專利名稱：：ERβ-選擇性物質的前藥、它們的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物的制作方法ERp-選擇性物質的前藥、它們的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物本發明涉及通式(I)的ERP-選擇性物質的前藥、它們的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物以及它們用于制備藥物的應用，在兩種性別的生物體中雌激素都發揮著重要的作用。在成熟生物體中，雌激素參與性征印記。在兩種性別中，雌激素控制性成熟期間生物體內的變化，如生長突增以及然后的骨骼生長完成。在生命的所有階段，雌激素在兩種性別的骨骼代謝中都發揮著重要作用(1,4)。它們的丟死導致骨質退化并涉及增加骨脆性的危險。在女性中，在生物體內卵巢分泌的雌激素占主導作用。在妊娠期，胎盤形成大量雌激素。在男性中，雌激素主要通過睪酮或腎上腺雄激素在不同的效應器官如中樞神經體系(CNS)、骨骼或腸上皮中芳香化來"外周"產生。這一適應使在血液中的雌二醇水平非常低的男性中，允許生理性雌激素效應。在有芳香化酶或雌激素受體遺傳缺陷的男性和女性中，骨骼的生長和發育被嚴重干擾(2)。而對于天然雌激素，由于其低口服生物利用度，口服給藥(10)是有問題的，傳統化學修飾的改善生物利用度的雌激素(例如乙炔基雌二醇)通常具有在肝臟中產生顯著增加的雌激素樣作用的缺陷(3，9，10)。這種肝臟的雌激素樣作用性(estrogeneity)涉及多種功能例如轉運蛋白、脂肪代謝、血壓調節和凝血因子(5，7，11，12，14)。另外，對于保護肌肉和骨骼特別重要的IGF-I(8)的分泌受肝臟雌激素樣作用的負性影響(12,13,6)。基團Z在WO01/T7139中，描述了新的8p-取代雌三烯，其中8(3-取代基可以是直鏈或支鏈的、任選部分或完全鹵化的、具有至多5個碳原子的烷基或烯基、乙炔基或丙-l-炔基，表明其作為藥物活性成分在體外與對大鼠子宮的雌激素受體制備物相比對大鼠前列腺的雌激素受體制備物具有較高的親和力，且在體內與對子宮相比對骨骼具有優先作用，和/或關于刺激5HT2a-受體和-轉運蛋白表達具有明顯的作用。這些化合物優選可以用于治療由雌激素缺乏引起的疾病。這些8P-取代雌三烯的缺點是它們的口服生物利用度不夠以及代謝不穩定性。從WO01/91797已知，甾體化合物通過-S02NI^I^基團與紅細胞結合并富集在那里。所述化合物在紅細胞和血漿之間的濃度比為10-1000:1，優選30-1000:1;從而可以描述為在紅細胞中形成貯庫。通過所述化合物與紅細胞強結合，避免在通過肝臟期間代謝。不利的是，盡管用所示劑量減少了代謝，但是沒有給出治療相關的活性成分水平。因此，本發明的目的是提供ER(3-選擇性化合物的前藥，其使得ER(3-選擇性化合物可口服生物利用。這一目的通過其中基團Z連接于要釋放的類固醇的通式(I)的8(3-取代雌三烯的氨磺酰化合物以及它們藥學可接受的鹽來實現，其中n可以表示數值0-4，R1表示基團-802服2或-NHS02NH2，其中r2、rs和x、xm皮此獨立地表示氫原子、鹵素原子、腈基、硝基、Q.5-垸基、p=l-3的CpF2p+1基團、基團OC(0)-R2Q、COOR2°、or20、c(o)nhr2Q或oc(o)nh陽r21，其中R"和R21為d.5-垸基、〔3.8-環烷基、芳基、d(亞烷基芳基、基團ZCM-亞烷基-C3-8-環烷基或C3.8-亞環烷基-d—4-垸基，且R"另外可以表示氫原子，或R2可以表示基團-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、X'彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、腈基、硝基、C.5-烷基、p=l-3的CpF2p+1基團、基團OC(0)-R2G、COOR2。、OR20、C(O)NHR加或OC(O)NH畫R21，其中112()和R"為C,.5-烷基、03.8-環烷基、芳基、CM-亞烷基芳基、d—4-亞烷基-c3-8-環垸基或C3.8-亞環烷基-d.4-烷基，且R^另外可以表示氫，或R3可以表示基團-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、XM皮此獨立地表示氫原子、鹵素原子、腈基、硝基、Ci-5-垸基、p=l-3的CpF2p+I基團、基團OC(0)-R2G、COOR2G、OR20、C(O)NHR2。或OC(O)NH-R21，其中f和r21為d.5-垸基、(:3.8-環垸基、芳基、CM-亞烷基芳基、d.4-亞烷基-C3.8-環垸基或C3.8-亞環烷基-d.4-烷基，且R^另外可以表示氫，且類固醇表示式(A)的甾體ABCD-環體系其中基團R3、R8、R"和R"具有以下含義W可以是Z，且R"可以是OH基團，三(d-C4-烷基)甲硅氧基或基團OC(0)-R2()，或者W可以是OH、OMe、三(d-Cr烷基)甲硅氧基或基團OC(0)-R2且R"可以是Z，且rs可以是支鏈或直鏈的，任選部分或完全鹵化的、具有至多3個碳原子的垸基、烯基或炔基，R"可以是氫原子、鹵素原子或甲基，其中取代基R"和R^在每種情況下均可以都在a-和P-位。此外，本發明包括作為藥物活性成分的新化合物、它們的制備、它們的治療應用以及包含所述新物質的給藥劑型。本發明涉及本身不能與雌激素受體結合而從其包含的母體雌激素釋放到體內的雌激素衍生物、它們的制備方法以及包含這些化合物的藥物組合物。本發明的化合物為在酯基Z皂化后釋放ERp-選擇性雌激素(母體雌激素)的前藥。通過絕對和相對嚴重的弱化的經過ERa的作用，任何標準雌激素治療對子宮、乳腺和肝臟的不希望的雌激素作用都被避免，如它們對于非分離的雌激素是典型的。