專利名稱：活性劑的呼吸遞送的制作方法
技術領域：
本發明主要涉及通過呼吸道遞送兩種或多種活性劑的組合物、方法和系統。在一些實施例中，本發明涉及經呼吸道遞送兩種或多活性劑的組合物、方法和系統，其中至少一種活性劑選自長效毒蕈堿拮抗劑(“LAMA”)、長效卩2腎上腺素能受體激動劑(“LABA”)和皮質類固醇活性劑。
背景技術：
在作用位點遞送活性劑的靶向給藥方法常令人向往。例如，活性劑的靶向給藥可減少不希望的副作用，減少劑量需求以及治療花費。在呼吸給藥的情形中，吸入器是一種熟知的向患者呼吸道遞送活性劑的裝置，且已有多種不同的吸入器系統現在已經商業可購。三種常見的吸入器包括干粉吸入器、噴霧器以及定量吸入器(MDI)。
MDI可用于遞送溶解或懸浮形式的藥物。典型地，當被啟動時，MDI使用具有相對較高蒸汽壓的推進劑將含有活性劑的氣溶膠液滴推送至呼吸道。干粉吸入器通常依賴患者的吸氣作用從而將干粉形式的藥物吸入呼吸道。在另一方面，噴霧器借由作用在液體溶液或懸浮液的能量從而形成用于吸入的氣溶膠藥物。MDI是利用推進劑產生壓力的主動遞送裝置。傳統地，氯氟碳(CFC)因其低毒性、具有所需的蒸汽壓以及適宜形成穩定的懸浮液而被用作MDI系統的推進劑。然而，傳統CFC推進劑被認為會產生負面的環境效應，從而產生了據信更加環境友好的替代推進劑例如全氟化化合物(PFC)以及氫氟烷烴(HFA)的發展。通過MDI進行遞送的活性劑通常通過分散于一種推進劑或兩種及以上推進劑(即，推進劑“系統”)中的微粒形式來被提供。為了形成微粒，通常將活性劑進行微粒化。懸浮于推進劑或推進劑系統中的活性劑微粒傾向于快速聚集或絮凝。對于微粒形式的活性劑該現象尤其現實。這些微粒的聚集或絮凝繼而可能導致活性劑的遞送復雜化。例如，聚集或絮凝可導致機械故障，比如可能由氣溶膠容器的閥口堵塞所導致的故障。令人厭惡的藥物顆粒的聚集或絮凝也可導致藥物顆粒的快速沉積或凝稠，這些行為可能導致劑量遞送的不一致，其對于高效的低劑量藥物而言尤其麻煩。與此種懸浮MDI制劑相關的另一問題是是藥物貯存期間的晶體生長，這會導致氣溶膠性能及該MDI遞送劑量的均勻性隨著時間下降。最近，提出了針對含有抗膽堿能藥的MDI制劑的解決方法，比如U. S.專利號6，964，759中公開的方法。一種改進干粉吸入器中氣溶膠性能的方法就是引入微細顆粒載體，比如乳糖。對于MDI還沒有進行過任何大范圍的對于使用該微細賦形劑的研究。最近的報道中，Young 等發表的 “The influence of micronized particulates on the aerosolizationproperties of pressurized metered dose inhalers，，；Aerosol Science 40,pgs. 324-337(2009)發現在MDI中使用此種微細顆粒載體實際上會導致氣溶膠性能的降低。在傳統CFC系統中，當MDI制劑中的活性劑溶于推進劑或推進劑系統中時，通常使用表面活性劑覆蓋活性劑的表面以減少或防止聚集問題的出現并維持分散液的基本上均勻。表面活性劑以該方式進行使用有時被稱為“穩定”懸浮液。然而，許多溶于CFC系統并有效的表面活性劑在HFA及PFC推進劑系統中是無效的，因為這些表面活性劑在非CFC推進劑中呈現出不同的溶解度特性。附圖簡沭圖I的圖形示出了根據本發明所制備的含有甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的共懸浮液的遞送劑量均勻性。圖2的圖形示出了圖I中的共懸浮制劑的遞送劑量比例。圖3的圖形示出了根據本發明所制備的含有富馬酸福莫特羅及甘羅溴銨的第二共懸浮液制劑的遞送劑量均勻性。
圖4的圖形示出了圖3中的第二共懸浮液制劑的遞送劑量比例。圖5的圖形示出了在所指定的不同條件下進行貯存時，根據本發明所制備的共懸浮液制劑中的甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的遞送劑量均勻性。圖6的圖形示出了在所指定的不同條件下進行貯存時，根據本發明所制備的示例性共懸浮液制劑中的粒徑分布。圖7的圖形示出了在所指定的條件下進行貯存時，含有甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅組合的示例性共懸浮液所實現的粒徑分布。圖8的圖形示出了含有甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的示例性共懸浮液的粒徑分布與只含有甘羅溴銨或富馬酸福莫特羅的制劑的粒徑分布的對比情況。圖9的圖形示出了給予本發明所制備的含有甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的示例性共懸浮液后血清中甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的濃度水平隨著時間的變化情況。圖9還示出了示例性的組合制劑所實現的甘羅溴銨和富馬酸福莫特羅的血清濃度隨著時間的變化情況跟只含有甘羅溴銨或富馬酸福莫特羅的組合物的變化情況的對比結果。

圖10的圖形示出了根據本發明所制備的二元共懸浮液所實現的福莫特羅的粒徑分布跟只含有晶體狀富馬酸福莫特羅的共懸浮液的對比情況，該二元共懸浮液含有微晶形式的富馬酸福莫特羅和甘羅溴銨活性劑顆粒。圖11的圖形示出了根據本發明所制備的二元共懸浮液所實現的甘羅溴銨粒徑分布，該二元共懸浮液含有微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒以及具有兩種不同粒徑分布(用“細”及“粗”表示)的微晶形式的富馬酸福莫特羅活性劑顆粒或者噴霧干燥的富馬酸福莫特羅。圖12的圖形示出了根據本發明所制備的含有微晶形式的富馬酸福莫特羅及微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒的第二二元共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅粒徑分布，跟含有微晶形式的甘羅溴銨活性劑顆粒及噴霧干燥的富馬酸福莫特羅顆粒的共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅粒徑分布之間的比較情況。圖13的圖形示出了根據本發明所制備的示例性二元共懸浮液制劑中的甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的遞送劑量均勻性。圖14的圖形示出了含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒的示例性三元共懸浮液制劑中所包含的每種活性劑的遞送劑量均勻性。圖15的圖形示出了根據本發明所制備的含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒的三元共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅空氣動力學粒徑分布與含有甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的二元共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅空氣動力學粒徑分布之間的比較情況。圖16的圖形示出了根據本發明所制備的含有微晶形式的甘羅溴銨、富馬酸福莫特羅及糠酸莫米松活性劑顆粒的三元共懸浮液所實現的甘羅溴銨空氣動力學粒徑分布與含有甘羅溴銨及富馬酸福莫特羅的二元共懸浮液所實現的甘羅溴銨空氣動力學粒徑分布之間的比較情況。圖17的圖形示出了根據本發明所制備的三元共懸浮液所實現的甘羅溴銨及噻托溴銨溴化物空氣動力學粒徑分布，該共懸浮液除了甘羅溴銨或噻托溴銨溴化物外還含有富馬酸福莫特羅和糠酸莫米松的微晶形式的活性劑顆粒。圖18的圖形示出了根據本發明所制備的兩種二元和一種單組份共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅的空氣動力學粒徑分布。其示出了兩種二元共懸浮液之間以及二元和單組份共懸浮液之間的劑量比例。 圖19的圖形示出了根據本發明所制備的兩種二元和兩種單組份共懸浮液所實現的富馬酸福莫特羅的空氣動力學粒徑分布。其示出了兩種二元和兩種單組份共懸浮液之間以及二元和單組份共懸浮液之間的劑量比例。圖20的圖形示出了根據本發明所制備的超低劑量的富馬酸福莫特羅單組份共懸浮液所實現的遞送劑量均勻性。發明詳沭本發明提供了用于經呼吸遞送兩種或多種活性劑的組合物、方法及系統。在特定實施例中，本發明公開了通過MDI經呼吸道遞送兩種或多種活性劑的藥物組合物、系統和方法，在特定的實施例中至少一種活性劑選自長效毒蕈堿拮抗劑(“LAMA”)、長效P2腎上腺素能受體激動劑(“LABA”)和皮質類固醇活性劑。本發明所述的組合物可以被配制成通過MDI經肺或經鼻遞送。本發明所述方法包括穩定用于經呼吸遞送的包含兩種或多種活性劑的制劑的方法，以及通過MDI經肺遞送兩種或多種活性劑用于治療肺部疾病或癥狀的方法。本發明還描述了用于遞送兩種或多種活性劑的MDI系統，以及制備這種系統的方法。配制含有兩種或多種活性劑的藥物組合物所面臨的挑戰通常可以歸因于，在活性劑之間出現難以預料的或不希望出現的相互作用，或者是加入多種活性劑后引起了制劑的變化。這種相互作用通常稱為“合用效應”，在通過MDI遞送懸浮制劑的情況下，合用效應可以表現為例如包含單一活性劑的制劑和包含兩種或多種活性劑組合的制劑在以下一個或多個方面的相似性發生了偏離制劑提供的氣溶膠性能和粒徑分布特點；一種或多種活性劑的遞送劑量均勻性；一種或多種活性劑的遞送或吸收能力；或者所觀察到的一種或多種活性劑的劑量比例。在特定實施例中，本發明所述的共混懸組合物避免了與組合制劑相關的合用效應。出于本發明的目的，組合物避免了合用效應，組合制劑中選定的活性劑在氣溶膠性能、粒徑分布特征以及遞送劑量均勻性方面都與只含有該選定的活性劑作為活性劑的對比制劑相比較沒有發生偏差。在一些實施例中，選定的活性劑不具有合用效應這一點可以通過以下方式來得到證明組合制劑中選定的活性劑的目標遞送劑量的血漿濃度隨著時間的變化情況跟只含有該選定的活性劑作為活性劑并以相同的劑量遞送選定的活性劑的對比制劑中該選定的活性劑的血漿濃度隨著時間的變化情況相比沒有發生偏離。對于給定的參數而 言，本申請中的術語“未出現偏離”表示組合制劑所實現的性能可以達到只含有組合制劑中的一種活性劑的對比制劑的± 20 %。在某些實施例中，組合制劑所實現的性能與僅含有組合制劑中的一種活性劑的對比制劑相比未發生改變。例如，當符合以下條件中的一種或多種時可以認為本申請所述的包含兩種或多種活性劑的共懸浮液沒有出現合用效應對于給定劑量的每種此類活性劑，其在組合共懸浮液中所表現出氣溶膠性能、粒徑分布特性、遞送劑量均勻性和血漿濃度隨著時間的變化處在僅含有單一種活性劑的對比制劑所達到的相應數值的±20%范圍內。在某些實施例中，本發明所述的組合共懸浮組合物中各給定劑量的活性劑所實現的氣溶膠性能、粒徑分布特性、遞送劑量均勻性和血漿濃度隨著時間的變化情況中的一種或多種處在僅含有單一活性劑的對比制劑所達到的相應數值的±15%范圍內。在其他實施例中，本發明所述的組合共懸浮組合物中各給定劑量的活性劑所實現的氣溶膠性能、粒徑分布特性、遞送劑量均勻性和血漿濃度隨著時間的變化情況中的一種或多種處在僅含有單一活性劑的對比制劑所達到的相應數值的± 10 %范圍內。在某些實施例中，對于各給定劑量的活性劑而言，本發明所述的組合共懸浮液組合物與僅含有一種活性劑的對比制劑相比在下述一個或多個方面不存在差異制劑的氣溶膠性能；粒徑分布特性；遞送劑量均勻性；以及血漿濃度隨著時間的變化情況。在一些實施例中，包括在本發明所述組合物中的兩種或多種活性劑的組合可以提供的益處超過僅含有單一活性劑的藥物制劑。例如，當兩種或多種活性劑的組合被同時遞送時，其跟組合使用的活性劑中的任意一種被單獨遞送時相比，這兩種活性劑的治療有效量均可以相應地減少，從而避免或減少可能發生的副作用。此外，與合用的活性劑中的任意一種被單獨遞送時相比，兩種或多種活性劑合用時可以實現起效更為迅速或持續時間更長的治療益處。在特定實施例中，本發明所述的方法包括可以通過呼吸遞送本發明所述共懸浮液組合物來治療肺部疾病或癥狀的治療方法。例如，本發明所述組合物、方法及系統可用于治療炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。在特定實施例中，本發明所述組合物、方法及系統可用于治療遭受選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、其他藥物治療繼發的氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮、以及那些可以對單獨的例如LAMA、LABA、皮質類固醇或本發明所述的其他活性劑的治療產生應答或者對這些活性劑與其它療法的組合產生應答的任何其他呼吸系統疾病、癥狀、性狀、基因型或表型。在特定實施例中，本發明所述組合物、方法及系統可用于治療與囊性纖維化相關的肺部炎癥以及阻塞。如本發明所使用的，術語“C0PD”以及“慢性阻塞性肺病”包括慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性氣道疾病(COAD)、慢性氣流受限(CAL)以及慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD)，且包括慢性支氣管炎、支氣管擴張及肺氣腫。本發明所使用的術語“哮喘”是指不論何種類型或起源的氣喘，包括內源性(非過敏性)哮喘以及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發哮喘、職業性哮喘以及細菌感染后誘發的哮喘。哮喘也可以被理解為包含喘鳴嬰兒綜合征(wheezy-infantsyndrome)。應當理解本發明所述的實施例是示例性的。后續發明詳述中的各種實施例無意限制本發明的保護范圍，其僅作為各種實例的示例。因此，本發明記載的內容可以包括那些獨立的可授予專利權的主題。此外，在不脫離本發明保護范圍的情況下，本領域技術人員可以對本發明公開的實施例中相關方法的步驟或作用次序進行改變。換而言之，除非步驟或作用的特定次序對于適當地實施實施例而言是必要，否則可以修改特定步驟或作用的次序。I.定義除非有明確的其它說明，否則本發明所使用的技術術語具有所處領域通常理解的含義。出于清楚之目的，對以下術語進行定義。本發明所使用的術語“活性劑”包括可用于因任何目的之需要而使用在 或者給予人或動物的任何試劑、藥物、化合物、組合物或其他物質，包括治療用的、制藥用的、藥理活性的、診斷用的、化妝用的以及預防用的試劑和免疫調節劑。術語“活性劑”可與術語“藥物”、“藥品”、“藥劑”、“原料藥”或“治療劑”替換使用。本發明所使用的“活性劑”還包含那些通常認為不具有治療活性的天然或順勢療法的產品(homeopathic product)。術語“締合”、“與…締合”或“締合作用”是指化學個體、組合物或結構在鄰近表面時例如鄰近另一化學實體、組合物或結構的表面時，在它們之間所發生的相互作用或相互關系。締合包括例如吸附、黏附、共價連接、氫鍵、離子鍵以及靜電吸引、利弗席茲-范德華爾(Lifshitz-van der Waals)作用以及極性作用。術語“黏附”是一種締合形式，其被用作所有可以使顆粒或團塊具有被吸引到表面的傾向的力的統稱。“黏附”也指那些促使并保持顆粒間彼此接觸從而使得顆粒間基本上不存在可以觀察到的分離現象，該分離現象是因為在正常條件下顆粒在推進劑中的不同浮力所引起的。在一個實施例中，那些附著或連接到表面的顆粒包含在術語“黏附”的范圍內。正常條件可以包括室溫下的貯存或在重力加速度下的貯存。如本發明所述，活性劑顆粒可與懸浮顆粒相締合以形成共懸浮液，其中懸浮顆粒與活性劑顆粒或其絮凝物之間基本上不存在可以觀察到的那些因為它們在推進劑中的浮力差異而引起的分離現象。“懸浮顆粒”是指那些適用于呼吸遞送并可以作為活性劑顆粒之載體的材料或者材料組合。懸浮顆粒與活性劑顆粒相互作用從而可以重復地將活性劑給予、遞送到或者運送到靶位點也就是呼吸道。本發明所述的懸浮顆粒分散在包含推進劑或推進劑系統的懸浮介質中，并且具有可以配制成適于達到所需的懸浮穩定性或活性劑遞送性能的任何形狀、尺寸或表面特性。示例性的懸浮顆粒包括那些具有有利于呼吸遞送活性劑的粒徑的顆粒，以及那些具有適于配制和遞送本發明所述的穩定的懸浮液的物理結構的顆粒。術語“共懸浮液”是指在懸浮介質中具有不同組成的兩種或多種類型的顆粒的懸浮液，其中一種類型的顆粒與一種或多種其他顆粒類型至少發生部分締合。締合作用可以導致懸浮在懸浮介質中的至少一種顆粒類型出現一種或多種特定的可視性變化。締合作用所引起的特定變化可以包括例如一種或多種以下變化聚集或絮凝的速率、分離速率以及性質也就是沉降或凝稠、膏狀物或沉降物的密度、與容器壁的黏附性、與閥組件的黏附性、以及在攪動時的分散速率和程度。用于判斷是否存在共懸浮液的示例性方法包括如下如果一種顆粒類型的比重密度大于推進劑而另一種顆粒類型的比重密度小于推進劑，則可以采用可視觀察凝稠或沉降行為這一方法來確定共懸浮液是否存在。術語“比重密度”是指那些組成顆粒的物質的密度，其中排除顆粒中的空隙。在一個實施例中，可以將物質配制成適于目視觀察的形式，或者也可以將物質轉移到透明小瓶中通常是玻璃小瓶從而適于目視觀察。在初始攪動后，將小瓶靜置足夠長的時間以形成沉降或凝稠層，通常為24小時。如果觀察到的沉降或凝稠層是完全均勻或基本上均勻的單一層，則表明存在共懸浮液。術語“共懸浮液”包括部分共懸浮液，其中至少大多數的兩種顆粒類型彼此之間發生了締合，然而，也可以觀察到至少兩種顆粒類型的少許分離(也就是少于多數)。示例性的共懸浮液檢測試驗可以在不同推進劑溫度下進行，以突顯那些具有跟室溫下的推進劑密度接近的顆粒類型的沉降或凝稠行為。如果不同的顆粒類型具有相同的分離性質即全部沉降或全部凝稠，則可以通過測定懸浮液的其他特性來確定是否存在共懸浮液，比如測定聚集或絮凝速率、分離速率、膏狀物或沉降物密度、與容器壁的黏附性、與閥組件的黏附性、以及在攪動時的分散速率和程度，并將上述特征與類似懸浮的單種顆粒類型的相應特性進行對比。本領域技術人員可以采用各種熟知的分析方法來測定這些特性。當用在那些含有或提供了可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物例如本發明所述的組合物時，術語“微細粒子劑量”或“FPD”是指處在可吸入范圍內的劑量，其可以用總質量來表示或者用標稱劑量或標示劑量的比例表示。處在可吸入范圍內的劑量可以在體外通過測量沉積在級聯沖擊器咽喉級之外的劑量來確定，也就是在301/min的流速下新一代 撞擊器(Next Generation Impactor)的第3級至濾器的遞送劑量的總和。