專利名稱：：糠酸毛他松用于制備藥物的用途的制作方法糠酸毛他松用于制備藥物的用途本申請是申請日為1995年1月26日，申請號為95191360.3，發明名稱為"糠酸毛他松在治療呼吸道和肺部疾病中的用途，，的發明專利申請的分案申請。發明簡介本發明涉及糠酸毛他松用于制備每天一次給藥治療上下呼吸道和肺部疾病的皮質甾類反應性疾病藥物的用途，如哞喘和過敏性鼻炎，本發明基本上沒有糠酸毛他松系統吸收進入血流，避免了由系統吸收而引起的副作用。膚病所引起的瘙癢。該化合物可以按美國專利4472393、4731447和4873335中的步驟來制備，這些美國專利引入本文作為參考。某些皮質甾類如二丙酸氯地米松可以購買到而用于治療呼吸道和肺病如鼻炎和支氣管哮喘。但是，并不是每個具有局部抗炎活性的皮質甾類都可有效治療鼻炎和哮喘。另外，即使局部活性的皮質甾類可用于治療支氣管哞喘，但這種類固醇長期使用會引起嚴重的系統副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑制，所以其使用也會受到限制。可控制劑量吸入給藥的有局部治療活性的類固醇藥物的介入大大減輕但并未消除類固醇藥物治療譯喘所引起的嚴重系統副作用。但不幸的是，很大一部分吸入的皮質甾類會由病人吞服。因某些皮質甾類具有生物可利用性，所以被吞服的那部分藥物可能通過胃腸道進入系統循環而產生不必要的系統副作用。現在一些批準用于治療哞喘的皮質甾類口服后具有一定的系統生物利用度，大于吸入劑量的10%(丁地去炎松)甚至20%(去炎舒松和9-去氟膚輕松)。因此，沒有多大生物可利用性的局部活性類固醇比其他有更大系統生物利用性的局部活性的皮質甾類具有更好的治療優越性，它也比任何經口服給藥的皮質甾類如溶液劑、片劑或膠嚢優越。發現可治療諸如哮喘這類疾病且有較低的系統副作用的有效皮質甾類是不可預料的。例如，皮質甾類tipredane對哮喘不僅具有較好的最初抗炎效果，還有較低的系統副作用。但是，tipredane用于治療哮喘的進展已經停止，因為臨床實驗還沒有證明被認為是治療有效的有效治療哮喘水平。最近報道，另一種具有低系統副作用的強局部抗炎皮質甾類-butixocortpropionate正被發展(II期)用于治療慢性支氣管哞喘。從II期研究的臨床結果表明，butixocortpropionate具有一定療效，但是對于其治療譯喘的療效是否值得繼續研究下去還有待觀察。因此，需要尋找一種皮質甾類，它既能有效的治療呼吸道和肺部疾病如哮喘，同時經鼻內或口腔吸入給藥時有低的生物可利用性和低的系統毒性—.發明概述本發明提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備每日一次鼻內給藥有效治療過敏性鼻炎的藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本發明也提供了糠酸毛他松在制備每日一次口腔吸入給藥治療哮喘的氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血，本發明還提供了糠酸毛他松在制備口腔吸入，快速起效治療哮喘的氣霧劑中的用途。本發明還提供了糠酸毛他松干粉形式在制備每日一次給藥治療哮喘的氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本發明還提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備快速起效，用于治療過敏性或季節性鼻炎藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本發明提供了一種治療上或下呼吸道皮質甾類反應性疾病和/或患有上述疾病的患者肺部的方法，該方法包括每日一次對所述患者的呼吸道或肺給予基本上無系統生物利用量的同時可有效治療所述疾病的糠酸毛他松氣霧化顆粒。本發明優選的一方面是，它提供了一種治療過敏性或非過敏性鼻炎患者的方法，該方法包括每天一次給予所述患者上呼吸道表面一定量的糠酸毛他松氣霧化顆粒，其以最大效果治療上呼吸道的所述鼻炎同時基本上使系統吸收降至最低。本發明的另一優選方面是，它提供了一種治療患者下呼吸道過敏性和/或炎癥疾病和/或患者肺部(患者患有至少一種所述疾病)的方法，該方法包括使最大程度有效治療所述下呼吸道過敏性和/或炎癥和/或肺病而同時使系統吸收降至最低量的糠酸毛地松氣霧化顆粒每日一次經口腔吸入到所述患者的上下呼吸道表面。