如果它們由ERP介導，尤其是在中樞神經系統中，在循環系統中以及在骨骼中，本發明的化合物具有治療有利的雌激素活性。本發明的物質優選用于口服治療。與它們的母體雌激素相比，本發明的化合物具有顯著提高的口服生物利用度，提高的全身但通常降低的肝臟雌激素樣作用。通過希望的和不希望的激素效應的分離，使得可能獲得同時更具有治療作用以及與現有技術相比更相容的藥物。本發明的物質在體內酶解或水解，其中不需要類固醇硫酸酯斷STS)例如用于雌二醇-3-氨基磺酸酯的分解。因此，通常用于雌激素-3-氨基磺酸酯以及對獲得強雌激素效應不利的類固醇硫酸酯酶的抑制也能被避免，這在人中對雌激素氨基磺酸酯是典型的。在使用天然雌激素(雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮硫酸、結合雌激素)口服治療的情況下，以及在使用雌二醇氨基磺酸酯的情況下，在血液中主要有高水平的雌酮(IO)。不同于在循環中，在血液中雌二醇的濃度低于雌酮的濃度。因此這是不利的，因為雌酮是比雌二醇低效的雌激素。因此，與現有技術的那些相比，本發明的物質的優點為優先釋放各自的母體雌激素，例如8(3-乙基雌二醇、8|3-甲基雌二醇、8B-乙烯基雌二醇和8B-二氟乙烯基雌二醇，而不是無活性的雌酮衍生物。因此，本發明的通式(I)的化合物或它們的藥學可接受的鹽可以用作藥物制劑中的單獨組分或與特別是抗雌激素或孕激素組合。特別優選與ERa-選擇性抗雌激素或與外周選擇活性的即不通過血腦屏障的抗雌激素組合。所述物質和包含它們的藥物特別適合于治療圍絕經期和絕經后癥狀，尤其是潮熱、睡眠障礙、易激惹性、情緒不穩定、失禁、陰道萎縮和激素缺乏引起的精神障礙。所述物質還適合于激素替代和用于治療在由手術、藥物等引起的卵巢功能障礙中的激素缺乏引起的癥狀。預防絕經后女性和更年期男性、經子宮切除術的女性或使用LHRH拮抗劑或激動劑治療的女性的骨量丟失也是其一部分。本發明的ERB-選擇性激動劑的前藥可以單獨或與抗雌激素、芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)聯合使用，用于治療前列腺增生以避免雌激素剝奪或減少其效應。作為抗雌激素，優選使用7a-[9-[(4,4,5，5，5-五氟戊基)亞磺酰基]-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17J3-二醇(氟維司群)。作為要使用的芳香化酶抑制劑，考慮以下的化合物阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、福美斯坦和來曲唑。作為SERM，考慮選自以下的化合物雷洛昔芬、他莫昔芬和5-(4-{5-[(1^)-(4，4，5,5，5-五氟戊基)-亞磺酰基]-戊基}苯基)-6-苯基-8,9-二氫-711-苯并環庚烯-2-醇(000/03979)。所述化合物還適合于減輕男性更年期和絕經期癥狀，即用于男性和女性的激素替代治療(HRT)，即不僅用于預防而且用于治療，除了用于治療痛經的伴隨癥狀還用于治療痤瘡。此外，所述物質可以用于預防激素缺乏引起的骨量丟失和骨質疏松，用于預防心血管疾病，尤其是血管疾病如動脈硬化，用于抑制動脈平滑肌細胞增生和用于治療原發性肺性高血壓。此外，所述物質可以用于治療炎性疾病和免疫系統疾病，尤其是自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、多發性硬化、克隆氏病以及子宮內膜異位癥。所述化合物可以用于治療關節炎癥狀，尤其是在導致雌激素剝奪的治療例如在使用芳香化酶抑制劑或GnRH拮抗劑或激動劑治療之后用于治療關節炎癥狀。此外，所述化合物可以用于治療男性生育障礙和前列腺疾病。本發明的化合物適合于前列腺癌的雌激素治療。所述化合物還可以與天然維生素D3或與骨化三醇類似物聯合用于骨骼構建或者作為引起骨量丟失的治療(例如(使用糖皮質激素、芳香化酶抑制劑、GnRH激動劑或拮抗劑治療(化療))的支持治療。最后，通式(I)的化合物可以與孕酮受體調節劑，例如中孕酮(mesoprogestin)如asoprisnil-聯合使用，特別是用于激素替代治療和用于治療婦科疾病。此外，本發明的通式(I)的化合物可以用于治療由例如化療引起的脫發。在EP-A0346014中已描述了同時、序貫或單獨用于圍絕經期或絕經后的選擇性雌激素療法的包含雌激素和純抗雌激素的治療產品。在本發明中，"Q.5-垸基"定義為具有至多5個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其可以被例如鹵素、OH或CN取代。例如，可以提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基。根據本發明，上述"C3—8-環烷基"表示可以被例如鹵素如氟、氯或溴、OH或CN取代的單環或雙環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或羥基環己基。在本申請中，術語"芳基"定義為具有6至15個碳原子的取代或未取代的芳基，例如苯基、取代的苯基如鹵代苯基或硝基苯基或萘基。在本申請中，術語"d(亞烷基芳基"定義為被至少一個芳基取代的二取代垸基。兩個基團總共具有7至15個碳原子，其中芳基可以帶有其它取代基，例如鹵素原子。實例為芐基或鹵代芐基。在本申請中，術語"d.4-亞烷基-C3,環垸基"定義為被(:3.8-環烷基取代的二取代烷基。兩個基團總共具有4至12個碳原子，其中環烷基可以帶有其它取代基，例如鹵素原子。實例為環戊基乙基、環己基甲基或環己基乙基。在本申請中，術語"C3-8-亞環垸基-CL4-烷基"定義為被d,烷基取代的二取代(:3.8-亞環烷基。兩個基團總共具有4至12個碳原子，其中所述基團可以帶有其它取代基，例如鹵素原子。