當用在含有或提供了可吸入的聚集物、顆粒、液滴等的組合物例如本發明所述的組合物中時，術語“微細粒子分數”或“FPD”是指處在可吸入范圍內的遞送物質相對于遞送劑量(也就是遞送裝置例如MDI的啟動器釋放出的量)的比例。處在可吸入范圍內的遞送物質的量是在體外測得的沉積在級聯沖擊器喉道級外的量，例如在301/min的流速下新一代撞擊器中從級3到濾器的遞送物質的總和。本發明所用的術語“抑制”是指現象、癥狀或情況出現了可測量的減少趨勢或減少程度。術語“抑制”或其任意形式具有最廣義的含義，并包括最小化、預防、減輕、壓制、制止、約束、強迫、限制、減緩發展以及類似含義。本發明所使用的術語“質量中值動態直徑”或“MMAD”是指氣溶膠的特定空氣動力學直徑，在該數值下50%質量的氣溶膠是由空氣動力學直徑小于MMAD的顆粒所組成，MMAD可以依照美國藥典(“USP”)專論601中的方法來計算。本發明所用術語“光學直徑”是指通過采用Fraunhofer衍射模式并使用帶有干粉分配器的激光衍射粒徑分析儀(例如Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany)所測得的粒徑。術語溶液介導的轉化作用是指一特定的現象，在該現象中一種溶解性能更好的固體物質形式(也就是具有小曲率半徑的顆粒(其可以作為奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化的驅動力)，或無定形物質)可以發生溶解并再結晶從而形成可與其飽和推進劑溶液平衡共存的更穩定的晶體形式。“患者”是指本發明所述的活性劑組合對其具有治療效應的動物。在一個實施例中，患者是人類。“多孔微觀結構”是指具有結構基質的懸浮顆粒，該結構基質呈現、限定或包含那些可以使周圍的懸浮介質滲透、填裝或蔓延到微觀結構的空隙、細孔、缺陷、中空、空間、縫隙空間、孔隙、穿孔或孔洞，例如Weers等人在U. S.專利第6，309，623號中記載的物質和制齊U。多孔微觀結構的初始形式通常并不重要，任何能夠提供本發明所期望的制劑特性的結構都涵蓋在本發明的范圍內。因此，在一個實施例中，多孔微觀結構可以包括近乎球形的結構，例如中空的、懸浮的、噴霧干燥的微球。但是，那些在初始形式或者在長寬比方面存在凹陷、波狀、變形或破碎的微粒也是適宜的。正如本發明所述的懸浮顆粒，多孔微觀結構可以是由任何在所選的懸浮介質中基本上不會發生降解或溶解的且具有生物相容性的物質所形成。雖然可以使用各種物質來形成顆粒，但是在一些實施例中結構基質與表面活性劑進行締合或者其包含了表面活性劑例如磷脂或氟化表面活性劑。雖然不是必需的，但是在多孔微觀結構或者更普遍的在懸浮顆粒中引入相容的表面活性劑可以提高呼吸分散的穩定性并增加肺部沉積以及有利于懸浮液的制備。
本發明所使用的術語“懸浮介質”是指提供連續相的物質，活性劑顆粒和懸浮顆粒可以分散在該連續相中從而形成共懸浮液制劑。本發明所述的共懸浮液制劑所使用的懸浮介質包含推進劑。本發明所使用的術語“推進劑”是指一種或多種藥理學惰性的物質，當啟動MDI計量閥時其可以在通常的室溫條件下產生足夠高的蒸氣壓從而將MDI罐中的藥劑推送給患者。因此，術語“推進劑”同時指代一種推進劑或者兩種或多種不同的推進劑組合所形成的“推進劑系統”。術語“可吸入的”通常是指其尺寸大小可以使其被吸入到達肺氣道的顆粒、聚集物、液滴等。當用來指本發明所述的共懸浮液組合物時，術語“物理穩定性”和“物理穩定的”是指一種組合物，該組合物可以抵抗由于溶液介導轉化作用而引起的聚集、絮凝、以及粒徑改變中的一種或多種現象并且可以基本上維持懸浮顆粒的MMAD以及微細粒子劑量。在一個實施例中，物理穩定性可以通過讓組合物承受加速降解條件來進行測定，例如本發明所述的循環變溫處理。當用于活性劑時,術語“有效的”是指在0. 01mg/kg至約lmg/kg劑量范圍內或者在低于該劑量范圍時治療有效的活性劑。有效活性劑的通常劑量一般在約IOOy g至約IOOmg的范圍。當用于活性劑時，術語“高效的”是指在IOy g/kg劑量或者在低于該劑量時治療有效的活性劑。高效活性劑的通常劑量范圍一般高達約100 ilg。術語“懸浮液穩定性”及“穩定的懸浮液”是指能夠在一定時間內維持活性劑顆粒及懸浮顆粒的共懸浮性質的懸浮液制劑。在一個實施例中，懸浮液穩定性可以通過本發明所述的共懸浮組合物的遞送劑量均勻性來進行評估。術語“基本上不可溶的”是指組合物完全不溶于特定溶劑或組合物難溶于該特定溶劑。術語“基本上不可溶的”是指特定的溶質在每100份溶劑中的溶解度低于I份溶質。術語“基本上不可溶的”也包括所定義的“微溶的”(每I份溶質100至1000份溶劑)、“極微溶的”(每I份溶質1000至10，000份溶劑)以及“幾乎不溶的”(每I份溶質多于10，000份溶劑)，參照 The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams& Wilkins, 2006,H 212 頁表 16-1。本發明所使用的術語“表面活性劑”是指優先吸附到兩個不混溶相之間的界面的試劑，例如水和有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣之間的界面或有機溶劑/空氣之間的界面。表面活性劑通常具有親水性模塊和疏水性模塊，因此在吸附到微粒時，它們傾向于將模塊呈遞到那些不會吸附被類似包覆起來的顆粒的連續相，從而減少顆粒凝聚。在一些實施例中，表面活性劑還可以促進藥物吸收并增加藥物的生物利用度。“治療有效量”是指可以實現抑制患者的疾病或癥狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或癥狀發生的化合物的量。治療有效量可以是將患者的一種或多種疾病或癥狀緩解到一定程度的化合物的量；可以將那些跟疾病或癥狀成因相關的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復到正常的化合物的量；和/或可以降低疾病或癥狀發生的可能性的化合物的量。術語“化學穩定的”及“化學穩定性”是指一種共懸浮制劑，該制劑中的活性劑的各種降解產物在供人使用產品的有效期內維持在低于監管要求所指定的最低限度(例如ICH指南Q3B(R2)中所要求的1%總色譜峰面積)，并且其中的活性劑分析物和總降解產物之間處在可接受的質量平衡水平(如ICH指南QlE中所定義的水平)。II.鉬合物
本發明所述的組合物是一種共懸浮液，其包含兩種或多種活性劑并包含懸浮介質、一種或多種活性劑顆粒、以及一種或多種懸浮顆粒。當然，如果需要的話，本發明所述組合物也可以包含一種或多種其它的組分。此外，也可以使用本發明所述組合物的組分的變化形式及組合。本發明所述的共懸浮組合物可以被制成多種不同的制劑。在某些實施例中，本發明所述的組合物包含以活性劑顆粒形式提供的第一種活性劑，該活性劑顆粒與至少一種含有第二種活性劑的懸浮顆粒共懸浮。在其他實施例中，本發明所述的組合物包含以兩種或多種不同形式的活性劑顆粒提供的兩種或多種活性劑，這些活性劑顆粒跟至少一種懸浮顆粒共懸浮，該懸浮顆粒含有活性劑并且該活性劑不同于活性劑顆粒所包含的活性劑。在另外的一些實施例中，本發明所述的組合物包含以兩種或多種不同形式的活性劑顆粒提供的兩種或多種活性劑，這些活性劑顆粒跟至少一種懸浮顆粒共懸浮，該懸浮顆粒含有活性劑并且該活性劑可以跟活性劑顆粒所包含的活性劑相同或不同。在又一些實施例中，本發明所述的組合物包含以兩種或多種不同形式的活性劑顆粒提供的兩種或多種活性劑，這些活性劑顆粒跟一種或多種不含有活性劑的懸浮顆粒共懸浮。當本發明所述的組合物包含兩種或多種活性劑顆粒時，可以將此種組合物稱為“多元”共懸浮液。例如，包含跟一種或多種懸浮顆粒共懸浮的兩種活性劑顆粒的組合物可以稱為二元共懸浮液，包含跟一種或多種懸浮顆粒共懸浮的三種活性劑顆粒的組合物可以稱為三元共懸浮液等等。在本發明的組合物中，即使當多種不同的活性劑顆粒存在于組合物中時活性劑顆粒與懸浮顆粒也呈現出締合作用，從而使得活性劑顆粒與懸浮顆粒可以共存于懸浮介質中。通常，由于不同類型的顆粒與其所處的懸浮介質(如推進劑或推進系統)之間存在密度差異，所以浮力會引起那些比推進劑密度低的顆粒發生凝稠以及引起那些比推進劑密度高的顆粒發生沉降。因此，在由具有不同密度或不同絮凝傾向的不同類型的顆粒混合物組成的懸浮液中，預計每種不同類型的顆粒具有特異的沉降或凝稠行為進而可以預計沉降或凝稠行為會造成不同類型的顆粒在懸浮介質內發生分離。然而，本發明的推進劑、活性劑顆粒以及懸浮顆粒的組合提供了一種含有兩種或多種活性劑組合的共懸浮液，其中活性劑顆粒和懸浮顆粒共同位于推進劑內(也就是，活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合從而使得懸浮顆粒與活性劑顆粒基本上不會出現彼此之間的分離，例如通過差示沉降或凝稠沒有檢測到彼此之間的分離，甚至在經歷了足以形成凝稠或沉降層的時間后也都沒有檢測到)。在特定實施例中，例如，本發明所述組合物形成共懸浮液，其中懸浮顆粒在經受了溫度波動和/或在加速度高達和超過例如lg、10g、35g、50g以及IOOg下進行離心而引起的強浮力下仍能維持與活性劑顆粒之間的締合作用。但是，應該理解本發明所述的共懸浮液不受特定的臨界締合力的限定。例如，可以成功地獲得一種本發明所需要的共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合從而使得在常規的患者使用條件下由懸浮介質所形成的連續相內活性劑顆粒與懸浮顆粒基本上不會相互分離。。本發明所述的活性劑顆粒和懸浮顆粒的共懸浮液具有期望的化學穩定性、懸浮穩定性、以及活性劑遞送特性。例如，在特定實施例中，當存在于MDI罐中時，本發明所述共懸浮液可以抑制或減少一種或多種下列情況活性劑物質的絮凝；活性劑顆粒及懸浮顆粒的差示沉降或凝稠；活性劑物質的溶液介導轉化作用；含有活性劑物質或者表面活性劑的制劑中的組份的化學降解；以及活性劑在容器密封系統表面上的損失尤其是在計量閥表面上的損失。當通過MDI遞送共懸浮液制劑時仍可以實現上述性能特點并維持懸浮微粒的性 能，從而使得在排空MDI罐中的共懸浮液制劑的全過程中都可以達到并維持所期望的微細 粒子分數、微細粒子劑量以及遞送劑量均勻性這些特性。此外，當使用一種相對簡單的并且其也沒有通過添加助溶劑、反溶劑、增溶劑或佐劑來改進其性能的HFA懸浮介質時，本發明的共懸浮液也可以提供一種物理和化學上穩定的制劑并使其所含的兩種或多種活性劑具有一致的給藥特性，即使當這些活性劑的遞送劑量明顯不同也可以實現。更進一步地，根據本發明制備的組合物，當利用MDI遞送時其可以消除或基本上避免含有多種活性劑的制劑所常見的藥學效應。例如，如本申請實施例中所詳細描述的，本發明所述的組合制劑所包含的活性劑中的每一種活性劑的遞送特性跟相同活性劑分別被單獨配制和遞送時所達到的遞送特性相當。本發明所提供的共懸浮液也可以簡化活性劑的制備、遞送及給藥過程。不受任何特定理論的束縛，可以想到的是，通過活性劑顆粒和懸浮顆粒的共懸浮這種形式，該分散液所含的活性劑的遞送、物理穩定性及給藥特性基本上就可以通過控制懸浮顆粒的尺寸、組成、形態以及相對量來進行控制，從而可以減少對活性劑顆粒的尺寸和形態特性的依賴程度。此外，在特定實施例中，本發明所述的藥物組合物可以通過基本上不含有反溶劑、增溶齊U、助溶劑或佐劑的非CFC推進劑或推進劑系統來進行制備。根據本發明教導所配制的共懸浮液組合物可以抑制其中所含的活性劑的物理及化學降解。例如，在特定實施例中，本發明所述組合物可抑制包含在組合物中的活性劑的化學降解、絮凝、聚集以及溶液介導轉化作用中的一種或多種。本發明所述的共懸浮液制劑所提供的化學及懸浮穩定性可以使組合物中的多種活性劑在排空MDI罐的全程中都以一種可以達到所需的遞送劑量均勻性的方式來進行遞送(”DDU”)，即使當所遞送的至少一種活性劑是高效的并且各種活性劑在遞送劑量上的差異非常大時仍能達到。本發明所述的含有兩種或多種活性劑的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達到±30%或更高。在一個此種實施例中，本發明的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達到±25%或更高。在另一個此種實施例中，本發明的共懸浮液組合物所含的每種活性劑的DDU可以達到±20%或更高。此外，本發明的共懸浮液組合物可以在排空MDI罐的全過程中基本上維持FPF及FH)性能，即使是在處于加速降解的條件下。比如，本發明的組合物即使在加速降解的條件下也能將FPF或FPD性能維持在其原值的80%、90%、95%或更多。當使用非CFC推進劑進行配制時，本發明的共懸浮液組合物可以提供實現此種性能的額外益處。在特定實施例中，當使用僅包含一種 或多種未經性能修飾的非CFC推進劑的懸浮介質進行配制時，本發明所述的組合物可以實現目標DDU、FPF或FPD中的一種或多種，其中所述的性能修飾的方法例如可以是加入一種或多種助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他的推進劑修飾材料。(i)懸浮介質本發明的組合物所包含的懸浮介質含有一種或多種推進劑。一般而言，適宜作為懸浮介質使用的推進劑是可以在室溫壓力下液化并對于吸入或局部使用而言是安全的那些毒理學上無害的推進劑氣體。另外，希望所選擇的推進劑與懸浮顆粒和活性劑顆粒之間相對不發生反應。示例性的適宜推進劑包括，氫氟烷烴(HFA)、全氟化化合物(PFC)、以及氯氟碳(CFC)。可用于形成本發明共懸浮液的懸浮介質的推進劑的特定實例包括，1，1，1,2-四氟乙烷(CF3CH2F)(冊六-134&)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3) (HFA-227)、全氟乙烷、一氯代氟甲烷、1，I 二氟乙烷以及它們的組合。更進一步地，適宜的推進劑包括例如短鏈烴；Ch 含氫氯氟碳比如 CH2C1F、CC12FCHC1F、CF3CHC1F、CHF2CClF2、CHC1FCHF2、CF3CH2Cl 以及CClF2CH3 -,C1^4 含氫氟碳(如 HFA)比如 CHF2CHF2、CF3CH2F, CHF2CH3 以及 CF3CHFCF3 ;還有全氟碳比如 CF3CF3 及 CF3CF2CF315可用作懸浮介質的特定氟碳或氟化化合物的類別包括但不限于，氟庚烷、氟環庚烷、氟甲基環庚烷、氟己烷、氟環己烷、氟戊烷、氟環戊烷、氟甲基環戊烷、氟二甲基環戊烷、氟甲基環丁烷、氟二甲基環丁烷、氟三甲基環丁烷、氟丁烷、氟環丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙基胺。這些化合物可以單獨使用或與那些更具揮發性的推進劑組合使用。除了上面提及的氟碳及氫氟烷烴外，還可以使用各種典型的氯氟碳以及經取代的氟化化合物作為懸浮介質。在這方面，在注意到可能會對環境產生影響的情況下，還可以使用如下物質FC-11 (CCl3F)、FC-IlBl (CBrCl2F)、FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2),FC21 (CHCl2F)、FC21B1 (CHBrClF)、FC-21B2 (CHBr2F)、FC-31B1 (CH2BrF)、FCl 13A (CCl3CF3)、FC-122 (CCIf2CHCI2)、FC-123 (CF3CHCl2)、FC-132 (CHC1FCHC1F)、FC-133 (CHC1FCHF2)、FC-141 (CH2C1CHC1F)、FC-141B (CCl2FCH3)、FC-142 (CHF2CH2Cl)、FC-151 (CH2FCH2Cl)、FC-152 (CH2FCH2F)、FC-1112 (CC1F = CC1F)、FC-1121 (CHC1 = CFC1)及 FC-1131 (CHC1 =CHF)。同樣地，這些化合物中的每一種都可以單獨使用或與其他化合物(即，低揮發性的氟碳化合物)組合使用以形成本發明的穩定的懸浮液。在一些實施例中，懸浮介質可由單一的推進劑形成。在其他實施例中，懸浮介質可以由推進劑的組合形成。在一些實施例中，相對揮發性的化合物可以與低蒸氣壓組分相混合以使懸浮介質具有可以改善其穩定性或增強其中分散的活性劑的生物利用度這一特定的物理特性。在一些實施例中，較低蒸氣壓的化合物包括那些沸點大于25°C的氟化化合物(如碳氟化合物)。在一些實施例中，用于懸浮介質中的較低蒸氣壓的氟化化合物可以包括，全氟溴辛烷C8F17BHPFOB或全氟溴烷)、二氯氟辛烷C8F16Cl2、全氟辛基乙烷C8F17C2H5 (PFOE)、全氟癸基溴化物CltlF21Br (PFDB)或者全氟丁基乙烷C4F9C2H5。在某些實施例中，這些較低蒸氣壓的化合物的存在水平相對比較低。這些化合物可以直接加到懸浮介質中或與懸浮顆粒相締合。本發明組合物所包含的懸浮介質可以由基本上不含其它物質的推進劑或推進劑系統形成，其中所述的其它物質包括例如反溶劑、增溶劑、助溶劑或佐劑。例如，在一些實施例中，懸浮介質可以由非CFC推進劑或推進劑系統形成，比如基本上不含其它物質的HFA推進劑或推進劑系統。這些實施方式簡化了那些含有適于呼吸遞送活性劑的共懸浮組合物的配制和生產過程。但是，在其他實施例中，取決于所選的推進劑、懸浮顆粒的性質或者所遞送的活性劑的性質，所用的懸浮介質除了推進劑或推進劑系統外還可以包含其它物質。這些其它物質可以包括例如，一種或多種適宜的反溶劑、增溶劑、助溶劑或佐劑以用來調節例如制劑的蒸氣壓、穩定性或懸浮顆粒的溶解度。例如，可以在懸浮介質中的推進劑中加入丙烷、乙醇、異丙醇、丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷或二烴基醚比如二甲醚。類似地，懸浮介質可以含有揮發性的氟碳。在其他實施例中，可以在懸浮介質中加入聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)或聚乙二醇(“PEG”)中的一種或兩種。在懸浮介質中加入PVP或PEG可以實現一種或多種所需的功 能特性，在一個實施例中，PVP或PEG可以作為晶體生長的抑制劑加入到懸浮介質中。通常，在使用揮發性助溶劑或佐劑時，可以從已知的碳氫化合物或碳氟化合物中選擇這些揮發性的助溶劑或佐劑，并且其所占的比例為推進劑的高達約1% w/w。例如，當懸浮介質含有助溶劑或佐劑時，懸浮介質含有少于約0. 01%,0. 1%、或0.5% w/w的助溶劑或佐劑。當懸浮介質含有PVP或PEG時，該組分至多可以占懸浮介質的高達約I % w/w,或少于約0. 01 %、0. I %、或 0. 5% w/w。(ii)活件劑顆粒本發明共懸浮液所含的活性劑顆粒由那些能夠分散在或懸浮在懸浮介質中并且其所形成的尺寸有利于將可吸入顆粒從共懸浮液中遞送出來的那些材料形成。因此，在一個實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約7 或更小。在其他實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約7 y m至約I y m、約5 y m至約