本發明還提供了一種快速起效治療哮喘的方法，該方法包括將可快速起效治療哮喘同時基本上使系統吸收降至最低量的糠酸毛他松氣霧化顆粒經口腔吸入給藥至病人下呼吸道和肺表面，圖1描述了對男性志愿者給予氖標記的糠酸毛他松(以不同劑型和給藥途徑給藥)后的總放射性血漿泉度(以ng-叫/ml來衡量)隨時間(以小時衡量)的變化。以黑實心圓()表示的曲線代表服用放射性標記藥物口服懸浮劑后的血藥濃度隨時間的變化；以圓圈(o)表示的曲線代表使用噴鼻劑后血藥濃度隨時間的變化；以黑方塊(■)表示的曲線代表經定量吸入器給藥后血藥濃度隨時間的變化；以方塊(□)表示的曲線代表經Gentlehaler給藥后血藥濃度隨時間的變化；以黑三角(▲)表示的曲線代表靜脈給藥后血藥濃度隨時間的變化；以三角(△)表示的曲線代表口服放射性標記藥物的溶液后的血藥泉度隨時間的變化。參見后面結果部分的表格。發明的詳細說明和優選實例盡管皮質甾類治療諸如哮喘之類的呼吸道疾病有一定效果，但用皮質甾類治療常常產生系統副作用，例如由于減少抗利尿激素(ACTH)的生成而抑制下丘腦-垂體-腎上腺("HPA")軸的功能，其反過來又導致腎上〗泉可的杠、分泌的減少。我們驚奇地發現，糠酸毛他松通過作用于上下呼吸道和肺的表面而對治療呼吸道疾病如哮喘和過敏性鼻炎有很好的抗炎效果，同時基本上沒有系統副作用。糠酸毛他松鼻內或口月空吸入給藥的極低系統作用已通過高壓液相色譜法(HPLC)測定糠酸毛他松血漿放射性的代謝產物曲線、其在肝內基本上完全(>98%)的首過代謝以及最小量降低可的松分泌水平而證明。當糠酸毛他松口服(即口服懸浮液)或經口腔或鼻腔吸入給藥時，基本上沒有糠酸毛他私、系統吸j)i:入血，即基本上沒有原形藥物(少于"/。糠酸毛他松)經胃腸道入血。經口服或鼻腔吸入給藥后在血流中發現的糠酸毛他松都已穿過肺和/或呼吸道組織。因此，無任何"浪費"的藥物(即藥物只經過血流到達肺和呼吸道的相關組織)。因此，糠酸毛他扯、是一種治療呼吸道和肺部疾病如哮喘和過敏性鼻炎的理想藥物。將糠酸毛他松給藥至哮喘病人的呼吸道表面將使治療指數增至最大。在此所用術語"治療指數"意指局部療效與系統安全性的比值。諸如糠酸毛他松類的皮質甾類治療哮喘的局部療效通過測量肺功能和癥狀頻率和嚴重性的降低來評價。此類皮質甾類的系統安全性通常由HPA軸功能測量，其它系統效果的測量包括生長抑制、骨密度和皮膚厚度測量。根據本發明，將糠酸毛他松用于治療譯喘和過敏性鼻炎病人不僅有極好的安全曲線，糠酸毛他松還有比安全曲線預計更出乎意料的高水平的治療哮喘和過敏性鼻炎效果。在此所用術語"治療哮喘病人快速起效"是指根據本發明在最初給予糠酸毛他松之后的第7、3甚至第一天對哮喘病人的肺功能即有顯箸臨床意義的改善，這些意外結果是在有安爭i劑對照的平行組安全性和試驗有效性I期研究中取得，其中將糠酸毛他私、每日兩次通過定量吸入器給予四十八名輕度哮喘患者(每個治療組12人)，三組用糠酸毛他松治療的患者其肺功能有明顯好轉，以1秒鐘用力呼氣量(FEV1)的改善來衡量。盡管糠酸毛他松有很好的安全曲線，這些FEV1的增加卻出乎預料的更好。另外，其它治療哮喘的皮質甾類藥物卻不能根據已有的臨床數據預計增加程度。在此所用術語"呼吸道和肺部t甾類.反應牲疾.病"是指可以給予皮質或炎癥類疾病。典型的皮質甾類反應性疾病包括哮喘、過敏和非過敏性鼻炎以及呼吸道和肺部非惡性增殖和炎癥性疾病。在此所用術語"哮喘"包括任何表現為由于支氣管痙攣性收縮("支氣管痙攣")而引起的陣發性呼吸困難經常發作的哮喘(即，"可逆梗阻性呼吸道疾病")。根據本發明可以治療或甚至可以預防的哮喘情況包括過敏體質人由于很多因素包括運動，尤其是劇烈運動("運動源性支氣管痙攣")、刺激性顆粒(花粉，灰塵，棉花，皮屑)引起的過敏性孝喘和支氣管過敏以及輕度至中度哮喘、慢性嗜喘、嚴重慢性哮喘、嚴重和不穩型哮喘、夜間型哮喘和心理壓力。本發明的方法尤其適用于預防哺乳動物，例如患有下呼吸道和肺可逆梗阻性疾病及運動源性支氣管痙攣患者的哮喘發作。本發明的方法同樣適用于治療呼吸道和肺部過敏性和非過敏性鼻炎以及非惡性增殖和/或炎癥性疾病。在此所用術語"過敏性鼻炎"是指鼻粘膜的任何過敏性反應，包括枯草熱(季節性過敏性鼻炎)和以季節性或長期性打噴涕、鼻溢、鼻塞、鼻癢和眼癢、眼紅和流淚為癥狀的長期性鼻炎(非季節性過敏性鼻炎)。在此所用術語"非過敏性鼻炎"是指嗜酸細胞性非過敏性鼻炎，這常在皮膚試驗陰性和鼻分泌液中有很多嗜酸性細胞的患者中發現。在此所用術語"非惡性增殖和/或炎癥性疾病"就呼吸系統而言是指一或多種(l)肺泡炎，如外部過敏性肺泡炎和如細胞毒性和/或烷化劑引起的藥物毒性;(2)脈管炎，如韋格內氏肉牙肺、過敏性肉牙腫、肺血管瘤和自發性肺纖維化、慢形嗜酸細胞性肺炎、嗜酸細胞性肉牙腫和肉芽瘤病。