實例為丙基環己基或丁基環己基。三烷基甲硅氧基例如為三甲基甲硅氧基或叔丁基二甲基甲硅氧基。在本發明中，術語"鹵素原子"定義為氟、氯、溴或碘原子。優選氟、氯和溴。數值"n"優選為0、l或2。R1優選表示基團-S02NH2，其中R2、R3、X1和X彼此獨立地優選為H、F或Cl原子或OH或甲氧基。W優選表示基團-S02NH2，其中R1、R3、X1和X彼此獨立地優選為H、F或Cl原子或OH或甲氧基。RS優選表示基團-S02NH2，其中R1、R2、X1和X彼此獨立地優選為H、F或Cl原子或OH或甲氧基。^優選為H原子。RS優選為甲基、乙基、乙烯基、二氟乙烯基、乙炔基或丙炔-l-基。RS特別優選為甲基、乙基、乙烯基和二氟乙烯基。Y優選為OH、OMe、三甲基甲硅氧基、叔丁基二甲基甲硅氧基、苯甲酸酯、氨磺酰基苯甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、butcydate或環戊基丙酸酯基團。R^優選表示OH、三甲基甲硅氧基、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、苯甲酸酯或任選鹵化的氨磺酰基苯甲酸酯基團。在本發明中，特別優選的化合物列舉如下1)(3，-羥基-8，(3-甲基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，2)(3，-羥基-8，(3-乙基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-17，卩-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，3)(3，-羥基-8，(3-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，4)(3，-羥基-8，|3-甲基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，5)(3，-羥基-8，P-乙基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，6)(3，-羥基-8，(3-乙烯基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，7)(3'-乙酰氧基-8，P-甲基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，8)(3'-乙酰氧基-8，f3-乙基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，9)(3'-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，10)(3，-乙酰氧基-8，p-甲基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，11)(3，-乙酰氧基-8，P-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，12)(3'-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，13)(3，-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，14)(3，-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，15)3，-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，16)(3，-苯甲酰氧基-8，P-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，l3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，17)(3，-苯甲酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，18)(3，-苯甲酰氧基-8，|3-乙烯基-雌-1，，3，，5，(10，>三烯-17，|3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，19)(3，-羥基-8，|3-乙烯基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，20)(3'-羥基-8，p-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，21)(3，-羥基-8，P-甲基-雌-r，3，，5，(10，)-三烯-17，f3-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，22)(3，-羥基-8，卩-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，23)(3'-羥基-8，f3-乙基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，24)(3'-羥基-8，P-乙基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，25)(n，P-(正戊酰氧基)-8，p-乙烯基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，26)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