2u m、約3 y m至約2 y m。在進一步的實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約6 iim或更小、約5 iim或更小、約4 iim或更小、約3 或更小。在其他實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約4pm或更小。在進一步的實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約311111或更小、約211111或更小、約I. 5iim或更小、約Iiim或更小。在更進一步的實施例中，活性劑顆粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50%體積比的活性劑顆粒的光學直徑為約4 ii m至約I ii m范圍、約3 ii m至約I y m范圍、約2 y m至約I y m范圍、約I. 3 y m及約L 9 u m0活性劑顆粒可以完全由活性劑制得或者也可以由包含一種或多種活性劑與一種或多種賦形劑或佐劑的組合制得。在特定實施例中，存在于活性劑顆粒中的活性劑可以完全或基本上是晶體狀的，也就是說大多數活性劑分子沿著晶體平面的長程以規則的重復形式進行排列。在另一實施例中，活性劑顆粒可以包括以晶體狀或無定形形式存在的活性齊U。在又一實施例中，活性劑顆粒可包括基本上以無定形形式存在的活性劑，即活性劑分子本身完全呈非晶體狀并且沒有沿著長程維持規則的重復排列。在另一實施例中，活性劑顆粒中存在兩種或多種活性劑，所有的這些活性劑都可以以晶體狀或基本上晶體狀的形式存在。在其他存在兩種或多種活性劑的實施例中，至少一種此種活性劑可以以晶體狀或基本上晶體狀形式存在且至少另一種活性劑可以以無定形的形式存在。當本發明所述的活性劑顆粒包含一種或多種活性劑與一種或多種賦形劑或佐劑的組合時，該賦形劑或佐劑可以根據所使用的活性劑的化學及物理性質來進行選擇。此外，適合用來配制活性劑顆粒的賦形劑包括那些本發明所記載的可以跟懸浮顆粒發生締合的賦形劑。在特定實施例中，例如，活性劑顆粒可以與選自以下組的一種或多種物質進行配制脂質、碳水化合物、氨基酸、有機鹽、肽、蛋白質、醛糖醇、合成或天然的聚合物、或者本發明所述的表面活性材料例如可以與懸浮顆粒締合的表面活性材料。在其他實施例中，例如，可以將活性劑加入到選自以下組的一種或多種物質所形 成的溶液中，然后噴霧干燥形成懸浮顆粒，該懸浮顆粒所含的活性劑處在那些形成懸浮顆粒的材料之中，該組包括脂質、磷脂、碳水化合物、氨基酸、金屬鹽、有機鹽、肽、蛋白質、醛糖醇、合成或天然的聚合物、或表面活性劑材料。可以使用任何適宜的方法以獲得那些可以用作或者包含在活性劑顆粒或者懸浮顆粒中的微粒化活性劑。可以使用各種不同的方法生成適合用在本發明的共懸浮液制劑中的活性劑顆粒，這些方法包括但不限于，通過粉碎或碾磨方法、結晶或重結晶方法、利用超臨界或近超臨界溶劑沉淀的方法、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥或凍干的方法來進行微粒化處理。教導獲得微粒化活性劑的適宜方法的參考專利包括，例如U.S.專利號6，063，138、U. S、專利號 5，858，410、U. S.專利號 5，851，453、U. S.專利號 5，833，891、U. S、專利號5，707，634，以及國際專利申請號WO 2007/009164。其中的活性劑顆粒包含與一種或多種賦形劑或佐劑一起配制的活性劑物質，微粒化的活性劑可以通過一種或多種上述方法來形成，使用上述方法可以獲得具有期望的粒徑分布和顆粒結構的活性劑顆粒。活性劑顆粒可以以任何適宜的濃度存在在懸浮介質中。例如，在一些實施例中。活性劑顆粒的濃度可以在約0. Olmg/mL至約20mg/mL之間。在某些此種實施例中，活性劑顆粒的濃度可以在約0. 05mg/ml至約20mg/ml之間、在約0. 05mg至約10mg/ml之間以及在約0. 05mg 至約 5mg/ml 之間。各種治療試劑或預防試劑都可以用在本發明所述的共懸浮液中。示例性的活性劑包括那些可以以氣溶膠藥物的形式給藥的活性劑，適合用在本發明所述的組合物中的活性劑包括那些可以以特定的形式存在或者可以被配制成特定的形式從而分散在所選的懸浮介質中(例如，基本上不溶的或者在懸浮介質中呈現出基本上維持共懸浮液制劑形式的溶解度)，并且可以與懸浮顆粒形成共懸浮液，并且可以通過呼吸攝取其生理有效量的活性齊U。用于形成本發明所述的活性劑顆粒的活性劑可以具有各種生理活性。本發明組合物所包含的特定活性劑的實例可以為例如短效P激動劑，如比托特羅、卡布特羅、非諾特羅、海索那林、異丙腎上腺素(異丙(去甲)腎上腺素)、左沙丁胺醇、奧西那林(間羥異丙腎上腺素)、吡布特羅、丙卡特羅、利米特羅、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特羅、瑞普特羅、異丙托銨及腎上腺素；長效3 2腎上腺素能受體激動劑(“LABA”)，如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、及沙美特羅；超長效P2腎上腺素能受體激動劑，如卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚的金剛烷基衍生的P2激動劑；皮質類固醇類，如倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松；抗炎劑，如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松雙丙酸酯、氟尼縮松、布地奈德、三派迪諾(tripedane)、可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德；止咳藥，如那可丁 ；支氣管擴張劑，如麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林；及毒蕈堿拮抗劑，包括長效毒蕈堿拮抗劑(“LAMA”)如甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆(dexipirronium)、東莨菪堿、托吡卡胺、哌侖西平、茶苯海明、噻托銨、達托平、阿地溴銨、托斯品、異丙托銨、阿托品、苯扎托品、或氧托品。需要時，本發明組合物所包含的活性劑還可以包括但不限于，此處特別記載過的那些活性劑以其鹽(例如，堿金屬鹽或銨鹽或酸加成鹽)、酯、溶劑化物(水合物)或者游離堿的形式使用。此外，活性劑可以是各種結晶形式或者異構形式或者異構形式的混合物，例如，可以是純的異構體、異構體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇適宜的 活性劑形式從而使活性劑的活性和/或穩定性最優化和/或活性劑在懸浮介質中的溶解度最小化。因為本發明所公開的組合物可以重復性地遞送非常低劑量的活性劑，在某些實施例中，本發明所述組合物所包含的活性劑可以選自一種或多種有效或高效的活性劑。例如，在某些實施例中，本發明所述的組合物可以包含一種或多種將以選自以下組的劑量遞送的有效活性劑每次劑量約IOOii g至約IOOmg之間、約IOOiI g至約IOmg之間、約IOOii g至約IOmg之間。在其他實施例中，本發明所述組合物可以包含兩種或多種將以選自以下組的劑量遞送的有效或高效活性劑的組合每次劑量高達約80 u g、高達約40 u g、高達約20 u g、高達約IOii g或約IOii g至約IOOii g之間。此外，在某些實施例中，本發明所述的組合物可以包含兩種或多種將以選自以下組的劑量遞送的高效活性劑的組合每次劑量約0. I至約2 ii g之間、約0. I至約I ii g之間、約0. I至約0. 5 ii g之間。在某些實施例中，本發明所述組合物所包含的活性劑是LABA活性劑。在一個此種實施例中，組合物包含一種LABA活性劑與一種LAMA活性劑或皮質類固醇活性劑的組合。在另一個此種實施例中，組合物包含一種LAMA活性劑與一種LABA活性劑和皮質類固醇的組合。在此種實施例中，LABA活性劑可以選自例如班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、以及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的0 2激動劑、以及任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。在某些此種實施例中，活性劑選自福莫特羅及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。福莫特羅可用于治療比如本發明所述的那些炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。福莫特羅的化學名為(±) -2-羥基-5- [ (IRS) -I-羥基-2- [[(IRS) -2- (4-甲氧基苯基)_1_甲基乙基]-氨]乙基]甲酰苯胺，其通常以外消旋的富馬酸鹽二水合物的形式用在藥物組合物中。在適當的情況下，福莫特羅可以使用其鹽(例如堿金屬鹽或銨鹽、或酸加成鹽)或酯或溶劑化物(水合物)的形式。此外，福莫特羅可以是任何結晶形式或異構形式或異構形式的混合物，例如，純的異構體、異構體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇適宜的福莫特羅形式從而使福莫特羅的活性和/或穩定性最優化和/或使福莫特羅在懸浮介質中的溶解度最小化。福莫特羅藥學上可接受的鹽包括例如無機酸鹽比如鹽酸、氫溴酸、磺酸及磷酸；以及有機酸鹽比如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰或對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸。福莫特羅的水合物已經記載在例如U. S.專利號3，994，974及U. S.專利號5，684，199中。特定的晶體形式已經記載在例如W095/05805中，且福莫特羅的特定異構體也已經記載在U. S.專利號6，040, 344中。在特定實施例中，用于形成福莫特羅顆粒的福莫特羅物質是富馬酸福莫特羅，在一個此種實施例中富馬酸福莫特羅以二水合物的形式存在。當本發明所述的組合物包含福莫特羅時，在某些實施例中，本發明所述組合物包含的福莫特羅濃度可以實現選自以下組的遞送劑量=MDI每次啟動作用可以產生約0. g至約30ii g之間、0. g至約lug、約lug 10 u g ^.1' >2 u g 5 u g 1' >2 u g 10 u g 1' >5 u g IOyg之間、約3 y g至約30y g之間。在其他實施例中，本發明所述組合物包含足夠量的福莫特羅從而可以提供選自以下組的遞送劑量MDI每次啟動作用可以產生高達約30y g、高達約10 u g、高達約5 u g、高達約2. 5 y g、高達約2 u g、或高達約I. 5 y g。為了實現本發明所 述的遞送劑量，當本發明所述組合物包含福莫特羅作為活性劑時，在特定實施例中，組合物所包含的福莫特羅的量可以選自例如約0. 01mg/ml至約lmg/ml之間、約0. 01mg/ml至約0. 5mg/ml之間，以及約0. 03mg/ml至約0. 4mg/ml之間。當本發明所述的共懸浮液藥物組合物包含LABA活性劑時，在某些實施例中活性可以是沙美特羅，包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。沙美特羅可用于治療例如本發明所述那些炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀。此外，在將沙美特羅作為LABA活性劑時，在某些此種實施例中組合物還可以包括LAMA或皮質類固醇活性劑。在其他此種實施例中，組合物包括沙美特羅與LAMA活性劑和皮質類固醇的組合。沙美特羅及其藥學上可接受的鹽以及它們的制備方法已經記載在例如U. S.專利號4，992，474、U. S.專利號5，126，375、及 U. S.專利 5，225，445 中。當包含作為LABA活性劑的沙美特羅時，在某些實施例中，本發明所述的組合物所包含的沙美特羅的濃度可以實現選自以下組的目標遞送劑量=MDI每次啟動作用可以產生
2u g 120 u g 1' > 4 u g 40 u g 1' > 8 u g 20 u g 1' > 8 u g40ii g之間、約20ii g至約40ii g之間、約12ii g至約120ii g之間。在其他實施例中，本發明所述組合物可以包含足夠量的沙美特羅從而可以提供選自以下組的目標遞送劑量=MDI每次啟動作用可以產生高達約120ii g、高達約40ii g、高達約20ii g、高達約IOii g、高達約8 U g、或高達約6 u g。為實現本發明所述的目標遞送劑量，當本發明所述組合物包含沙美特羅作為活性劑時，在特定實施例中組合物所包含的沙美特羅的量可以選自例如約0. 04mg/ml 至約 4mg/ml 之間、約 0. 04mg/ml 至約 2. Omg/ml 之間、以及約 0. 12mg/ml 至約 0. 8mg/ml之間。例如，本發明所述組合物可以包含足夠的沙美特羅以實現選自以下組的目標遞送劑量約g至約120ii g之間、約20ii g至約IOOii g之間、以及約40ii g至約120ii g之間。在其他實施例中，本發明所述組合物可以包含足夠量的沙美特羅從而提供選自以下組的目標遞送劑量=MDI每次啟動作用可以產生高達約IOOii g、高達約40ii g、或高達約15ii g。在某些實施例中，本發明所述的組合物包含長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)活性劑。本發明所述的組合物中可以使用的LAMA活性劑的實例包括甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托溴銨、曲司氯胺、阿地溴銨和達托平，包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。在某些實施例中，本發明所述的組合物包含LAMA活性劑與LABA活性劑或皮質類固醇的組合。在其他此種實施例中，本發明所述的組合物包含LAMA活性劑與LABA和皮質類固醇活性劑的組合。當組合物包含LAMA活性劑時，在特定實施例中，可以選擇甘羅溴銨，包括其任意藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。甘羅溴銨可用于治療炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀，例如那些本發明所述的那些疾病或癥狀。作為抗膽堿能藥物的甘羅溴銨可以充當支氣管擴張劑并提供分泌抑制效應，從而為那些以粘膜分泌增加為特征的肺部疾病或癥狀發揮有益的治療應用。甘羅溴銨是一種四價銨鹽。在適當的情況下，甘羅溴銨可以使用其鹽(如堿金屬鹽或銨鹽、或作為酸加成鹽)或酯或溶劑化物(水合物)的形式。此外，甘羅溴銨可以是各種結晶形式或異構形式或異構形式的混合物，例如，可以是純的異構體、異構體的混合物、外消旋體或其混合物。在這方面，可以選擇甘羅溴銨的適宜形式從而使甘羅溴銨的活性和/或穩定性最優化和/或使甘羅溴銨在懸浮介質中的溶解度最小化。適宜的平衡離子為藥學上可接受的平衡離子，包 括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、I-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。在本發明所述組合物的特定實施例中，使用甘羅溴銨的氫溴酸鹽即溴化3-[(環戊基-羥苯乙酰基)氧]-1，I- 二甲基吡咯烷，其可以采用U. S.專利號2，956，062中公開的方法來進行制備。當本發明所述組合物包含甘羅溴銨時，在某些實施例中，該組合物可以包含足夠的甘羅溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生約IOii g至約100 V- g之間、約15 y g至約100 V- g之間、約15 y g至約80 y g之間以及約10 y g至約80 y g之間。在其他此種實施例中，該制劑包含足夠的甘羅溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生高達約IOOii g、高達約80 ii g、高達約40ii g、高達約20iig、或高達約lOyg。在進一步的實施例中，該制劑可以包含足夠的甘羅溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量:每次MDI啟動作用可以產生約9 ii g、約18 ii g、約36 ii g和約72 Ug0為實現本發明期望的遞送劑量，當本發明所述的組合物包含甘羅溴銨作為活性劑時，在特定實施例中組合物所含的甘羅溴銨的量可以選自例如，約0. 04mg/mL至約2. 25mg/mL之間。在其他實施例中，噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，可以作為LAMA活性劑包含在本發明所述的組合物中。噻托溴銨是一種已知的適合用于治療如本發明所述的與肺部炎癥或阻塞相關的疾病或癥狀的長效抗膽堿能藥物。噻托溴銨包括其晶體形式及藥學上可接受的鹽的形式已經記載在例如U. S.專利號5，610，163、U. S.專利號RE39820、U. S.專利號6，777，423、及U. S.專利號6. 908，928中。當本發明所述的組合物包含噻托溴銨時，在某些實施例中該組合物可以包含足夠的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生約2. 5 ii g至約25 ii g之間、約4 ii g至約25 u g之間、以及約2. 5 ii g至約20 ii g之間、以及約10 ii g至約20 ii g之間。