糠酸毛他松通過口腔吸入或鼻內給藥治療下和/或上呼吸道和/或肺部疾病時既可單獨治療也可與其它藥物一起輔助治療，這些藥物有例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉(可從FISONS^^司獲得);免疫抑制劑如甲氨喋呤(可從AstraPharmaceuticalProducts,Inc.獲得)、口服金或環孢菌素A(可從Sandoz公司以SANDIMMUf^^的商標獲得);支氣管擴張劑如舒喘寧(可從ScheringCorporation以PROVENTIL商標獲得)或茶堿(可從KeyPharmaceuticalsofScheringCorporation以THEO-DUR⑧的商標獲得)。可以將可測量的基本上沒有系統生物利用量的氣霧化糠酸毛他松或其氣霧化藥物組合物通過口腔吸入或鼻內給藥到達肺和上下呼吸道的裝置包括，壓力定量吸入器("MDI")，它可轉運霧化顆粒，這些顆粒懸浮在含有氯氟烴噴射劑如CFC-11、CFC-U或其它非含氯氟烴噴射劑如氟烴、HFC-134A或HFC_227等(含有或不含有表面活性劑和橋鍵形成劑)；干粉吸入器，或者呼吸吸入，或者氣壓吸入，如發表于1993年1月7日的Schering公司國際專利PCT/US92/05225中公開的干粉吸入器，和TURBUHALERTm(可從AstraPharmaceuticalProducts,Inc.獲得)或ROTAHALERTm(可從Allen&Hanburys獲得)，其可用于轉運單獨大聚集體中氣霧化糠酸毛他松細粉或與一些可藥用載體如乳糖一起轉運；以及噴霧器。通過用噴霧器和定量吸入器吸入氣霧化藥物如VANCENASR(二丙酸氯地米松)吸入氣溶月交(可從ScheringCorporation,Kenilworth，NJ獲得)公開在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.EasternPA,第15版，第99章，第1910-1912頁。糠酸毛他松也可通過泵噴霧瓶以特定可測量的水懸浮液的形式給藥，這些泵噴霧瓶有如用于轉運VANCENASEA(^噴鼻劑的給藥瓶和公開在ScheringCorporationIndustrialDesignDepositDM/026304(由HagueUnion在年6月1日登記)中的噴霧瓶(兩者均可從ScheringCorporation獲得)。本發明的水懸浮液組合物可通過將糠酸毛他松或一水合糠酸毛他松(優選一水合糠酸毛他松)與水和其它可藥用賦形劑混合而制備.參見國際申請PCT/US91/06249中實施例1_5中一水合糠酸毛他松及含有之的水懸浮液的制備.本發明的水懸浮液每克可含一水合糠酸毛他松O.Ol-lO.O毫克，優選是0.1-10.0毫克。此外，本發明的水懸浮液組合物還可包含水、附加劑和/或一種或多種賦形劑，例如懸浮劑如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素；濕潤劑如甘油和丙二醇；調節pH值的酸、堿或緩沖劑如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸和磷酸鹽緩沖劑的混合物以及表面活性劑如聚乙氧基醚80和抗菌防腐刑如潔爾滅、苯乙醇和山梨酸鉀.根據住院醫師的判斷，糠酸毛他松的用藥量和給藥方案取決于受治患者的年齡、性別和病史，特定譯喘和非惡性肺部疾病的嚴重性以及由局部毒性(如鼻刺激和/或出血)和系統副作用(如可的松水平)表現出來的對給藥方案的耐受.可的松(也指氫化可的松)是由腎皮質合成的主要天然糖皮質甾類.在治療上或下呼吸道的過敏性、非過敏性養炎和/或炎癥性疾病，如治療哮喘或過敏性或非過敏性鼻炎時，以水懸浮液或干粉形式給藥的糠酸毛他松的非系統生物可利用量的范圍為10-5000微克/天，10-4000微克/天，10-2000微克/天，25-1000微克/天，25-400微克/天，25-200微克/天，25-100微克/天或者25_50微克/天，以羊劑量或分劑量形式給藥.在治療過敏性或非過敏性鼻炎時，糠酸毛他松的水懸浮液可以通過將適宜裝置(如用于轉運VancenaseA(^噴鼻劑的泵噴霧瓶和l993年6月1日登i己在ScheringCorporationIndustrialDesignDepositDM/026304上的噴霧瓶)塞入鼻內給藥.然后，藥物就會以粉末形式被驅入(鼻腔噴霧裝置)或吸入鼻中.