，卩-甲基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，.27)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，p-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，28)(17，卩-苯甲酰氧基-8，p-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，29)(17，P-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，30)(17，卩-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，31)(17，P-(正戊酰氧基)-8，(3-乙烯基-雌-l，,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，32)(17，P-(正戊酰氧基)-8，P-甲基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，33)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，p-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，34)(17，卩-苯甲酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，35)(17，13-苯甲酰氧基-8，P-甲基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，36)(17，卩-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，37)(17，P-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，38)(17，(3-乙酰氧基-8，(3-乙基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,39)(17，P-乙酰氧基-8，(3-甲基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,40)(17，P-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，41)(17，(3-乙酰氧基-8，p-乙基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，42)(17，(3-乙酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，43)(3，-甲氧基-8，p-乙烯基-雌-l，,3，，5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,44)(3'-甲氧基-8，P-乙基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-n，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，45)(3，-甲氧基-8，P-甲基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，(B-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，46)(3'-甲氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯,47)(3，-甲氧基-8，P-乙基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，48)(3，-甲氧基-8，(3-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯。體內試驗試驗原理和試驗內容:將成年Wistar大鼠的卵巢切除，在手術14天后用于本發明的物質的研究。治療持續3天(第l-3天)，并在第4天將動物處死。然后回收血槳用于激素分析和臨床化學測定并測定子宮重量。在衛星試驗中，將相應條件的動物處死，并在一次治療后和其它時間(參見圖1和2)采集它們的血樣。<image>imageseeoriginaldocumentpage20</image>一次口服給予lmg/只動物后，大鼠血漿中8P-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-3,17(3-二醇水平(8-乙烯基-￡2)升高。可以觀察到，在給予lmg/只動物(3，-羥基-8，P-乙烯基雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯后比在口服給予8-乙烯基-E2后，8-乙烯基-E2水平有較大的升高。在大鼠體內實驗中，發現在口服給予本發明的化合物后，可以注意到母體雌激素具有意料不到的大的升高。例如在8P-乙烯基-雌二醇的17-苯甲酸酯和17-乙酸酯時，不是這種情況。不同于傳統的雌激素，本發明的物質對子宮、卵巢和肝臟沒有任何作用。體外試驗a)血漿濃度比—試驗原理和試驗內容本發明的物質的S02-NH2基團可以通過與碳酸酐酶結合而導致在紅細胞中濃集。測量由受試物對紅細胞結合的雌二醇-3-氨基磺酸酯的置換。試驗制備物將人血與由"C-標記的和未標記的雌二醇氨基磺酸酯組成的混合物混合。