在其他此種實施例中，該制劑可以包含足夠的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生高達約25 u g、高達約20 u g、高達約10 u g、高達約5 u g、或高達約2. g。在進一步的實施例中，該制劑可以包含足夠的噻托溴銨從而可以提供選自以下組的遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生約3 ii g、6 ii g、9 ugU8u g、以及36 u g。為實現本發明所述的遞送劑量，當本發明所述的組合物包含噻托溴銨作為活性劑時，在特定實施例中組合物所含的噻托溴銨的量可以選自例如約0. Olmg/mL至約0. 5mg/mL之間。在其他實施例中，本發明所述組合物包含皮質類固醇。此種活性劑可以選自例如倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及曲安西龍，包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。在某些實施例中，此種組合物包含皮質類固醇活性劑與LAMA或LABA活性劑的組合。在其他此種實施例中，組合物包含皮質類固醇活性劑與LAMA和LABA活性劑的組合物。當組合物包含皮質類固醇活性劑時，在特定實施例中可以選擇莫米松。莫米松及其藥學上可接受的鹽例如糠酸莫米松以及這些物質的制備方法是已知的并且已經記載在例如U.S.專利號4，472，393、U.S.專利號5，886，200、以及U. S.專利號6，177，560中。莫米松適合用于治療如本發明所述的那些與肺部炎癥或阻塞相關的疾病或 癥狀(參考例如U. S.專利號5，889，015、U. S.專利號6，057，307、U. S.專利號6，057，581、U. S.專利號 6，677，322、U. S.專利號 6，677，323 以及 U. S.專利號 6，365，581)。當本發明所述的組合物包含莫米松時，在特定實施例中組合物包含足夠量的莫米松(包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物)從而可以實現選自以下組的目標遞送劑量每次MDI啟動作用可以產生約20 ii g至約400 u g之間、約20 ii g至約200 u g之間、約50 ii g至約200 V- g之間、約100 ii g至約200 U g之間、約20 y g至約100 y g之間、以及約50y g至約IOOii g之間。在其他實施例中，本發明所述的組合物可以包含足夠量的莫米松(包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物)從而可以提供選自以下組的目標遞送劑量每次MDI啟動作用可以廣生聞達約400 u g、聞達約200 u g、或聞達約
100 ii go在其他實施例中，本發明所述組合物包含選自氟替卡松及布地奈德的皮質類固醇。氟替卡松及布地奈德都適用于治療本發明所述的那些與肺部炎癥或阻塞相關的病癥。氟替卡松、其藥學上可接受的鹽例如氟替卡松丙酸酯以及這些物質的制備方法都是已知的并且記載在例如U. S.專利號4，335，121、U. S.專利號4，187，301以及U. S.專利公開號US2008125407中。布地奈德亦是已知的并且記載在例如U. S.專利號3，929，768中。在某些實施例中，本發明所述的組合物可以包含足夠量的氟替卡松包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，從而可以實現選自以下組的目標遞送劑量MDI每次啟動作用可以產生約20ii g至約200ii g之間、約50ii g至約175ii g之間、以及約80ii g至約160 y g之間。在其他實施例中，本發明所述組合物可以包含足夠量的氟替卡松包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標遞送劑量MDI每次啟動作用可以產生高達約175iig、高達約160iig、高達約10011§、或高達約8011§。在特定實施例中，本發明所述組合物可以包含足夠量的布地奈德包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標遞送劑量=MDI每次啟動作用可以產生約30ii g至約240ii g之間、約30ii g至約120 ii g之間、以及約30y g至約50 y g之間。在其他實施例中，本發明所述組合物可以包含足夠量的布地奈德，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，從而可以提供選自以下組的目標遞送劑量MDI每次啟動作用可以產生高達約240 u g、高達約120 u g、或高達約50 u g。在每個實施例中，本發明所述的組合物包含兩種或多種活性劑。在某些實施例中，組合物包含可以與單一懸浮顆粒共懸浮的兩種或多種活性劑顆粒的組合。可選地，組合物可以包含可以與兩種或多種不同的懸浮顆粒共懸浮的兩種或多種活性劑顆粒。作為其他選擇，本發明所述的組合物可以包含單一活性劑顆粒與單一懸浮顆粒懸浮，其中單一活性劑顆粒包含一種或多種活性劑，單一懸浮顆粒包含一種或多種活性劑顆粒。更進一步地，本發明所述的組合物可以包含兩種或多種活性劑，且這些活性劑組合在單一的活性劑顆粒中。例如，當使用一種或多種輔料或佐劑以及活性劑物質來制備活性劑顆粒時，這種活性劑顆粒可以包含含有兩種或多種不同活性劑的顆粒。(iii)懸浮顆粒本發明所述的共懸浮液組合物所包含的懸浮顆粒可以促進那些包含在組合物中的活性劑的穩定性及遞送性能。雖然可以使用不同形式的懸浮顆粒，但是懸浮顆粒通常由 藥理學惰性的物質形成，該物質可以被吸入并且其在所選的推進劑中是不可溶的。通常，大部分懸浮顆粒具有在可呼入范圍內的尺寸。因此，在特定實施例中，懸浮顆粒的MMAD不超過約10 iim，但是又不小于約500nm。在另一可選實施例中，懸浮顆粒的MMAD處于約5 y m至約750nm之間。在另一實施例中，懸浮顆粒的MMAD處于約I y m至約3 y m之間。當用在經鼻遞送的MDI實施例時，懸浮顆粒的MMAD處于10 ii m至50 ii m之間。為使得可吸入的懸浮粒徑處在所述的MMAD范圍內，懸浮顆粒通常具有介于約0.2um至約50 u m之間的體積中值光學直徑。在一個實施例中，懸浮顆粒具有不超過約25um的體積中值光學直徑。在另一實施例中，懸浮顆粒具有選自以下組的體積中值光學直徑約0. 5 u m至約15 ii m之間、約I. 5 y m至約10 y m之間以及約2 y m至約5 y m之間。本發明所述的組合物所包含的懸浮顆粒的濃度可以根據例如所使用的活性劑顆粒及懸浮介質的量來進行調整。在一個實施例中，懸浮介質所包含的懸浮顆粒的濃度選自以下組約lmg/ml至約15mg/ml、約3mg/ml至約I Omg/ml、約5mg/ml至約8mg/ml、以及約6mg/ml。在另一實施例中，懸浮介質所包含的懸浮顆粒的濃度高達約30mg/ml。在另一實施例中，懸浮介質所包含的懸浮顆粒的濃度高達約25mg/ml。通過選擇懸浮顆粒與活性劑的相對量可以實現本發明所期望的共懸浮液。當懸浮顆粒的量以質量計超過活性劑顆粒的量時可以實現共懸浮液組合物。例如，在特定實施例中，懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可以介于約3 I至約15 I、或可選地，介于約2 : I至8 : I之間。可選地，取決于所使用的懸浮顆粒及活性劑顆粒的性質，懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可以大于1，比如高達約I. 5、高達約5、高達約10、聞達約15、聞達約17、聞達約20、聞達約30、聞達約40、聞達約50、聞達約60、聞達約75、聞達約100、高達約150、以及高達約200。在更進一步的實施例中，懸浮顆粒總質量與活性劑顆粒總質量的比例可以選自介于約10至約200之間、約60至約200之間、約15至約60之間、約15至約170之間、約15至約60之間、約16、約60以及約170。在其他實施例中，懸浮顆粒的量以質量計小于活性劑顆粒的質量。例如，在特定實施例中，懸浮顆粒的總質量可以低至活性劑顆粒總質量的20%。然而，在一些實施例中，懸浮顆粒的總質量也可以約等于或等于活性劑顆粒的總質量。適用于本發明所述的組合物的懸浮顆粒可以由一種或多種藥學上可接受的材料或賦形劑形成，并且其適于通過吸入遞送且基本上不會降解或溶于懸浮介質。在一個實施例中，本發明所定義的多孔微觀結構可以用作懸浮顆粒。可用于形成本發明所述的懸浮顆粒的示例性賦形劑包括但不限于(a)碳水化合物，如單糖，比如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；如雙糖，比如蔗糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖等；環糊精，比如2-羥丙基-3 -環糊精；以及多糖，比如棉子糖、麥芽糊精、右旋糖酐、淀粉、甲殼素、殼聚糖、菊糖等；(b)氨基酸，比如丙氨酸、甘氨酸、精 氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等；(C)由有機酸和堿制得的金屬及有機鹽，比如檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鈉、緩血酸胺鹽酸鹽等；(d)肽及蛋白質，比如阿斯巴甜、三亮氨酸、人血清白蛋白、膠原蛋白、明膠等；(e)醛糖醇，比如甘露糖醇、木糖醇等；(f)合成或天然的聚合物或其組合，比如聚乳酸、聚乳酸己交酯、環糊精、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚酐、聚內酰胺、聚氯乙烯吡咯烷酮、透明質酸、聚乙二醇；以及(g)包含氟化或非氟化化合物的表面活性劑，比如飽和及不飽和的脂質、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子表面活性劑及其組合。在特定實施例中，懸浮顆粒可以包括鈣鹽，如氯化鈣，參見例如U. S.專利號7，442，388。此外，可以使用天然的和合成來源的磷脂制備適用于本發明所述的組合物的懸浮顆粒。在特定實施例中,所選磷脂在大于40°C時具有從凝膠至液晶的相轉變。示例性的磷脂是相對長鏈(即，C16-C22)的飽和磷脂且可以包含飽和磷脂，比如具有16C或18C(十六酰及十八酰)酰基鏈長度的磷脂酰膽堿。示例性的磷脂包括，磷酸甘油酯比如二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二硬脂酸酰基磷脂酰膽堿、二花生酯酰基磷脂酰膽堿、二山崳酰基磷脂酰膽堿、二磷脂酰甘油、短鏈磷脂酰膽堿、長鏈飽和磷脂酰乙醇胺、長鏈飽和磷脂酰絲氨酸、以及長鏈飽和磷脂酰肌醇。更多的賦形劑已經公開在國際專利公開號WO 96/32149以及U.S.專利號 6，358，530,6, 372，258 及 6，518，239 中。在特定實施例中，懸浮顆粒可以通過使用一種或多種本發明所述的脂質、磷脂或糖類來形成。在一些實施例中，懸浮顆粒包含一種或多種表面活性劑。由一種或多種表面活性劑形成或包含該表面活性劑的懸浮顆粒的使用可以促進所選活性劑的吸收，從而增加其生物利用度。本發明所述的懸浮顆粒，例如通過使用一種或多種脂質形成的懸浮顆粒可以呈現出期望的表面粗糙度(糙度)，從而進一步減少顆粒間的相互作用以及通過減少顆粒-顆粒間相互作用的表面區域而促進氣溶膠化作用。在更進一步的實施例中，在適宜情況下，可以使用那些天然存在于肺中的脂質來形成懸浮顆粒，因為這種懸浮顆粒具有減少助噬作用(因此可以減少肺泡巨噬細胞的吞噬作用)的潛力，所以可以在肺中提供更長壽命的控釋顆粒。在另一方面，類似于國際專利申請號WO 2005/000267中公開的那樣，本發明所述的組合物可以選擇使用適宜的懸浮顆粒從而增加所選活性劑的貯存穩定性。例如，在一個實施例中，懸浮顆粒可以包含藥學上可接受的并且具有至少55°C、至少75°C或至少IOO0C Tg的玻璃穩定化的賦形劑。適用于本發明所述的組合物的玻璃形成劑包括但不限于，一種或多種三亮氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖、環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、脯氨酸。形成玻璃的賦形劑的更多實例已經公開在U.S.專利號RE 37，872,5, 928，469,6, 258，341 及 6，309，671 中。可以根據需要來對懸浮顆粒進行設計、尺寸化及成形從而可以提供期望的穩定性及活性劑遞送特性。在一個示例性的實施例中，懸浮顆粒含有本發明所述的多孔微觀結構。當使用多孔微觀結構作為本發明所述組合物中的懸浮顆粒時，其可以通過使用一種或多種本發明所述的賦形劑來形成。例如，在特定實施例中，多孔微觀結構可以包含下列物質中的至少一種脂質、磷脂、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子表面活性劑、生物相容性的氟化表面活性劑以及它們的組合，尤其是那些已經被批準用于肺部的物質。可用于制備多孔微觀結構的特定表面活性劑包括，泊洛沙姆188、泊洛沙姆407以及泊洛沙姆338。其他特定表面活性劑包括油酸或其堿金屬鹽。在一個實施例中，多孔微觀結構包含大于約10%w/w的表面活性劑。在一些實施例中，懸浮顆粒可以通過使用氟碳油(如全氟溴辛烷、全氟萘烷)形成水包油型乳液的方式來制備得到，該氟碳油可通過使用如長鏈飽和磷脂的表面活性劑來進行乳化。隨后可以將所得的水乳液中的全氟碳使用高壓均化器進行均質化以減少油滴尺寸。全氟碳乳液可進料到噴霧干燥器中，若希望多孔微觀結構中包含活性劑則可以可選地與活性劑溶液一起進料。眾所周知，噴霧干燥是一種可以將液體進料轉化成干燥微粒形式 的工藝。噴霧干燥已被用來提供用于各種不同給藥途徑包括吸入給藥在內的粉末藥物。可以通過調整噴霧干燥器的操作條件(比如入口及出口溫度、進料速率、霧化壓力、干燥氣體流速以及噴嘴結構)來制備所需的微粒尺寸，進而制得干燥的微觀結構。這些制備示例性的多孔微觀結構的方法已經公開在Weers等人的U. S.專利6，309, 623中。本發明所述的多孔微觀結構也可以通過先凍干然后再進行粉碎或微粒化的方法來制備。凍干是冷凍-干燥工藝，冷凍后組合物中的水可以被升華除去。該工藝可以在不需要高溫的條件下來進行干燥。在更進一步的實施例中，懸浮顆粒可通過使用噴霧干燥工藝來制備，例如U. S.專利5，727，333中所記載的那樣。此外，本發明所述的懸浮顆粒可以含有填裝劑，比如聚合顆粒。聚合性聚合物可以由生物相容性和/或生物可降解的聚合物、共聚物或其混合物來形成。在一個實施例中，可以使用能形成空氣動力學輕細微粒的聚合物，比如官能化的聚酯接枝共聚物以及生物可降解的聚酐。例如，可以使用基于含有聚(羥酸)聚酯的填裝侵蝕聚合物。可以使用聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物形成懸浮顆粒。聚酯可以包括帶電的基團或者可以官能化的基團，比如氨基酸。例如，懸浮顆粒可以由聚(D，L乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)所形成，其包含表面活性劑例如DPPC。用于懸浮顆粒的其他可能的候選聚合物可以包括，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烯如聚乙烯、聚丙烯，聚乙二醇，聚(環氧乙烷)，聚(對苯二甲酸乙二酯)，聚乙烯基類化合物如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物，纖維素及其他多糖，以及肽或蛋白質，或它們的共聚物或混合物。可以針對不同的控釋藥物遞送應用的需要來選擇使用那些在體內具有適宜的穩定性和降解速度的聚合物，或者通過修飾使該等聚合物具有該適宜的穩定性和降解速度。本發明所述組合物可以包含兩種或多種類型的懸浮顆粒。更進一步的，本發明的組合物可以包含其中含有一種或多種活性劑的懸浮顆粒。當活性劑包含在懸浮顆粒中時，該懸浮顆粒應具有可吸入的尺寸并且可以通過使用例如本發明所述的方法和物質來進行配制和生產。根據本發明的教導所配制的組合物可以抑制組合物中活性劑的降解。例如，在特定實施例中，本發明所述組合物可以抑制包含在組合物中的活性劑的絮凝、聚集以及溶液介導轉化作用中的一種或多種現象。本發明所述的藥物組合物適合通過MDI以一種特定的方式來進行呼吸道藥物遞送，該方式可以使兩種或多種活性劑的組合所包含的每種活性劑都達到期望的遞送劑量均勻性(“DDU”)，甚至是當該組合含有有效的及高效的活性劑時也能達到。如本發明包括的實施例中所詳細描述的，即使是在遞送非常低劑量的兩種或多種活性劑時，本發明所述的組合物也可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達到±30%或更高。在一個此種實施例中，本發明所述組合物可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達到±25%或更高。在另一此種實施例中，本發明所述組合物可以在排空MDI罐的全程中使每種活性劑的DDU達到±20%或更高。本發明所述的組合物還可以在排空MDI罐的全程中將FPF和FPD性能基本上維持不變，即便是在加速降解條件下。比如，本發明所述組合物在排空MDI罐的全程中可以將FPF及FPD性能維持在其原值的80 %、90 %、95 %或更多，即便是在加速降解的條件下。當使用非CFC推進劑進行配制并消除或基本上避免了那些包含多種活性劑的組合物所通常存在的藥物效應時，本發明所述組合物仍能提供實現此種性能的額外益處。在特定實施例中，當采用只含有一種或多種沒有通過添加例如助溶劑、反溶劑、增溶劑、佐劑或其他推進劑修 飾物質中的一種或多種來對其性能進行過改進的非CFC推進劑的懸浮介質進行配制時，本發明所述組合物仍可以實現目標DDU、FPF及FPD性能中的一種或全部。在一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有1.5i!m至約IOym之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一和第二活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒之間發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約