藥效是以雙盲形式由鼻癥狀(如打噴嚏、發癢、鼻塞和流鼻舉)的減輕來衡量.也可以使用其它客觀測量值(例如鼻峰流速和耐受)來衡量藥效.在治療下呼吸道和肺實質的過敏性和/或炎癥形疾病特別是如哮喘、慢性梗阻性肺病("COPD")、肺和下呼吸道肉芽胂、肺部非惡性增生疾病例如自發性肺纖維化、過敏性肺炎和支氣管肺發育異常時，糠酸毛他松的使用劑量如下:(l)使用標準CFC或其他類似噴射劑定量吸入器時，劑量為約10-5000微克/天或10-4000微克/天或10-2000微克/天，或者50-1000微克/天或25-100微克/天，或者25-400微克/天，或者25_200微克/天，或者25-50微克/天；優選劑量范圍是每天50-1000微克，優選劑量為25、100、200和250微克，每天l-4次吸入，優選1-3次;(2)干粉吸入器的劑量為約10-5000微克/天或10-4000微克/天或10-2000微克/天或25-1000微克/天或25-400微克/天或25-200微克/天或50-200微克/天或25-50微克/天的無水糠酸毛他松；干粉吸入器的無水糠酸毛他松的優選劑量范圍為50-600微克/天，更優選100-600微克/天，優選劑量為50、100、200和250微克，一日1-3次給藥；一般定量吸入器單位有120劑量；(3)對吸入水懸浮液而言，優選劑量范圍為25-800微克/100微升，在單個或分開的劑量中，每100微升糠酸毛他松有25,50,100,l25，150,175,200，225,250,300,400,500和800微克。已發現糠酸毛他松的水懸浮液可安全有效地治療過敏性鼻炎，例如每天一次25_1600微克給藥治療季節性過敏性鼻炎；優選的劑量范圍為每日25-800微克，盡管一天給藥超過400微克對治療沒有多大改善。最優選的劑量是25,50和100微克，每次給藥吸兩次，每天一次，每天總劑量為100,200和400微克。一般將2-4毫升糠酸毛他松水懸浮液置于一個塑料噴霧容器中，患者可吸2-10分鐘。此容器中可放入的總劑量可以是300-3000微克。本發明優選的一方面，無水糠酸毛他杠^可以與千燥賦形劑如干乳糖混合用于干粉吸入器。糠酸毛他松與干乳糖的比例變化范圍為1:19-1:0,優選1:19-1:4。通常，無水糠酸毛他松的適宜劑量范圍為25-600微克，每天給藥一次。可與干乳糖混合的優選糠酸毛他松劑量為25,100,200和250微克，每天吸一到三次，優選的糠酸毛他松:乳糖混合劑量為每劑量500微克。例如，對于優選的1:19比例，將25微克無水糠酸毛他松與475微克干乳糖混合；而對于優選的1:4比例，則將100微克無水糠酸毛他松與400微克干乳糖混合以制成500微克劑量的糠酸毛他松乳糖混合物下呼吸道疾病如哮喘的治療方案可為每天四次，每天兩次或每天一次一旦哮喘已得到控制，一天一次(如在早上8點給藥)維持治療就足夠了，但是，即將在使用本發明方法的初期，由于糠酸毛他松良好的治療指數每日一次給藥對患者的治療也會很有效。對于下呼吸道和/或肺的其他疾病，每天可以給藥2-4次，優選是2-3次，在疾病得到控制后，優選每天給藥一次。對任何一種給藥途徑都可使用單劑量或分劑量。例如，當使用定量吸入器給藥時，如每天一次給予500微克氣霧化糠酸毛他松，一般為兩次給藥，每次250微克。當使用塑料噴霧容器如每天給予200微克糠酸毛他松水懸浮液時，常常鼻內兩次吸入50微克藥物。當使用定量吸入器給予如200微克無水糠酸毛他松時，通常每天一次，每次兩下吸入500微克由100徵克糠酸毛他松和400微克乳糖組成的混合物來給予氣霧化藥物。本發明方法的有效性也在臨床上表現在哺乳動物中，如患有或易患非惡性增殖和/或炎癥性疾病例如自發性肺纖維化或使用interalia的患者，以下標準1.Karnofsky工作狀態的改善；2.以下列指標為指征說明進行所需吸入治療的肺功能良好:(A)用力呼氣量(FEV)的增加和(B)用力肺活量(FVC)改善以及(C)無嚴重系統感染和/或發熱。用于治療哮喘時也會有類似的結果。結論下列是治療哮喘和哮喘性癥狀的臨床結果總結。在報名治療之前，所有患者都必須經病史，體檢，X光胸透，心電圖和血液化學的檢查以進行徹底評<古。同時也必須測定包括峰呼氣流速(PEF)、1秒鐘用力呼氣量(FEV1)和用力肺活量(FVC)的肺功能以及可的松水平。主觀和客觀癥狀包括咳嗽的次數和嚴重程度、氣短、胸部緊張和喘鳴也要進行評估。用壓力定量吸入器(MDI)給子糠酸毛他松懸浮液來進行一些I期研究。在一項隨機、第三方盲目、安慰劑對照的情況下進行單劑量增加的安全性和耐受性研究中，通過定量吸入器將氣霧化糠酸毛他松給予八位健康男性志愿者。