在選擇的作用點，紅細胞被飽和，且在血漿/紅細胞中的分布為40:60。將第二個血樣與由"C-標記的雌二醇氨基磺酸酯和未標記的受試物組成的混合物混合。由血漿中"C-標記的雌二醇氨基磺酸酯的份數計算相對結合親和力高比例=受試物從紅細胞中強的置換"C-雌二醇氨基磺酸酯=高結合親和力。與在WO01/91797中公開的結果相比，本發明的化合物在紅細胞和血漿之間的濃度比不在10-1000:1的范圍內，而是在<10:1的范圍內。在(3'-羥基-8(3，-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯的情況下，比例為例如接近1.4:1。b)碳酸酐酶抑制-試驗原理和試驗內容碳酸酐酶催化C02水合。試驗制備物將恒定的C02氣流導入與碳酸酐酶I或碳酸酐酶II混合的緩沖液中。測量參數為將pH降低到限定的范圍內所需要的時間。該參數反映在介的IC5。-抑制值。在檢測的濃度區間，受試物沒有導致上述酶的完全抑制。表1:人碳酸酐酶I和II的IC^-抑制值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>文獻C.Landolfi,M.Marchetti,G.Ciocci,andC.Milanese,JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods38，169-172(1997)。盡管低的血漿濃度比，但是在所有情況下都可以證明與紅細胞中的兩種同工酶碳酸酐酶CAI和CAII的結合(抑制)。由對碳酸酐酶親和力導致的與紅細胞的結合對作為雌激素的特性是重要的。該結合對于首次通過肝臟時減少口服給予的物質的攝取是重要的。對紅細胞的碳酸酐酶的高或低親和力、從貯庫中較快或延緩釋放以及隨后的水解決定本發明的物質的治療適用性。因此，本發明的化合物開創了給予等摩爾量的物質獲得更高的、短期的激素水平或均勻低的、長期的激素水平的可能性。結果，作用的活性強度和持續時間被改變，并使得實現適于生物體的治療成為可能。這些試驗結果開創了本發明的通式(I)的化合物用于激素替代治療(HRT)以及男性和女性中的激素引起的疾病中的多種可能應用。因此，本發明的主題還為藥物組合物，其包含至少一種通式(I)的化合物以及任選的藥學相容的輔劑和賦形劑。與它們的母體雌激素相比，本發明的物質具有基于減少肝臟攝取以及釋放的雌激素更均勻和更長期的血液水平的改善的藥理學和藥代動力學特性。劑量通式(I)的ErP-選擇性化合物口服給予用于本發明的應用。本發明的化合物在人中用于治療圍絕經期和絕經后的癥狀、激素缺乏引起的癥狀、婦科疾病如卵巢功能障礙和子宮內膜異位癥、男性和女性生育障礙、激素誘發的腫瘤疾病以及用于男性和女性的激素替代治療的適合劑量，取決于適應癥，為5嗎/日至2000mg/日，取決于患者的年齡和組成，其中每日必要劑量可以一次或分幾次給予。對于婦科疾病如卵巢功能障礙和子宮內膜異位癥，在這種情況下，考慮在0.5和100mg之間的劑量;對于治療男性和女性的生育障礙，考慮5嗎至500mg的劑量；對于激素誘發的腫瘤疾病，考慮5至500mg的劑量，而對于男性和女性的激素替代治療，考慮5嗎至100mg的劑量。除了常用的賦形劑和/或稀釋劑以外，所述藥物組合物包含至少一種通式I的化合物。本發明的物質還可以與孕激素、抗孕激素或中孕酮聯合治療使用。本發明的物質優選單獨作為活性成分在藥物制劑中使用。本發明的藥物以已知的方式使用相應于所需要的給藥類型的常用的固體或液體賦形劑或稀釋劑以及常用的制藥工業的輔劑以適合的劑量制備。優選的制劑以適合口服給藥的劑型存在。這些劑型為例如片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、溶液劑或混懸劑或其它貯存形式。相應的片劑可以通過例如將活性成分與己知的輔劑混合而獲得，所述輔劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉或明膠；潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或用來實現貯庫效應的試劑如羧聚乙烯、羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸酯。所述片劑還可以由幾層組成。類似于片劑制備的包衣核用通常用于片劑包衣的試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、氧化鈦或蔗糖可以相應地制備包衣片劑。在該情況下，包衣片劑的殼還可以由幾層組成，其中可以使用上述片劑中提及的輔劑。具有本發明的通式I的化合物的溶液劑和混懸劑可以包含額外的改善口味的試劑如糖精、環己烷氨基磺酸鹽或蔗糖，以及例如芳香劑如香草或橙提取物。此外，它們可以包含助懸劑如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。可以通過例如將通式I的化合物與惰性賦形劑如乳糖或山梨糖醇混合并包封于明膠膠囊中來制備包含通式I的化合物的膠囊劑。適合的栓劑可以通過例加與為此目的提供的賦形劑如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來制備。以下的實施例解釋本發明，而非限制本發明。實施例l(3'-羥基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-萄-3-氨磺酰基苯甲酸酯3，17|5-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯將1.0g8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-3，17卩-二醇添加到18ml的DMF中并與2.8g咪唑和3.6g叔丁基二甲基氯硅烷混合。