3 I至約15 I之間以及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5 至約10 之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一和第二活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒之間發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間以及約2 : I至8 : I之間。
在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的多種活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；以及含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的多種可吸入懸浮顆粒，其中所述的多種懸浮顆粒具有約I. 5 至約10 之間的體積中值光學直徑并且其在懸浮介質中的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOu g之間的福莫特羅遞送劑量，這些懸浮顆粒可以跟所述的多種活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間以及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的多種活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；以及含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的多種 可吸入懸浮顆粒，其中所述的多種可吸入懸浮顆粒具有約I. 5 y m至約10 y m之間的體積中值光學直徑并且其在懸浮介質中的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約
g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量，這些可吸入懸浮顆粒可以跟所述的多種活性劑顆粒發生締合作用從而形成懸浮液。在一個此種實施例中，懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間以及約2 I至8 I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；第三活性劑，其含有選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及曲安西龍包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的皮質類固醇；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5 y m至約10 U m之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一、第二和第三活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一、第二和第三活性劑顆粒具有小于7 的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOil g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 i! g至約IOil g之間的福莫特羅遞送劑量；含有布地奈德包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第三活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約30 y g至約50 y g之間的布地奈德遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5 至約10 之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一、第二和第三活性劑顆粒與所述的懸浮顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一、第二和第三活性劑顆粒具有小于7 的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 I至8 I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨 遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；含有布地奈德包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第三活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約30 y g至約50 y g之間的布地奈德遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有1.5um至約10 u m之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一、第二和第三活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一、第二和第三活性劑顆粒具有小于7 的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 I至8 I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約10 y g之間的福莫特羅遞送劑量；含有莫米松包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第三活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約20 y g至約IOOy g之間的莫米松遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5pm至約10 之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一、第二和第三活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一、第二和第三活性劑顆粒具有小于7 u m的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 I至8 I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；含有莫米松包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第三活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約20 y g至約IOOy g之間的 莫米松遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5pm至約10 之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一、第二和第三活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一、第二和第三活性劑顆粒具有小于7 u m的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一、第二和第三活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 I至8 I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；多種包含多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，其中所述的多孔微觀結構含有選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及曲安西龍包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的皮質類固醇，其中所述的懸浮顆粒具有約I. 5 至約10 之間的體積中值光學直徑，并且與所述的第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7pm的光學直徑，懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOil g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該多孔微觀結構含有布地奈德包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該懸浮顆粒含有足夠的布地奈德從而可以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約30ii g至約50 ii g之間的布地奈德遞送劑量，該懸浮顆粒具有約I. 5iim至約IOum之間的體積中值光學直徑，并且與所述的第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7 y m的光學直徑，且懸浮顆 粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量的比例選自約3 : I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有甘羅溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOy g之間的甘羅溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該多孔微觀結構含有莫米松包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中該懸浮顆粒含有足夠的莫米松從而可以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約20 ii g至約100 V- g之間的莫米松遞送劑量,該懸浮顆粒具有約I. 5 ii m至約10 ii m之間的體積中值光學直徑，并且與所述的第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7 u m的光學直徑，且懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約
3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該多孔微觀結構含有選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及曲安西龍包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的皮質類固醇，其中懸浮顆粒具有約I. 5 y m至約10 u m之間的體積中值光學直徑，并且與第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7 的光學直徑，且懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 i! g至約IOil g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該多孔微觀結構含有布地奈德包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該懸浮顆粒含有足夠的布地奈德從而使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約30 ii g至約50 ii g之間的布地奈德遞送劑量，該懸浮顆粒具有約I. 5 ii m至約10 ii m之間的體積中值光學直徑，且與第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7pm的光學直徑，且懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。在另外一個實施例中，本發明所述的通過定量吸入器遞送的共懸浮液組合物包含含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質；含有噻托溴銨包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第一活性劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約5 y g至約20 y g之間的噻托溴銨遞送劑量；含有福莫特羅包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物的第二活性 劑顆粒，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及多種包含多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該多孔微觀結構含有莫米松包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該懸浮顆粒含有足夠的莫米松從而使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約20 u g至約100 ii g之間的莫米松遞送劑量，該懸浮顆粒具有約I. 5 ii m至約10 ii m之間的體積中值光學直徑，且與第一和第二活性劑顆粒發生締合作用從而形成共懸浮液。在一個此種實施例中，以體積計至少90%的第一和第二活性劑顆粒具有小于7 的光學直徑，且懸浮顆粒的總質量與第一和第二活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間及約2 : I至8 : I之間。III.定量吸入系統如本發明方法中所提到的，本發明所公開的組合物可以用在MD I系統中。MD I可以被設置成遞送特定量的氣溶膠形式的藥物。在一個實施例中，MDI系統包括用來存儲壓縮液相制劑的容器罐，其被設置在帶有噴嘴的啟動器上。MDI系統可以包含本發明所述的制齊U，該制劑包含懸浮介質、至少一種類型的活性劑顆粒以及至少一種類型的懸浮顆粒。用于MDI的容器罐可以是任何適宜的結構，在一個示例性的實施例中，容器罐可以具有約5mL至約25mL的體積范圍，比如具有19mL的體積。在振搖裝置后，將噴嘴插入患者嘴巴中的唇齒之間。通常，患者深呼氣以清空肺臟，然后在啟動MDI藥筒的同時進行緩慢的深呼吸。在示例性的藥罐的內部是計量閥，其帶有能夠容納特定體積的制劑(如63 Ul或任何其它通過商業渠道可以獲得的計量閥所能容納的體積)的計量室，當啟動時將該體積的制劑被釋放到閥桿末端的擴張室中。啟動器控制容器罐，并且還可以包括帶有啟動器噴嘴的端口，該啟動器噴嘴可以用來容納計量閥的閥桿。當啟動時，特定體積的制劑會進入到擴張室，從啟動噴嘴中釋放出來并形成高速噴霧從而進入患者的肺部。IV.方法本發明提供了經呼吸遞送包含本發明所述的至少兩種活性劑的藥物組合物的配制方法。在一個實施例中，該方法包括步驟提供一種懸浮介質、一種或多種活性劑顆粒以及一種或多種懸浮顆粒，將這些組分進行組合以形成本發明所述的活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合并共同處在懸浮介質內的共懸浮液制劑。在一個此種實施例中，活性劑顆粒與懸浮顆粒的締合作用使得它們不會因為其在推進劑中的不同浮力而發生分離。應當理解，制備本發明所述藥物組合物制劑的方法可以包括，提供兩種或多種類型的活性劑顆粒與一種或多種懸浮顆粒的組合。在進一步的實施例中，該方法可以包括，按照一定的方式提供兩種或多種懸浮顆粒與兩種或多種活性劑顆粒的組合，所述方式可以使該組合形成共懸浮液。在又一個實施例中，本發明所述的一種或多種活性劑顆粒可以與一種或多種懸浮顆粒組合。在特定實施例中，在活性劑顆粒包含的活性劑物質選自LABA、LAMA或皮質類固醇活性劑中的一種或多種。在某些實施例中，活性劑顆粒基本上由活性劑物質和其他輔料、佐劑和穩定劑等組成。