晚間ll點給藥，在隨后的24小時進行可的松的血漿濃度測定。與安慰劑相比，1000微克、2000微克和4000徵克劑量的糠酸毛他松分別減少24小時內可的松血藥濃度曲線下面積(AUC0-24)的13%、23%和36%相同劑量的二丙酸氯地米松(BDP)減少AUC0-24為30%，38%和65%。在此后的另一項有安慰劑對照的平行組安全性和試驗有效性I期研究中，通過MDI將糠酸毛他松以500微克、1毫克和2毫克的劑量每日兩次給予48名患有輕度哮喘的患者(每個治療組l2人)或者用MDI也每曰兩次給予安慰劑，共進行28天，用糠酸毛他松的治療可以很好耐受，所用患者都完成了治療。用每天1000微克糠酸毛他松治療的患者其上午8時的可的松血漿濃度與每日用2000微克糠酸毛他松治療的患者任一時間10點的濃度相同；第15和第21天比基礎有所降低，降低值與安慰劑相比有明顯的統計學意義；每日用M00樣i:克糠酸毛他松治療的患者血漿可的松濃度有較多的降低，第3天到第28天的降低值與安慰劑相比有統計學意義的差異。在2000和4000微克治療組的研究過程中，尿中可的松量的平均值呈現下降的趨勢；而IOOO微克治療組的尿可的松量平均值與安慰劑相比則沒有不同。關于在治療后(第30天)對輸注ACTH的反應，所有治療組的血漿可的松濃度在輸注開始(即正常反應)8和24小時立刻有明顯的上升。在該項有安慰劑對照的I期研究中，用糠酸毛他松治療的哮喘患者的FEV1值表現出意外的臨床意義的增加(大多數時間點》15%基礎值)。從第3天到第"天，劑量為l毫克/天、2毫克/天和4毫克/天的治療組的FEV1值的平均增加值比每個時間點的安慰劑組都有統計學顯著增加。1毫克/天劑量組的FEVl值與安慰劑組FEVl相比甚至在第一天就顯示出了統計學顯著的、臨床意義上的增加。在最近剛完成的一項隨機、雙盲多中心II期研究中，將395位要求用皮質甾類治療的哮喘患者隨機分成五個治療組糠酸毛他松(MDI給藥)112微克/天，400微克/天或1000微克/天，二丙酸氯地米松(BDP)336微克/天，或服安慰劑。每個治療方案均為一天兩次給藥共進行四周。PROVENTIL吸入氣溶膠(舒喘寧，USP)劑作為急救用藥。療效評價療效通過呼吸量測定法以及通過醫生和患者對哞喘癥狀的評價來評估。研究人員每次探視患者要測定l秒鐘用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和25%-75%之間的用力呼氣流(FEF25%_75%),最高呼氣流速(PEFR)每天由患者自測兩次(早上和下午)。治療終點(最后一次評價性探視)的FEV1是療效的主要測試值。研究人員(在每次探視)和患者(每天兩次)以0(無)到6(無能力)的等級評價呼吸鳴音，胸緊張，呼吸短促和咳嗽。此外，研究人員的每次探視在同一等級評估嗜喘總體情況，患者每天記錄嗜喘發作次數和舒喘寧(批準的急救藥)吸入總次數。分析每次探視的實際值和與基礎的變化所有治療都很好的耐受；最常才良道的副作用是發音困難、咽炎、咳嗽和頭痛，這些副作用嚴重程度為輕度到中度，上述四種治療組和對照組相比有明顯優越性，對照組中FEV1值降低，治療組中FEV1值升高(P<0.01)。在第l4、"和28天糠酸毛他松的兩個較高劑量比二丙酸氯地米松(BDP)優越。在第21天和28天時，糠酸毛他松的兩個較高劑量明顯優于糠酸毛他松的較低劑量。每天上下午的PEFR的數據和FEV1的相似。在治療最后一周內，所有的糠酸毛他松劑量在提高上午PEFR方面要明顯優于336毫克劑量的BDP'總哮喘指標、總體情況的評價以及治療反應都證明了所有的纟泉酸毛他松劑量相對于安慰劑組而言要優越，如同活性治療組之間的關系一樣。糠酸毛他松(以一水合糠酸毛他松的水懸浮液形式鼻內給藥)已用來治療患有季節性過敏性鼻炎患者'在此使用術語"季節性過敏性鼻炎，，是指一種對季節性花粉過敏，表現為鼻粘膜發炎、流鼻涕、打噴嚏、鼻塞。用糠酸毛他松一水化物的噴鼻用懸浮液的一些1期研究已經結束。在一項隨機、第三方盲目、安慰劑對照的情況下進行單劑量增加的安全性和耐受性研究中，將噴鼻用懸浮液給八個健康男性志愿者使用。下午u點給藥，隨后的24小時內測量可的;j^血漿藥物濃度。和安慰劑相比，糠酸毛他松在劑量1000微克、2000微克和4000微克時并不顯著影響24小時內可的松血藥濃度曲線下面積(AUCO-24)。在以下的多劑量研究中，48個成年男性志愿者被選用在一項隨機、第三方盲目、安慰劑和活性對照平行組的研究中。