將溶液于室溫下攪拌2小時，然后用正己烷萃取。將有機相用飽和食鹽水溶液和水洗滌，經硫酸鈉干燥并通過真空蒸發濃縮。以此方式，獲得2.0g粗制3，17p-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯。H-NMR(CDC13):0.01,0.03(s,3H，SiMe7t-Bu),0.17(s,6H,SiMe，t-Bu),0.73(s,3H,H-18)，0.88(s，9H，SiMet-Bu),0.96(s，9H，SiMe，t畫Bu),3.54(t,1H，H-17),6.49(d,1H,H-4)，6.58(dd，1H,H-2),7.08(d,1H,H墨l)。H叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，、5(10)-三烯-17p-醇變體l將來自上一步驟的3.79g粗制3,17p-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-l,3，5(10)-三烯于室溫下溶于245ml的THF和145ml的乙腈中。然后，產生由240ml乙腈、0.4ml水和1.2ml氯三甲基硅烷組成的溶液，并將140ml的該溶液滴加到類固醇溶液中。21小時后，將其與二氯甲垸混合，用水洗滌，經硫酸鈉干燥并通過真空蒸發濃縮。將如此獲得的2.84g粗制產品通過硅膠柱色譜(環己傲乙酸乙酯8:2)純化。以此方式，獲得640mg(22%)3-(叔丁基二甲基-甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-17卩-醇。^-NMR(CDC13):0.17(s,6H,SiMe，t-Bu),0.78(s，3H,H-18),0.96(s,9H,SiMe，t-Bu),3.63(t，1H,H-17),6.49(d，1H，H國4)，6.58(dd，1H，H-2)，7.08(d，1H，H-1)。變體2將100mg的3,17(3-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯溶于30ml丙酮中，與3.5ml5。/。的鹽酸混合并于室溫下攪拌2小時。然后將其與水和乙酸乙酯混合，分離出有機層，使用水洗滌，經硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發儀中蒸發濃縮。將粗制產物經硅膠色譜(環己烷/乙酸乙酯9:1)純化后，獲得31mg(40%)無色的3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-17卩-醇。(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯將300mg的3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-1，3,5(10)-三-17卩-醇溶解于15ml的四氫呋喃(THF)中并與150mg氫化鈉混合。然后滴加在3mlTHF中的由0.3ml3-(氯磺酰基)-苯甲酰氯組成的溶液并回流4小時。將冷卻的反應溶液倒入冰水中，使用二氯甲烷萃取，將有機相經硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發儀中蒸發濃縮。經硅膠柱色譜(環己垸)純化后，以此方式獲得198mg(44%)的(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1',3',5'(10')-三烯-17'P-基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯。(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯將198mg的(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'(3-基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯與20ml二氯甲烷和20ml25%的氨水溶液混合并于室溫下攪拌。2小時后，將其與水和二氯甲垸混合，分離各相，并將有機相用水洗滌至中性。經硫酸鈉干燥后，將其在旋轉蒸發儀中蒸發濃縮。這樣，獲得144mg(75%)(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1',3'，5'(10')-三烯-17'卩-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯。化NMR(CDC13):0.15(s,6H，SiMe，t國Bu),0.93(s,9H，SiMet-Bu),0.93(s，3H,H-18)，4.83(t,1H，H-17),6.47(d,1H，H-4)，6,56(dd，1H，H畫2)，7.09(d,1H，H畫1)。(3'-羥基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯將90mg氟化四丁基銨添加到在10ml四氫呋喃中的144mg(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-r，3'，5'(10')-三烯-17'13-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯中，于室溫下攪拌2小時，然后與水和二氯甲垸混合。將有機相用水洗滌至中性，經硫酸鈉干燥并通過在旋轉蒸發儀中蒸發濃縮。將泡沫樣的粗制產物通過硅膠柱色譜(環己烷/乙酸乙酯8:2)純化。