在提供兩種或多種活性劑的穩定組合物的方法的特定實施例中，本發明提供了一種抑制經肺遞送的藥物組合物中的活性劑的溶液介導轉化作用的方法。在一個實施例中，可以獲得本發明所述的懸浮介質例如由HFA推進劑形成的懸浮介質。也可以獲得活性劑顆粒，并且可以將懸浮介質、懸浮顆粒以及活性劑顆粒進行組合從而形成共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合并共同處在由懸浮介質所形成的連續相中。當跟那些不含懸浮顆粒的相同懸浮介質中所含的活性劑顆粒相比，可以發現本發明的共懸浮液對于那些引起不可逆的結晶聚集現象的溶液介導相轉化作用具有更高的耐受性，因而其可以提高穩定性和劑量均勻性。在進一步的實施例中，形成含有兩種或多種活性劑的經肺遞送的穩定組合物的方法包括，在排空MDI罐的全程中保持組合物的FPF和/或FDP。在那些保持經肺遞送藥物制劑的FPF和/或FPD的方法的特定實施例中，可以提供一種本發明所述的可吸入共懸浮液，該共懸浮液在排空MDI罐的全程中可以將FPD和/或FPF分別維持在其初始FPD和/或FPF的±20%、±10%、或甚至±5%內。即便當共懸浮液處于加速降解的條件下，依然可以實現該性能。在一個實施例中，可以獲得本發明所述的懸浮介質比如由HFA推進劑形成的懸浮介質。也可以獲得或者制得本發明所述的懸浮顆粒。也可以獲得一種或多種類型的本發明所述的活性劑顆粒，并將懸浮介質、懸浮顆粒以及活性劑顆粒進行組合從而形成共懸浮液，其中活性劑顆粒與懸浮顆粒相互締合并共同處在懸浮介質中。即便將此種組合物暴露在一次或多次循環變溫處理后，共懸浮液也可以將FPD或FPF維持在組合物暴露在一次或多次循環變溫處理前的±20%、±10%、或甚至±5%內。本申請公開了制備可以經肺遞送兩種或多種活性劑的MDI的方法。在某些實施例中，這種方法可以包括用活性劑顆粒及懸浮顆粒裝填本發明所述的容器罐。可以將啟動器閥安裝在容器罐的一端并密封容器罐。可以調整啟動器閥從而使得MDI每次啟動作用可以遞送定量的包含在共懸浮組合物中的活性劑。可以使用藥學上可接受的懸浮介質比如本發明所述的推進劑來填裝容器罐，從而活性劑顆粒和懸浮顆粒可以在懸浮介質中形成穩定的共懸浮液。在使用本發明所述的組合物經呼吸遞送兩種或多種活性劑的方法中，該組合物可通過MDI進行遞送。因此，在此種方法的特定實施例中，可以獲得裝填有本發明所述組合物的MDI，并通過MDI的啟動作用將兩種或多種活性劑經肺遞送給患者。例如，在一個實施例中，該方法包括經肺遞送兩種或多種活性劑，在振搖MDI裝置后將接嘴插入到患者嘴巴的唇齒之間。通常，患者先深呼氣以清空肺臟然后在啟動MDI藥罐的同時進行一次深呼吸。當啟動時，特定體積的制劑會先進入到擴張室，然后從啟動噴嘴中釋放出來形成高速噴霧進入到患者肺部。在一個實施例中，在排空MDI罐的全程中，每種活性劑的遞送劑量不會超過高于平均遞送劑量的30%，也不會少于低于平均遞送劑量的30%。因此，本申請可以提供一種使MDI遞送的兩種或多種活性劑的DDU達到所需值的方法。在此種實施例中，該方法可以在排空遞送共懸浮液的MDI罐的全過程中，使得MDI罐遞送的兩種或多種活性劑中的每種活性劑的DDU達到例如±30%或更高的001±25%或更高的001以及±20%或更高的 DDU。本發明提供了治療那些遭受炎性或阻塞性肺部疾病或癥狀的患者的方法。在特定的實施例中，此種方法包括經肺遞送治療有效量的本發明的藥物組合物，在某些此種實施例中，通過使用MDI遞送組合物以實現藥物制劑的經肺給藥。擬治療的疾病或癥狀可以選自任何可以對例如本發明所述的活性劑產生應答反應的炎癥或阻塞性肺病或癥狀。在 某些實施例中，活性劑組合包括選自LAMA、LABA或皮質類固醇活性劑中的至少一種活性齊U。在特定實施例中，本發明所述的藥物組合物可用于治療選自以下組的疾病或癥狀哮喘、C0PD、其他藥物療法繼發的氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮、肺氣腫、以及任何可以對本發明的活性劑聯合給藥產生應答反應的其他呼吸系統疾病、癥狀、性狀、基因型或表型。在某些實施例中，本發明所述的藥物組合物可用于治療與囊性纖維化相關的肺部炎癥和阻塞。此外，MDI遞送的本發明藥物組合物可以提供所需的藥效學(PD)性能。在特定實施例中，經肺遞送本發明所述的藥物組合物可以使肺容量發生快速明顯的改善，這可以用患者一秒鐘用力呼氣量(FEV1)的改進程度來進行表征。例如，在特定實施例中，本申請提供了一種實現臨床相關的FEV1增加的方法，此種方法包括提供本發明所述的含有LABA或LAMA活性劑的共懸浮液組合物并通過MDI將這種組合物給予那些遭受肺部炎癥或梗阻的患者。在一個此種實施例中，組合物包含的活性劑包括選自以下組中的一種組合=LABA和LAMA活性劑的組合，LABA和皮質類固醇活性劑的組合，LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，以及LABA、LAMA和皮質類固醇活性劑的組合。就本發明的目的而言，臨床相關的FEV1增加量為IOOml或更多，在本發明所述方法的特定實施例中，將本發明組合物給予患者可以在在I小時或更短時間內使FEV1發生臨床意義上的顯著增加。在其他此種實施例中，通過MDI將本發明的組合物給予患者可以在0. 5小時或更短時間內使FEV1發生臨床意義上的顯著增加。在進一步的實施例中，本發明提供了可以使FEV1增加IOOml以上的方法。例如，在特定實施例中，所述方法包括在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、以及I. 5小時或更短的時間內使FEV1增加150ml或以上。在其他實施例中，所述方法可以使在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、及I. 5小時或更短、以及2小時或更短的時間內使FEV1增加200ml或以上。在特定的此種實施例中，組合物所含的活性劑包括選自以下組合中的一種組合=LABA和LAMA活性劑的組合，LABA和皮質類固醇活性劑的組合，LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，LABA, LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，其中所述組合物通過MDI遞送給患者。在更進一步的實施例中，本申請提供了一種實現和維持FEV1臨床意義上的顯著增加的方法。在特定實施例中，當通過MDI給予患者一次劑量的被配制成本申請所述的組合物的活性劑時，可以在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、以及I. 5小時或更短的時間內使FEV1達到臨床意義上的顯著增加，并且FEV1這種臨床意義上的顯著增加可以維持12小時甚至更長。在特定的此種實施例中，FEV1的增加量可以選自150ml或更多、200ml或更多以及250ml或更多，并且FEV1的增加量維持在臨床意義上的顯著量的時間可以選自高達4小時、高達6小時、高達8小時、高達10小時、以及高達12小時或更長。在特定的此種實施例中，組合物所含的活性劑包括選自以下組合中的一種組合=LABA和LAMA活性劑的組合，LABA和皮質類固醇活性劑的組合，LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，LABA, LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，其中所述組合物通過MDI遞送給患者。本發明所述的組合物、系統及方法不但適合于在短時間內實現所需的藥效學性能，并且在患者中實現此種結果的比例還很高。例如，本發明的方法在50%或更多的遭受肺部炎癥或梗阻的患者中可以使FEV1的增加量達到10 %或更高。例如，在特定實施例中，使患者的FEV1增加10%或更高的方法包括，提供本發明所述的含有活性劑組合的共懸浮液組合物，其中至少一種活性劑選自本發明所述的LABA、LAMA和皮質類固醇活性劑,并通過MDI將這種組合物給予那些遭受肺部炎癥或梗阻的患者。在特定的此種實施例中，給予組合物 可以在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、I. 5小時或更短、以及2小時內使50%或更多的患者的FEV1增加量達到10%或更高。在其他的此種實施例中，給予組合物可以在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、I. 5小時或更短、以及2小時或更短的時間內使60%或更多的患者的FEV1增加量達到10%或更高。在其他的此種實施例中，給予組合物可以在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、1. 5小時或更短、以及2小時或更短的時間內使70 %或更多的患者的FEV1增加量達到10%或更高。在其他的此種實施例中，給予組合物可以在選自0. 5小時或更短、I小時或更短、1. 5小時或更短、以及2小時或更短的時間內使80 %或更多的患者的FEV1增加量達到10%或更高。在特定的此種實施例中，組合物所含的活性劑包括選自以下組合中的一種組合LABA和LAMA活性劑的組合，LABA和皮質類固醇活性劑的組合，LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，LABA.LAMA和皮質類固醇活性劑的組合，其中所述組合物通過MDI遞送給患者。在特定實施例中，本發明所述的方法可以治療那些遭受肺部炎癥或梗阻的患者，其中該方法包括提供含有本發明所述的活性劑組合的共懸浮液組合物并通過MDI將這種組合物給予那些遭受肺部炎癥或梗阻的患者，通過MDI給予該組合物可以使那些患者的FEV1從基礎值增加至少200ml，或者從基礎值起增加12%或更多并且FEV1的總增加量至少150ml。在特定的此種實施例中，給予組合物可以在50%或者更多的患者中在I小時或更短、I. 5小時或更短、2小時或更短、以及2. 5小時或更短的時間內使FEV1從基礎值增加至少200ml，或者從基礎值起增加12%或者更多并且FEV1的總增加量至少150ml。在其他此種實施例中，給予組合物可以在60 %或者更多的患者中在I小時或更短、1. 5小時或更短、2小時或更短、以及2. 5小時或更短的時間內使FEV1從基礎值增加至少200ml，或者從基礎值起增加12%或更多并且FEV1的總增加量至少150ml。在其他此種實施例中，給予組合物可以在70%或者更多的患者中在I小時或更短、I. 5小時或更短、2小時或更短、以及2. 5小時或更短的時間內使FEV1從基礎值增加至少200ml，或者從基礎值起增加12%或更多并且FEV1的總增加量至少150ml。在其他此種實施例中，給予組合物可以在80%或者更多的患者中在I小時或更短、I. 5小時或更短、2小時或更短、以及2. 5小時或更短的時間內使FEV1從基礎值增加至少200ml，或者從基礎值起增加12%或更多并且FEV1的總增加量至少150ml。在某些此種實施例中，組合物所包含的活性劑包括選自LABA和LAMA活性劑的組合、LABA和皮質類固醇活性劑的組合、LAMA和皮質類固醇活性劑的組合以及LABA、LAMA和皮質類固醇活性劑的組合中的一種，其中所述組合物通過MDI遞送給患者。本申請中的特定實施例僅用于示例之目的，而不應當認為其對本申請構成任何限制。此外，本申請所公開的組合物、系統及方法已經在那些與其相關的特定實施例中進行了描述，其中的許多細節只為示例之目的，本申請可以包括其它的實施例，在不脫離本發明基本原理的情況下可以對本申請所描述的特定細節進行改變，這一點對于本領域技術人員而言是容易理解的。下列實施例中所使用的任何活性劑或試劑都可以通過商業渠道獲得，或者在本申請提供的教導幫助下可由本領域技術人員通過標準文獻中的工藝制得。本申請所參考的所有公開專利、授權專利、及專利申請的全部內容都通過參考的方式并入到本申請中。
實施例I制備本發明所述的示例性共懸浮液組合物，并對其進行評估。該組合物包含甘羅溴銨(GP)及富馬酸福莫特羅(FF)活性劑的組合。GP是以微粒化的晶體狀活性劑顆粒的形式存在于推進劑中。它跟噴霧干燥的懸浮顆粒共懸浮，該懸浮顆粒含有分散在那些形成懸浮顆粒的物質中的FF。為實現此目的，將FF晶體懸浮在那些用來制備基于脂質的懸浮顆粒的原料中。通過使用噴射研磨機對甘羅溴銨進行微粒化處理從而形成GP活性劑顆粒。通過使用帶有干粉分配器的激光衍射粒徑分析儀(例如Sympatec GmbH,Clausthal-Zellerfeld,Germany)以Fraunhofer衍射模式來測定甘羅溴銨活性劑顆粒的粒徑分布。50%體積的活性劑顆粒呈現出小于I. 7 的光學直徑，且90%體積的顆粒呈現出小于3. 5 的光學直徑。采用如下方法制備含有FF的懸浮顆粒制備654mL使用磷脂穩定的水包氟碳的PFOB (全氟溴辛烷)乳液；通過高剪切攪拌器將26. 5g磷脂，DSPC (I，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿)和2.4g氯化鈣溶解在276mL熱水(80°C )中并進行勻質化處理；在分散過程中緩慢地加入142mL PFOB0在高達170MPa的壓力下使用高壓均化器(C3型，Avestin，Ottawa, CA)進一步均化所得的粗乳液5次。將552mg FF溶于273mL熱水(50°C )中，通過高剪切攪拌器使大部分溶液與乳液混合在一起。使用如下噴霧干燥條件在氮氣下對乳液進行噴霧干燥入口溫度95°C;出口溫度68°C;乳液進料速率2. 4mL/min ;及總氣體流速498L/min。福莫特羅在噴霧干燥粉末中的最終質量分率是2%。使用類似方法制備第二批次的含有FF的懸浮顆粒。該批次中FF在噴霧干燥粉末中的最終質量分數是I %。所制備的第三批次懸浮顆粒不含有FF。使用激光衍射測定懸浮顆粒的粒徑分布(VMD)。對于含有FF的兩批次懸浮顆粒而言，其中50%體積的顆粒小于3. 5 且分布的幾何標準差是I. 7。對于不含有FF的懸浮顆粒而言，其中50%體積的顆粒小于3. 2 y m且分布的幾何標準差是I. 8。稱取目標量的活性劑顆粒及懸浮顆粒并將其填裝到經氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆過的19mL體積招罐(Presspart, Blackburn, UK)中，從而制得定量吸入器。容器罐用63y I閥(#BK 357, Bespak, King’ s Lynn, UK)進行蜷曲密封并經由閥桿以過壓方式填裝12. 4g HFA 134a(l, I, I, 2-四氟乙燒)(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。假定啟動器沉積量為20%，表Ia列出了三種不同配制組(配制組IA至1C)的懸浮液濃度和目標遞送劑量。在注入推進劑后，容器罐超聲處理15秒并在手腕式搖床上振蕩30分鐘。容器罐配置有具有 0. 3mm 孔口的聚丙烯啟動器(#BK 636，Bespak, King，s Lynn, UK)。Mda :實施例I的甘羅溴銨-富馬酸福莫特羅組合共懸浮液的配制情況
權利要求
1.一種可以通過定量吸入器遞送的藥物組合物，其包含 含有藥學上可接受的推進劑的懸浮介質； 兩種或更多種活性劑； 一種或多種類型的活性劑顆粒；以及 一種或多種類型的可吸入懸浮顆粒，其中所述的一種或多種類型的活性劑顆粒含有所述兩種或更多種活性劑中的至少一種，并且活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中所述的兩種或更多種活性劑選自以下組短效3激動劑、長效和超長效3 2腎上腺素能受體激動劑(LABA)、皮質類固醇、抗炎藥、鎮咳藥、支氣管擴張藥、毒蕈堿拮抗劑以及長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)活性劑，包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型的懸浮顆粒中的至少一種含有活性劑，并且所述的兩種或更多種活性劑選自=LAMA活性劑其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、以及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的激動劑；以及皮質類固醇活性劑其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其包含至少兩種不同類型的活性劑顆粒，其中所述的至少兩種不同類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑并且所述的不同活性劑選自=LAMA活性劑其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、以及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動劑；以及皮質類固醇活性劑其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其包含至少三種不同類型的活性劑顆粒，其中所述的至少三種不同類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑并且所述的不同活性劑選自=LAMA活性劑其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動劑；以及皮質類固醇活性劑其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
6.根據權利要求2所述的藥物組合物，其包含至少兩種不同類型的活性劑顆粒，其中所述的至少兩種不同類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，所述的至少一種類型的懸浮顆粒中的至少一種包含第三種活性劑，并且所述的不同活性劑選自LAMA活性劑其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的P2激動劑；以及皮質類固醇活性劑其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
7.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中按體積計至少50%的活性劑顆粒具有5u m或更小的光學直徑。
8.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中至少一種類型的懸浮顆粒包含多孔微觀結構。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中所述的多孔微觀結構通過噴霧干燥工藝制備。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述的多孔微觀結構通過噴霧干燥乳液得到，該乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化鈣。
11.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的至少一種懸浮顆粒包含選自以下組中的至少一種賦形劑脂質、磷脂、非離子去污劑、聚合物、非離子嵌段共聚物、表面活性齊U、非離子表面活性劑、生物相容的氟化表面活性劑、碳水化合物、氨基酸、有機鹽、肽、蛋白質、醛糖醇、以及它們的組合。
12.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中懸浮顆粒以下列濃度包含在懸浮介質中約lmg/mL至約15mg/mL之間，約3mg/mL至約10mg/mL之間，約5mg/mL至約8mg/mL之間，以及約6mg/ml。
13.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型懸浮顆粒中的每一種都具有選自約10 ii m至約500nm之間，約5 y m至約750nm之間，及約I y m至約3 y m之間的MMAD。