四個組中每組的12個志愿者接受如下治療28天A)鼻內給予一水合糠酸毛他松的水懸浮劑，400微克/天；B)鼻內給予一水合糠酸毛他松的水懸浮劑，1600微克/天；C)鼻內給予安慰劑；D)口服強的松，10毫克/天。每個治療組都每天早晨給藥一次。糠酸毛他松水噴鼻劑纟艮好地耐受，所有患者都完成了此項研究。糠酸毛他松水噴鼻劑的兩個劑量組與安慰劑組相比都與可的松分泌的改變無關。此外，在六個正常男性志愿者中用200微克3[-糠酸毛他松的噴鼻劑進行了單劑量吸收、排泄和代謝研究。與靜脈內給予3H-糠酸毛他松相比，系統吸收量(基于尿排泄量)為8%,原形藥的血漿濃度由于血漿放射性水平太低而不能測定，這些數據表明糠酸毛他松的生物利用度基本上小于1%。參見如下表1和2。在一項安全性和有效性劑量范圍的研究中，將糠酸毛他松水噴鼻劑以50微克/天、100微克/天、200微克/天、800徵克/天或安慰劑給予480名季節性過敏性鼻炎患者四周。所有治療都很好地耐受；統計學分析結果表明，所有劑量的糠酸毛他松與安慰劑相比都有效。這些結果表明，將糠酸毛他松水懸浮液的噴鼻劑給予李節性過敏性鼻炎患者是有效的，可很好耐受，基本上沒有系統副作用并且與口服糠酸毛他松低的生物利用度一致在此所用術語"快速起效治療過敏性或季節性過敏性鼻炎"意指用糠酸毛他松噴鼻劑治療的季節性過敏性鼻炎患者在臨床及統計學上顯著降低了總體鼻炎癥狀(從基礎)，其在約3天(35.9小時)即中度到適度或完全消除了癥狀，而用安慰劑噴鼻劑治療的患者需用72小時，這些結果來自一項隨機、雙盲、多中心安慰劑對照的平行組研究，目的是確定開始給予糠酸毛他松噴鼻劑到臨床起效(通過季節性過敏性鼻炎患者的總癥狀分數來測定)這段時間的特征。該研究共持續14天。201名患者的數據用于分析。A-臨床評價l.季節性過敏性鼻炎a.由患者個人在日記卡上記錄或通過研究者或設計者記錄纟僉診和基礎(第一天)、治療后第4、8、15天的癥狀。_鼻炎癥狀___非鼻腔_眼癢弟流淚眼紅嚏耳朵或上鄂癢由研究人員和設計者按下列等級評估所有癥狀(鼻腔和非鼻腔)0=無無任何明顯癥狀1=輕微有明顯癥狀，但不易覺察，易忍受2=中度明顯感覺到令人討厭的癥狀，但還能忍受3=嚴重癥狀難以忍受，可以影響正常生活和/或睡眠2.季節性過敏性鼻炎的整體情況研究人員或設計者和患者同時按下列標準評估鼻炎的總體狀況0=無無任何明顯癥狀1=輕微有明顯癥狀，但不易覺察，易忍受2=中度明顯感覺到令人討厭的癥狀，但還能忍受塞富冗癢噴鼻流齒斧打3=嚴重癥狀難以忍受，可以影響正常生活和/或睡眠為實現隨機化，患者必須1.在檢診和基礎時鼻塞>2(中度)2.在基礎時四個鼻癥狀總分>73.在檢診和基礎時整體情況>2(中度)在基礎后的探視，評估內容包括自上次探訪到現在觀察的所有時間。3.藥物給每位患者一個裝有糠酸毛他^^懸浮液或安慰劑的定量噴鼻瓶。瓶上的用藥說明告訴患者每天早晨一次向鼻孔噴兩下藥物(每下50毫克糠酸毛他松)或安慰劑。4.臨床療效l.參數基礎探視后，每個患者都要求4夸起效時間和鼻癥狀緩解等級(無、輕微、中度、顯著或完全緩解)記入日記。基礎探視及隨后的探視，醫生都要評估過敏性鼻炎的癥狀，分為0=無，1=輕微，2=中度，3=嚴重四個等級。a.鼻癥狀流鼻涕，鼻塞，打噴嚏，鼻癢b.鼻總分:四個單獨癥狀分數的總和。c-綜合總分:八個鼻和非鼻癥狀分數總和。患者和醫生也要使用相同的評分系統進行評估。在基礎后的每次探訪，醫生和患者都要對治療反應進行評判5=無效，4=顯效，3=較有效，2=明顯有效，1=痊愈。在基礎探訪后，患者每天早晚都要在日記中對如上過敏性鼻炎的八個癥狀進行評判。結論主要療效結論是基于對糠酸毛他松噴鼻劑組和安慰劑組起效時間(患者首次感到鼻癥狀的至少中度緩解)的有效性分析而獲得的。在該分析中，在治療的前三天若稱無效或幾乎無效的患者會在第三天接受檢查。同樣，也評價患者日記(平均15天)中所得結果'將201名患者的數據用于分析。糠酸毛他松噴鼻組有101名患者，安慰劑組有100名患者。從患者自己曰記數據判斷的起效時間來看，糠酸毛714.6說明書第12/17頁3=嚴重癥狀難以他松噴鼻劑組第三天共有24名患者聲稱幾乎無效或無效(即受到檢查)，而安慰劑組中有50名患者有類似的幾乎無效或無效記錄(即受到檢查)。分析結果表明，糠酸毛他松噴鼻劑組從起效到痊愈的平均時間為35.9小時，而安慰劑組為72小時(由于在該組中觀察到更多的檢查)。在兩組的起效分布圖上可以看到，隨治療時間(總小時數)的延長，安慰劑組中報道幾乎無效或無效的比例明顯比糠酸毛他杠、噴鼻劑組高。使用對數座標進行分析發現，在兩個治療組之間存在統計學顯著差異(pO.OOl)。