這樣，獲得36mg(31%)(3'-羥基-8'-乙烯基雌-r，3'，5'(10')-三烯-17'(3-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯。iH-NMR(CDC13):0.92(s,3H,H-18),4.82(t,1H，H隱17)，6.39(d,1H,H-4):6.48(dd，1H，H-2),7.00(d,1H，H-l)。實施例2(3'-羥基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯((3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯將750mg(2.6mmol)4-磺酰氨基-苯甲酰氯(4-sulfamido-benzoylchloride)和28mg的4-二甲基氨基吡啶添加到在4ml吡啶中的300mg3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-17p-醇中并于室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，過濾出沉淀并將如此獲得的粗制產物(913mg)不經另外純化用于下一步驟。(3'-羥基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯將278mg氟化四丁基銨添加到在30ml的四氫呋喃中的913mg的粗制((3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-l',3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯中，并于室溫下攪拌2小時。然后將反應溶液溶于二氯甲烷和水中，將有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥并通過真空蒸發濃縮。將粗制產物通過硅膠柱色譜(環己垸，乙酸乙酯1:1)純化并從甲醇中重結晶。以此方式獲得147mg(42%)(3'-羥基-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯。'H-NMR(CDC13):0.96(s,3H,H-18),4.87(t,1H,H-17),6.5〗(d,1H,H-4):6.60(dd，1H,H畫2)，7.10(d,1H，H-l)。無需進一步羸述，相信本領域技術人員利用前面的描述能夠最大程度地利用本發明。因此，認為下述優選的特定實施方案只是例示性的并不以任何方式限制其余的公開內容。在前述和下述的實施例中，所有的溫度未校正以攝氏度闡述且所有的份數和百分比都以重量計，除非另外說明。通過替換前述的實施例中使用的那些本發明通常或個別描述的反應物和/或操作條件，可以類似成功地重復前述的實施例。從前述的描述中，本領域技術人員可以容易地確定本發明的必要特征，并在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以進行多種變化和改進以適應不同的應用和條件。參考文獻1.Cummings，S.R.;Browner,W.S.;Bauer,D.;Stone,K.;Ensrud，K.;Jamal,S.andEttinger，B.(1998),EndogenousHormonesandtheRiskofHipandVertebralFracturesAmongOlderWomen.N.Engl.J.Med.339，733-38。2.Frank,G.R.(1995)，TheRoleofEstrogeninPubertalSkeletalPhysiology:EpiphysealMaturationandMineralizationoftheSkeleton.ActaPaediatr.84(6)，627-30。3.Goldzieher,J.W.(1990),SelectedAspectsofthePharmacokineticsandMetabolismofEthinylEstrogensandtheirClinicalImplications.Am.J.Obstet.Gynecol.163，318-22。4.Gustafsson，丄A.(2000),NovelAspectsofEstrogenAction.J.Soc.Gynecol.Investig.7，S8-S9。5.Helmer,O.M.,andGriffith,R.S.(1952)，TheEffectoftheAdministrationofEstrogensontheRenin-Substrate(Hypertensinogen)ContentonRatPlasma.Endocrinology51,421-6。6.Kelly,J,J.;Rajkovic,LA,;O、Sullivan,A.J.;Sernia,C.andHo，K.K.Y.(1993),EffectsofDifferentOralEstrogenFormulationsonInsulin-likeGrowthFactor-I,GrowthHormoneandGrowthHormoneBindingProteininPost-MenopausalWomen.Clin.Endocrinol.39，561-67。7.Krattenmacher，R.;Knauthe,R.;Parczyk,K.;Walker,A.;Hilgenfeldt,U.andFritzemeier,K.-H.(1994)，EstrogenActiononHepaticSynthesisofAngiotensinogenandIGF-I:DirectandIndirectEstrogenEffects,J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.48,207-14。