14.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型懸浮顆粒中的每一種都具有選自約0. 2 ii m至約50 ii m之間，約0. 5 ii m至約15 y m之間，約I. 5 y m至約10 y m之間，以及約2 ii m至約5 ii m之間的體積中值光學直徑。
15.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的推進劑包含選自HFA推進劑、PFC推進劑及其組合的推進劑，其中所述的推進劑基本上不含其他成分。
16.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型懸浮顆粒的總質量超過所述的至少一種類型活性劑顆粒的總質量。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型懸浮顆粒的總質量與所述的至少一種類型活性劑顆粒的總質量之間的比例選自以下組大于約I. 5，高達約5，聞達約10，聞達約15，聞達約17、聞達約20，聞達約30，聞達約40、聞達約50，聞達約60、聞達約75，聞達約100，聞達約150，及聞達約200。
18.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中所述的至少一種類型懸浮顆粒的總質量與所述的至少一種類型活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間和約2 I至8 I之間。
19.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中即使在受到至少lg、至少10g、至少50g以及至少IOOg加速度加速離心所放大的浮力時，所述的懸浮顆粒和活性劑顆粒仍可以維持相互締合。
20.一種治療患者肺部疾病或癥狀的方法,該方法包括 提供包含藥學上可接受的共懸浮液的定量吸入器，該共懸浮液包含 含有藥學上可接受的推進劑的懸浮介質；兩種或更多種活性劑； 一種或多種類型的活性劑顆粒；以及 一種或多種類型的可吸入懸浮顆粒，其中所述的一種或多種類型的活性劑顆粒包含所述的兩種或更多種活性劑中的至少一種并且活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合；以及 通過啟動定量吸入器將該共懸浮液給予患者，其中所述給予共懸浮液組合物的過程包括將治療有效量的兩種或更多種活性劑遞送給患者。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供含有兩種或更多種活性劑的共懸浮液，該活性劑選自短效P激動劑、長效和超長效P2腎上腺素能受體激動劑(LABA)、皮質類固醇、抗炎藥、鎮咳藥、支氣管擴張藥、毒蕈堿拮抗劑以及長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)活性劑，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述的肺部疾病或癥狀選自以下組中的至少一種哮喘、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、炎癥、過敏、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合征、肺動脈高壓、肺血管收縮、與囊性纖維化相關的肺部炎癥、以及與囊性纖維化相關的肺部阻塞。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液中所述的至少一種類型懸浮顆粒中的至少一種包含活性劑，并且所述的兩種或更多種活性劑選自=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的@2激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述的提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含至少兩種不同類型活性劑顆粒，所述至少兩種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，并且所述不同的活性劑選自=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的@2激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮包含至少三種不同類型的活性劑顆粒，所述至少三種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，并且該不同的活性劑選自=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的P2激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
26.根據權利要求22所述的方法，其中所述提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含至少兩種不同類型的活性劑顆粒，所述至少兩種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，所述至少一種類型的懸浮顆粒中的至少一種包含第三種活性劑，并且所述不同的活性劑選自=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動齊U ;以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
27.根據權利要求22所述的方法，其中所述將兩種或更多種治療有效量的活性劑遞送給患者包括同時遞送治療有效量的以下活性劑=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；以及LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的@ 2激動劑，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
28.根據權利要求22所述的方法，其中所述將兩種或更多種治療有效量的活性劑遞送給患者包括同時遞送治療有效量的以下活性劑LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；以及皮質類固醇，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
29.根據權利要求22所述的方法，其中所述將兩種或更多種治療有效量的活性劑遞送給患者包括同時遞送治療有效量的以下活性劑=LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的@2激動劑；以及皮質類固醇，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
30.根據權利要求22所述的方法，其中所述將兩種或更多種治療有效量的活性劑遞送給患者包括同時遞送治療有效量的以下活性劑=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動劑；以及皮質類固醇，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
31.將兩種或更多種活性劑呼吸遞送給患者的方法，該方法包括； 提供帶有容器罐的定量吸入器，該容器罐含有藥學上可接受的共懸浮液，該共懸浮液包含 含有藥學上可接受的推進劑的懸浮介質； 兩種或更多種活性劑； 一種或多種類型的活性劑顆粒；以及 一種或多種類型的可吸入懸浮顆粒，其中所述的一種或多種類型的活性劑顆粒包含所述的兩種或更多種活性劑中的至少一種，并且活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合；以及 啟動定量吸入器從而將所述的兩種或更多種活性劑呼吸遞送給患者。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述的提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含選自以下組的兩種或更多種活性劑短效3激動劑、長效和超長效3 2腎上腺素能受體激動劑(LABA)、皮質類固醇、抗炎藥、鎮咳藥、支氣管擴張藥、毒蕈堿拮抗劑和長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)活性劑，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，在該共懸浮液中所述的至少一種類型的懸浮顆粒中的至少一種包含活性劑，并且所述的兩種或更多種活性劑選自以下組=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的h激動齊U ;以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
34.根據權利要求32所述的方法，其中所述的提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含至少兩種不同類型的活性劑顆粒，所述的至少兩種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，并且所述的不同活性劑選自=LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的02激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述的提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含至少三種不同類型的活性劑顆粒，所述至少三種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，并且所述不同的活性劑選自以下組=LAMA活性齊U，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的P2激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
36.根據權利要求32所述的方法，其中所述的提供藥學上可接受的共懸浮液包括提供一共懸浮液，該共懸浮液包含至少兩種不同類型的活性劑顆粒，所述至少兩種類型的活性劑顆粒中的每一種都包含不同的活性劑，所述至少一種類型的懸浮顆粒中的至少一種包含有第三種活性劑，并且所述不同的活性劑和所述兩種或更多種活性劑選自以下組LAMA活性劑，其選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平；LABA活性劑，其選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的P2激動劑；以及皮質類固醇活性劑，其選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
37.根據權利要求32所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送兩種或更多種活性劑包括同時將治療有效量的LAMA活性劑和LABA活性劑遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，LAMA活性劑和LABA活性劑中的每一種都以選自以下組的DDU遞送給患者±25%或更高的00比±20%或更高的00比以及±15%或更高的001
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述的LAMA活性劑選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平，LABA活性劑選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動齊IJ，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送LAMA和LABA活性劑包括以初始微細粒子分數遞送LAMA和LABA活性劑，定量吸入器所遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數都被維持在初始微細粒子分數的80 %以內。
40.根據權利要求39所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數都被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
41.根據權利要求40所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數都被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
42.根據權利要求32所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送兩種或更多種活性劑包括同時將治療有效量的LAMA活性劑和皮質類固醇遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，LAMA活性劑和皮質類固醇活性劑中的每一種都以選自以下組的DDU遞送給患者±25%或更高的DDU、±20%或更高的00比以及±15%或更高的001
43.根據權利要求42所述的方法，其中所述的LAMA活性劑選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平，皮質類固醇活性劑選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送LAMA和皮質類固醇活性劑包括以初始微細粒子分數遞送LAMA和皮質類固醇活性劑，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80%以內。
45.根據權利要求44所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
46.根據權利要求45所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
47.根據權利要求32所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送兩種或更多種活性劑包括同時將治療有效量的LABA活性劑和皮質類固醇遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，LABA活性劑和皮質類固醇活性劑中的每一種都以選自以下組的DDU遞送給患者±25%或更高的DDU、±20%或更高的DDU、以及±15%或更高的DDU。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述的LABA活性劑選自班布特羅、侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動劑，并且皮質類固醇活性劑選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送LABA和皮質類固醇活性劑包括以初始微細粒子分數遞送LABA和皮質類固醇活性劑，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80%以內。
50.根據權利要求49所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
51.根據權利要求50所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
52.根據權利要求32所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送兩種或更多種活性劑包括同時將治療有效量的LAMA活性劑、LABA活性劑和皮質類固醇遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，LAMA活性劑、LABA活性劑和皮質類固醇活性劑中的每一種都以選自以下組中的DDU遞送給患者±25%或更高的DDU、±20%或更高的DDU、以及±15%或更高的DDU。
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述的LAMA活性劑選自甘羅溴銨、迪西皮羅尼姆、噻托銨、托斯品、阿地溴銨和達托平，LABA活性劑選自班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫昔羅、米沃特羅、茚達特羅、及含水楊醇或吲哚基的金剛烷基衍生的3 2激動齊U，以及皮質類固醇活性劑選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述的啟動定量吸入器呼吸遞送LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑包括以初始微細粒子分數遞送LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80%以內。
55.根據權利要求54所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
56.根據權利要求55所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
57.一種可以通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15y g至約SOil g之間的甘羅溴銨遞送劑量； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量；以及 多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5i!m至約IOym之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一種和第二種類型的活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒之間發生締合作用從而形成共懸浮液。
