圖1 實施例5藥物在0. IM鹽酸和磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中的釋放度對比附圖2 實施例6藥物在0. IM鹽酸和磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中的釋放度對比附圖3 實施例7藥物在0. IM鹽酸和磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中的釋放度對比
附圖4 實施例8藥物在0. IM鹽酸和磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中的釋放度對比
具體實施例方式通過以下具體實施例，可幫助閱讀者更好的理解本發明，但以下例子不能被理解為用于限定本發明。實施例1本實施例僅用于對比說明，并不是本發明的內容。
權利要求
1.ー種含有頭孢克洛的緩釋組合物，以該組合物的總重量計，其包含60 90%的頭孢克洛、5% 20%的羥丙甲纖維素、0. 5% 5%的pH調節劑、3 18%的致孔劑。
2.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述羥丙甲纖維素為HPMCE3 HPMC E5、 HPMCE6、HPMC E15、HPMC E50、HPMC E400、HPMC E10000、HPMC K3、HPMC K100、HPMC K4M、 HPMC K15M、HPMC KlOOMo
3.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述pH調節劑為腸溶聚合物和有機酸的混合物。
4.如權利要求3所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述腸溶性聚合物為Eudragit L-100-55，所述有機酸為硬脂酸，Eudragit L-100-55與硬脂酸之間的比例為1 5 1 I0
5.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述致孔劑為水溶性賦形劑。
6.如權利要求5所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述水溶性賦形劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及頭孢克洛的緩釋組合物。頭孢克洛緩釋組合物，以該組合物的重量計，其包含60～90％的頭孢克洛、5％～20％的羥丙甲纖維素、0.5％～5％的pH調節劑、3～18％的致孔劑。本發明的頭孢克洛緩釋組合物能在4～7小時內完全釋放，具有良好的釋放特性。
文檔編號A61K9/22GK102579319SQ20111002658
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月14日 優先權日2011年1月14日
發明者楊麗珍, 林巧, 譚堅 申請人:海南康虹醫藥科技開發有限公司