8.LeRoithandButler,A.A.(1999),Insulin-likeGrowthFactorsinPediatricHealthandDisease.J.Clin.Endocrinol.Metab.84,4355-61。9.Mandel,F.R;Geola，F.L.;Lu,J.K.H.;Eggena,P.;Sambhi,M.R;Hershman,J.M.andJudd,H.L.(1982),BiologicEffectsofVariousDosesofEthinylEstradiolinPostmenopausalWomen.Obstet.Gynecol.59,673-9。10.Mashchak，C.A.;Lobo,R.A.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、抗孕激素或中孕酮。12.根據權利要求ll的藥物組合物，其中所述孕激素為屈螺酮、地諾孕素、炔諾酮或左炔諾孕酮，所述抗孕激素為奧那司酮或米非司酮，或者所述中孕酮為asoprisnil。13.根據權利要求1-8的本發明的化合物用于制備藥物的應用。14.根據權利要求13的應用，用于治療由雌激素缺乏引起的女性和男性疾病和病癥。15.根據權利要求13的應用，用于治療圍絕經期和絕經后癥狀。16.根據權利要求13的應用，用于體外治療男性不育。17.根據權利要求13的應用，用于體內治療男性不育。18.根據權利要求13的應用，用于體外治療女性不育。19.根據權利要求13的應用，用于體內治療女性不育。20.根據權利要求13的應用，用于治療在由手術、藥物等引起的卵巢功能障礙中的激素缺乏引起的癥狀。21.根據權利要求13的應用，用于激素替代治療(HRT)。22.根據權利要求20的應用，聯合選擇性雌激素受體調節劑(SERM)例如雷洛昔芬。23.根據權利要求13的應用，用于預防和治療激素缺乏引起的骨量丟失。24.根據權利要求13的應用，用于預防和治療骨質疏松。25.根據權利要求23的應用，聯合天然維生素D3或骨化三醇類似物用于骨骼構建或者作為引起骨量丟失的治療(例如，使用糖皮質激素、芳香化酶抑制劑、GnRH激動劑或拮抗劑治療或化療)的支持治療。26.根據權利要求13的應用，用于預防和治療心血管疾病。27.格據權利要求13的應用，用于治療炎性疾病和免疫系統疾病。28.根據權利要求27的應用，用于治療類風濕性關節炎。29.根據權利要求27的應用，用于治療多發性硬化、克隆氏病或子宮內膜異位癥。30.根據權利要求13的應用，用于預防和治療良性前列腺增生(BPH)。31.根據權利要求30的應用，聯合抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑用于預防和治療良性前列腺增生(BPH)。32.根據權利要求31的應用，其中使用7a-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺酰蜀壬基]雌-l，3,5(10)-三烯-3,17B二醇(氟維司群)作為抗雌激素，或者雷洛昔芬、他莫昔芬或5-(4-{5-[(仗3)-(4，4,5,5，5-五氟戊基)亞磺酰基]戊基}苯基)-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇作為SERM。33.根據權利要求13的應用，用于治療關節炎癥狀，尤其是在導致雌激素剝奪的治療之后，例如在使用芳香化酶抑制劑或GnRH拮抗劑或激動劑治療后。34.根據權利要求1至8之一項的化合物用于制備治療可通過抑制碳酸酐酶活性而正性影響的疾病的藥物的應用。35.根據權利要求1至8之一項的化合物用于制備治療脫發的藥物的應用。36.3'-羥基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯、(3，-羥基-8，(3-乙烯基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯、3，-羥基-8，(3-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯、(3，-甲氧基-8，卩-乙烯基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯和(3，-甲氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯的根據前述權利要求13-35之一項的應用。37.用于制備根據權利要求1至8之一項的通式OO的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)基團Z使式(A)的8P-取代雌三烯與相應的氨磺酰基苯基羧酸或其衍生物反應，或者使相應的化合物與磺酰胺、氨磺酰氯或氨基磺酰基異氰酸酯反應。全文摘要本發明涉及其中基團Z與類固醇連接的通式(I)的8β-取代雌三烯的前藥、它們的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其應用。本發明的通式(I)的化合物不與雌激素受體α和/或β結合。它們與碳酸酐酶結合并抑制這些酶。文檔編號A61P5/00GK101316856SQ200680044792公開日2008年12月3日申請日期2006年11月27日優先權日2005年11月29日發明者A·希爾利施,G·雷德森,K·普雷萊,O·彼得斯,P·德勒舍爾,R·維爾瓦,W·埃爾格申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司