58.根據權利要求57所述的藥物組合物，其中所述的第一種和第二種懸浮顆粒的總質量與活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間和約2 : I至8 : I之間。
59.一種可以通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 多種含有甘羅溴銨的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，這些活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15y g至約SOil g之間的甘羅溴銨遞送劑量；以及 多種含有福莫特羅的可吸入活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中所述的多種懸浮顆粒的體積中值光學直徑為約I. 5 至約IOym之間，并且其在懸浮介質中的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約10 y g之間的福莫特羅遞送劑量，并且這些活性劑顆粒與所述的多種活性劑顆粒發生締合以形成共懸浮液。
60.根據權利要求59所述的藥物組合物，其中所述的懸浮顆粒的總質量與活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間和約2 : I至8 : I之間。
61 一種可以通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中以體積計至少90%活性劑顆粒的光學直徑為7 u m,該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約80 u g之間的甘羅溴銨遞送劑量； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 y g至約IOy g之間的福莫特羅遞送劑量； 含有皮質類固醇的第三種類型的活性劑顆粒，該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 多種含有多孔微觀結構的可吸入懸浮顆粒，該懸浮顆粒具有I. 5 y m至約10 y m之間的體積中值光學直徑，其中所述的第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒之間發生締合作用從而形成共懸浮液。
62.根據權利要求61所述的藥物組合物，其中所述懸浮顆粒的總質量與第一種、第二種和第三種活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間和約2 I至8 I之間。
63.一種可以通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約15 y g至約SOil g之間的甘羅溴銨遞送劑量； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，該活性劑顆粒懸浮在懸浮介質中并且其存在的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用可以產生約2 i! g至約IOil g之間的福莫特羅遞送劑量；以及 多種含有多孔微觀結構和皮質類固醇的可吸入懸浮顆粒，其中該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中所述的懸浮顆粒具有約I. 5pm至約10 u m之間的體積中值光學直徑，并且其與所述的第一種和第二種類型的活性劑顆粒發生締合以形成共懸浮液。
64.根據權利要求63所述的藥物組合物，其中所述懸浮顆粒的總質量與第一種和第二種活性劑顆粒的總質量之間的比例選自約3 I至約15 I之間和約2 : I至8 : I之間。
65.將LAMA和LABA活性劑的組合呼吸遞送給患者的方法，該方法包括； 提供帶有容器罐的定量吸入器，該容器罐含有藥學上可接受的共懸浮液，該共懸浮液 包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 多種可吸入懸浮顆粒，其中所述的第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合；以及 啟動定量吸入器將甘羅溴銨和福莫特羅呼吸遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中遞送的甘羅溴銨和福莫特羅的DDU在±20%或更高。
66.根據權利要求65所述的方法，其中所述啟動定量吸入器將甘羅溴銨和福莫特羅呼吸遞送給患者包括以初始微細粒子分數遞送甘羅溴銨和福莫特羅，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80%以內。
67.根據權利要求66所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
68.根據權利要求67所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
69.將LABA和LAMA活性劑的組合呼吸遞送給患者的方法，該方法包括； 提供帶有容器罐的定量吸入器，該容器罐含有藥學上可接受的共懸浮液，該共懸浮液包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 多種含有甘羅溴銨的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 多種含有福莫特羅的可吸入活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中所述的多種活性劑顆粒與所述的多種懸浮顆粒發生締合；以及 啟動定量吸入器將甘羅溴銨和福莫特羅呼吸遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中遞送的甘羅溴銨和福莫特羅的DDU為±20%或更高。
70.根據權利要求69所述的方法，其中啟動定量吸入器將甘羅溴銨和福莫特羅呼吸遞送給患者包括以初始微細粒子分數遞送甘羅溴銨和福莫特羅，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80 %以內。
71.根據權利要求70所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
72.根據權利要求71所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
73.將LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑的組合呼吸遞送給患者的方法，該方法包括； 提供帶有容器罐的定量吸入器，該容器罐含有藥學上可接受的共懸浮液，該共懸浮液包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 含有皮質類固醇的第三種類型的活性劑顆粒，該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 多種可吸入懸浮顆粒，其中所述的第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合；以及 啟動定量吸入器將甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑呼吸遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，遞送的甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇的DDU為±20%或更高。
74.根據權利要求73所述的方法，其中啟動定量吸入器將甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑呼吸遞送給患者包括以初始微細粒子分數遞送甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80 %以內。
75.根據權利要求74所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
76.根據權利要求75所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
77.將LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑的組合呼吸遞送給患者的方法，該方法包括； 提供帶有容器罐的定量吸入器，該容器罐含有藥學上可接受的共懸浮液，該共懸浮液包含 含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 多種含有皮質類固醇的可吸入懸浮顆粒，該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物，其中所述的多種活性劑顆粒與所述的第一種和第二種類型的懸浮顆粒發生締合；以及 啟動定量吸入器將甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑呼吸遞送給患者，其中在排空容器罐的全程中，遞送的甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇的DDU為±20%或更高。
78.根據權利要求77所述的方法，其中啟動定量吸入器將甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑呼吸遞送給患者包括以初始微細粒子分數遞送甘羅溴銨、福莫特羅和皮質類固醇活性劑，并且定量吸入器遞送的初始微細粒子分數基本上被維持，從而使得在排空容器罐的全程中定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的80%以內。
79.根據權利要求78所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微 細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的90%以內。
80.根據權利要求79所述的方法，其中在排空容器罐的全程中，定量吸入器遞送的微細粒子分數被維持在初始微細粒子分數的95%以內。
81.一種制備適用于通過定量吸入器呼吸遞送LAMA和LABA活性劑組合的組合物的方法，該方法包括； 提供含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 提供含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供多種可吸入懸浮顆粒；以及 將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒以及多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的±20%以內。
82.根據權利要求81所述的方法，其中所述方法包括將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒以及多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的±15%以內。
83.根據權利要求81所述的方法，其中所述方法包括將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒以及多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當從定量吸入器遞送給患者時，共懸浮液可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的± 10%以內。
84.一種制備適用于通過定量吸入器呼吸遞送LAMA和LABA活性劑的組合的組合物的方法，該方法包括； 提供含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 提供多種含有甘羅溴銨的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供多種含有福莫特羅的可吸入懸浮顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 將所述的懸浮介質、活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得所述的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的±20%以內。
85.根據權利要求84所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質、活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得所述的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的± 15%以內。
86.根據權利要求84所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質、活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得所述的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的± 10%以內。
87.一種制備適用于通過定量吸入器呼吸遞送LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑的組合的組合物的方法，該方法包括； 提供含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 提供含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供含有皮質類固醇的第三種類型的活性劑顆粒，該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供多種可吸入懸浮顆粒；以及 將所述的懸浮介質，第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒以及多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅或者皮質類固醇中的一種的對比制劑所實現的相應值的±20%以內。
88.根據權利要求87所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質，第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅中的一種的對比制劑所實現的相應值的± 15%以內。
89.根據權利要求87所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質，第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種、第二種和第三種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得活性劑顆粒所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布 特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅或者皮質類固醇中的一種的對比制劑所實現的相應值的±10%以內。
90.一種制備適用于通過定量吸入器呼吸遞送LAMA、LABA和皮質類固醇活性劑組合的組合物的方法，該方法包括； 提供含有藥學上可接受的HFA推進劑的懸浮介質； 提供含有甘羅溴銨的第一種類型的活性劑顆粒，該甘羅溴銨包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供含有福莫特羅的第二種類型的活性劑顆粒，該福莫特羅包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物； 提供多種含有皮質類固醇的可吸入懸浮顆粒，該皮質類固醇選自倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼松以及去炎松，包括任何其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或溶劑化物；以及 將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒以及多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅或者皮質類固醇中的一種的對比制劑所實現的相應值的±20%以內。
91.根據權利要求90所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅或者皮質類固醇中的一種的對比制劑所實現的相應值的±15%以內。
92.根據權利要求90所述的方法，其中該方法包括將所述的懸浮介質、第一種和第二種類型的活性劑顆粒和多種可吸入懸浮顆粒進行組合，從而使得第一種和第二種類型的活性劑顆粒與懸浮顆粒發生締合以形成共懸浮液，并且當將共懸浮液從定量吸入器遞送給患者時，其可以使得共懸浮液所含的每種活 性劑的氣溶膠性能、粒徑分布特征、遞送劑量均勻性以及血漿濃度隨著時間的變化中的一種或多種達到那些只含有甘羅溴銨或者福莫特羅或者皮質類固醇中的一種的對比制劑所實現的相應值的±10%以內。
全文摘要
本申請提供了通過定量吸入器經肺或經鼻遞送兩種或多種活性劑的組合物、方法及系統。在一個實施例中，該組合物包含懸浮介質、活性劑顆粒及懸浮顆粒，其中活性劑顆粒及懸浮顆粒在懸浮介質中形成共懸浮液。
文檔編號A61P11/00GK102753152SQ201080033312
公開日2012年10月24日 申請日期2010年5月28日 優先權日2009年5月29日
發明者A·E·史密斯, D·萊丘加-巴列斯特羅, M·S·哈特曼, R·維寧, S·K·德威維迪, V·B·喬希 申請人:珍珠治療公司