分析早晚平均日記數據可以看出，糠酸毛他松噴鼻劑組總鼻腔癥狀的減輕(從基礎)在統計學上明顯優于安慰劑組(平均15天)。在糠酸毛他松干粉吸入劑(DPI)的I期研究中，糠酸毛他松-DPI分別以400、800、1600、3200徵克的單劑量和安慰劑每天一次給予八名正常志愿者，平行志愿者組或者使用丁地去炎松干粉(400,800,1600,3200微克和安慰劑)或者使用強的松干粉(5,10,20,40毫克或安慰劑)，所有劑量都在晚11時給藥，監測其后24小時的可的松血藥濃度。藥物代謝和臨床藥理學研究將氚標記的糠酸毛他松(3H-MF)給予(通過不同給藥途徑)六個組的每組六名正常男性志愿者而進行藥物代謝和臨床藥理學研究。采集血樣和尿樣以測量全藥量(包括代謝產物)。在男性志愿者中的這些研究的目的是為了測定以下列方式給藥后"H-標記的糠酸毛他松(3H-MF)的吸收，代謝和排泄以溶液和一水化物水懸浮液口^;從標準定量吸入器(MDI)和含有空隙設備的定量吸入器(Gentlehaler)經口服吸入懸浮液；從噴鼻裝置鼻腔吸入一水合糠酸毛他松水懸浮液以及以溶液形式靜脈內注射。受試者該單劑量研究選用36名(每個治療組6名)年齡在19和40歲之間(平均29歲)、體重符合目前統計表(+10%)的健康男性志愿者。所有受試者都經病史、體檢、臨床和實驗室檢查確定為健康。研究設計六個治療組中的每個志愿者都接受下表1所列的一種"H-糠酸毛他松劑量表l<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>靜注溶液1.03204口服懸浮液(水合)0.99195給藥方式口服33.3ml(0.031mg/ml)從MDI罐吸四次(215ug/次)從噴鼻瓶噴四次(47Mg/次)從有空隙的MDI罐(指Gentlehaler)中噴四次(101yg/次)1.03mg/ml,給藥速度為lml/分鐘口月^1.6ml(0.62mg/ml)*劑量由研究開始前劑型分析所得收集血漿、尿、呼出氣體和糞使樣品并測量其放射性含量。血漿放射性的檢測限(LOQ)范圍為0.103-0.138ngeq/ml,除了噴鼻劑治療的LOQ為0.025ngeq/ml外。選擇血漿、來和糞便樣品作代謝產物分析。結論臨床總結-在所有志愿者給予各種劑型的糠酸毛他松后發現其是安全的并能很好的耐受。藥代動力學-總放射性血漿濃度的平均值(n=6)如總結圖1所示，從總血漿放射性得到的平均(n=6)藥物動力學參數列于表2中。將圖1中血漿放射性和/或表2中所列給予不同制劑后的尿樣排泄數據與靜脈內給藥治療后的數據比較表明，當3H-MF是以溶液口服給藥時，藥源性放射性完全被吸收。相反，以口服懸浮液或噴鼻懸浮液給予3H-MF后，系統吸收的藥源性放射性約為劑量的8%,用MDI或Gentlehaler給予3H-MF后系統吸收的藥源性放射性高于噴鼻懸浮液或口服懸浮液，分別為30%和67%.盡管MDI和Gentlehaler的放射性血漿峰濃度均低于lng叫/ml,用劑量進行校正后的AUC放射性數據和尿樣排泄數據表明，從MDI和Gentlehelar而吸收的藥源性放射性分別約為23-30%和67-69%。藥源性放射性數據表明，用Gentlehaler給藥后的系統生物利用度高于MDI,這可能是由于在Gentlehaler中使用了空隙裝置而使肺處置藥物能力增強。Gentlehaler裝置是一種美國專利4972830中描述的MDI調節器。不管給藥方式及給藥途徑如何，放射性主要從糞便中排泄。靜脈和口服溶液劑的尿中放射性排泄量為25%,MDI為7y。，Gentlehaler為16%,噴鼻劑和口腔懸浮劑為2%或更少。這些數據表明，當以溶液劑口服給藥時，藥物吸收效果好，而以懸浮劑口服或鼻內給藥時吸收效果較差。在男性志愿者中給予^-MF后總放射性的藥物動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*根據劑量校正后數據"BQL-檢測限以下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>用高壓液相色譜(HPLC)分才斤選取的血漿、尿樣和糞便提取物并通過放射性流量監測確定代謝物曲線。分析結果表明，給予口服溶液后，大多數的血漿放射性都與極性大的代i射物有關.在三小時約1.5%的放射性位于母體藥物，這說明了藥物在肝臟的大量首過代謝和迅速滅活。相比之下，靜脈內給藥后，在三小時約有39%的放射性位于母體藥物。給予MDI和Gentlerhaler后，在三小時位于母體藥物的放射性分別為12%和33%。通常，在鼻腔和口腔給予懸浮液后》i:射性血漿濃度太低，其代謝產物不能測出。靜脈內及口服給藥后，用HPLC/放射性流速分析尿和糞便提取物表明，所有的放射性都位于比母體藥物極性更大的代謝產物上，分析由Gentlehaler接受3H-MF的患者的尿樣也表明，所有的放射性都位于比母體藥物極性更大的代謝產物上。但是，分析給予噴鼻劑、口服懸浮液和吸入劑(MDI和Gentlehaler)后的的糞便提取物表明，有大量糠酸毛他松存在，這可能是由于吞入但未被吸收的藥物。用含有p-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶的酶制劑對血漿和尿樣迸行水解。這些實驗表明HPLC測出的代謝曲線變化與結合代謝物的水解一致。從尿蒸餾實驗估計到的體內超重水百分比為，靜脈內給藥后約3.7%及口服溶液給藥后2.9%。這些發現表明，將"H-MF給予男性志愿者后低于4%的標記氖與體內的水發生交換。這些藥物代謝/臨床藥理學研究的結果表明1.當3H-MF以溶液劑口服給予男性志愿者時，藥源性放射性全部被吸收.但由于大量首過代謝而使原形糠酸毛他松的生物利用度很低(約小于1%)。2.通過定劑量吸入器和Gentlehaler中口腔吸入SH-MF后的藥源放射性為中度吸收，分別為23-30°/。和67_69°/0,3.給予3H-MF噴鼻劑和口服懸浮劑后藥源性放射性的吸收量約為8%^當從MDI或Gentlehaler以懸浮液口腔吸入，或從噴鼻裝置鼻腔吸入一水合糠酸毛他松水懸浮液或者口服一水化物的水懸浮液后，無法測定原形糠酸毛他松的血漿濃度，因為代謝物的總放射性血漿濃度太低。如表2所示，3H-MF藥源性放射性表明，口服溶液的系統吸收(約100%)大于口服懸浮液或鼻內吸入懸浮液(8%)。在經靜脈注射或以溶液劑口服給藥后，通過代謝物曲線可以在血漿中檢測到糠酸毛他松，但是口服或鼻腔給予懸浮液后則不能。類似得，給予溶液劑后尿中放射性排泄量(25%)大于給予噴鼻劑或口服懸浮液(2%),尿和糞便中總放射性的回收率分別為87%和75%,大部分在糞^f更中排泄。靜脈內給藥后，排泄的總放射性為78%，其中尿排泄24%,糞便排泄54%。權利要求1.糠酸毛他松水懸浮液在制備鼻內給藥以治療過敏性或季節性鼻炎的藥物中的用途，所述藥物基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。2.權利要求l的用途，其中藥物用于每天一次治療過敏性或季節性鼻炎。3.權利要求1或2的用途，其中藥物用于治療季節性過敏性鼻炎。4.糠酸毛他松水懸浮液在制備用于治療哞喘的藥物中的用途。5.權利要求4的用途，其中藥物用于每天一次治療嗜喘。6.糠酸毛他松水懸浮液在制備用于治療上下呼吸道炎癥的藥物中的用途。7.權利要求6的用途，其中藥物用于每天一次治療上下呼吸道疾病。8.糠酸毛他松水懸浮液在制備鼻內每天給藥一次以治療過敏性或季節性鼻炎的藥物中的用途，所述藥物基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。9.糠酸毛他松水懸浮液在制備鼻內給藥以治療過敏性或季節性鼻炎的藥物中的用途，其中糠酸毛他松水懸浮液的給藥量為25-400mcg/天，少于1%的糠酸毛他松系統吸收入血。10.糠酸毛他松水懸浮液在制備鼻內每天給藥一次以治療過敏性或季節性鼻炎的藥物中的用途，其中糠酸毛他松水懸浮液的給藥量為25-400mcg/天，少于1%的糠酸毛他松系統"及收入血。11.糠酸毛他松在制備用于在輔助治療中治療下和/或上呼吸道和/或肺部疾病的藥物中的用途。12.權利要求ll的用途，其中糠酸毛他松為水懸浮液形式，用于治療鼻炎。13.權利要求ll的用途，其中糠酸毛他松為水懸浮液形式，用于治療上和/或下呼吸道和/或肺部炎癥。14.糠酸毛他松的權利要求11的用途，所述用途為每天一次治療鼻炎。15.權利要求ll的用途，其中藥物用于每天一次治療過敏性或非過敏性鼻炎。16.權利要求ll的用途，其中藥物用于治療季節性過敏性鼻炎。17.—種藥物組合物，它包含糠酸毛他松和另一種活性成分。全文摘要糠酸毛他松的氣霧化顆粒在制備每日一次給藥治療上下呼吸道和/或肺表面的過敏性疾病，如過敏性鼻炎和哮喘的干粉、溶液或水懸浮液等形式的藥物中的用途。文檔編號A61K31/57GK101164542SQ20071018671公開日2008年4月23日申請日期1995年1月26日優先權日1994年1月27日發明者F·M·卡斯,I·A·喬德里,J·A·西奎拉,J·E·帕特里克,K·B·諾洛普,M·開揚,N·納加布山申請人:先靈公司