專利名稱：：基于交聯的含有明膠的材料的成形體，其制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及基于交聯的含有明膠的材料的成形體。本發明進一步涉及制備該類型的成形體的方法。本發明還涉及該成形體在醫學領域的應用，特別是用于制備植入物。
背景技術：
：在不同的醫學領域使用由吸收材料形成的成形體，一方面用于遮蓋傷口或內部或外部出血，以及用于制備滿足載體功能、支持功能或引導功能的植入物。特別的意義在于所謂的組織植入物，該組織植入物是由吸收載體材料和活細胞形成的構造(組織工程學)。其用于處理受傷的組織和器官，特別是用于再生皮膚或軟骨。該種類的材料必須滿足一系列的性能，以便可以成功地在醫學領域內使用。一方面其必須具有足夠的強度，使得可以進行無損害的處理，并且可以在體內保護生長的細胞免受機械負荷。同時，該材料應該足夠有彈性，使得其可以適應進行處理的軀體部位的形狀。已經發現，明膠作為基礎材料可以很好地適用于滿足所述的前提條件。明膠可完全被軀體吸收并且因此具有針對其它物質例如殼聚糖、藻酸鹽、瓊脂糖和透明質酸的優點。與使用的材料膠原相比，可購得高純度且具有可再生組成的明膠，并且其不含可觸發軀體防衛反應的免疫原端肽。為了在生理條件下達到成形體的足夠的穩定性，通常明膠必須是10化學交聯或酶交聯的。無殘留的吸收性不會由此受到影響，但是可以通過交聯度分別調整各個吸收性。在文件號為DE5的德國專利申請中描述了用于制備該種類的基于交聯明膠的成形體的方法。然而，對于一定的應用，期望成形體的極高的強度，僅通過升高交聯度不能達到該強度。已有描述，可以通過拉伸薄膜升高明膠薄膜的斷裂強度(Bigi等人，(1998)Biomaterials19，2335-2340)。但是在該公開中所描述的薄膜(該薄膜在拉伸之后與戊二醛交聯)具有低于11%的斷裂伸長率。該種類的薄膜不具有醫學應用中所期望的彈性。
發明內容本發明的任務在于，提供基于明膠的成形體，該成形體既具有高的機械強度又具有足夠的彈性。可通過基于交聯的含有明膠的材料的成形體解決本發明的任務，其中，拉伸成形體，使得明膠分子至少部分地朝著優選的方向，并且其中，該材料包含增塑劑。令人驚奇地，基于一方面包含增塑劑且另一方面交聯的明膠的成形體可被極好地拉伸。通過拉伸可以顯著改善成形體的機械性能，特別是斷裂強度和斷裂伸長率。含有明膠的材料(基于該材料可制備成形體)優選大部分由明膠形成。因此特別的，明膠含量為60重量％或更高，優選75重量％或更高。該材料除了明膠之外還包含例如其它的生物聚合物，例如藻酸鹽或透明質酸，使得成形體的性能更特定適合一定的應用。體在醫學應用中最佳的生物相容性，優選使用具有極低內毒素含量的明膠作為起始材料。內毒素是微生物的新陳代謝產物或斷片，該微生物來自動物原材料。明膠的內毒素含量是國際單位/克(I.E./g)，并且根據鱟試劑(LAL)—檢測測得，該檢測的進行記載在歐洲藥劑圖書(Eur叩aischenArzneibuches)第四版中(Ph.Eur.4)。為了使內毒素的含量盡可能的低，優選在制備明膠的過程中盡可能早地殺死微生物。進一步地，應該在制備過程中維持相應的衛生標準。可通過一定的措施，在制備過程中徹底降低明膠的內毒素含量。對于該措施，首先在避免儲存時間的情況下使用新鮮原材料(例如豬皮)，并且直接在開始制備明膠之前仔細清理整個生產裝置，以及可能的話，更換生產裝置中的離子交換器和過濾體系。在本發明的范圍內使用的明膠優選具有12001.E./g或更低，更優選200I.E/g或更低的內毒素含量。內毒素含量最好為50I.E./g或更低，分別根據LAL—檢測確定。在此，作為比較，一些商業常用的明膠的具有大于20000I.E./g的內毒素含量。根據本發明，該材料除了明膠之外還包含至少一種增塑劑，通過該增塑劑升高成形體的彈性并且顯著改善其可拉伸性。作為增塑劑，例如甘油、低聚甘油、低聚乙二醇或山梨醇是合適的，其中最優選甘油。可通過增塑劑的量控制期望的成形體彈性。增塑劑在材料中的含量優選12至40重量％。特別有利的含量為16至25重量％。優選單軸向拉伸成形體。對此定義一個優選的方向，明膠分子至少部分地沿著該方向。本發明的成形體具有高的機械強度，特別是斷裂強度。根據本發明的成形體優選具有分別在拉伸方向上測得的40N/mn^或更大，進一步優選60N/mn^或更大的斷裂強度。另外，特別是在拉伸方向上，該成形體還令人驚訝地具有高的斷裂伸長率(拉伸極限)。成形體的斷裂伸長率優選為30%或更高，進一步優選50%或更高，分別在拉伸方向上測得。基本上，在成形體中，不僅明膠可以交聯，而且其它合適的材料成分也可以交聯。然而，特別優選明膠交聯。交聯可以是化學交聯。原則上各種可以導致單個明膠分子相互結合的交聯劑都是合適的。優選的交聯劑為醛、二醛、異氰酸酯、二異氰酸酯、碳化二亞胺或垸基鹵化物。特別優選甲酸，其同時可作用于成形體的殺菌。在根據本發明的成形體的另一個實施方案中，該材料是酶交聯的。作為交聯劑優選使用谷氨酰胺轉移酶，其可以導致蛋白質，特別是明膠的谷氨酰胺側鏈和賴氨酸側鏈的結合。在生理條件下，根據本發明的成形體可以部分令人驚訝地具有長的壽命，可以通過交聯度非常針對性地調整該壽命。因此，在生理標準條件下，根據本發明的成形體可在例如大于一周、大于兩周或大于四周的時間內保持穩定。在此這樣理解穩定性，不僅在干燥狀態下儲存而且在給定的時間段在生理標準條件下儲存時，成形體可基本保持其原始形狀，并且僅在強烈環境中其結構才發生水解。首先通過溫度、pH值和離子強度表征生理條件，成形體在用于制備植入物時暴露在該生理條件下。可在體外通過在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)-緩沖劑(pH值7.2，37°C)中培養以模擬相應的條件，以測試并比較各種成形體取決于時間的穩定性保持(以下稱為生理標準條件)。可以通過添加強化材料額外升高本發明的成形體的機械強度。強化材料應是生理相容的并且最好也是可吸收的。通過選擇強化材料使得除了機械性能受到影響之外，針對吸收機制，成形體的穩定性也一定程度受到影響。特別地，可以選擇不受含有明膠材料的成分控制的強化材料的吸收穩定性。已顯示，強化材料含量為5重量％(相對于成形體的總重量)時，顯著改善了成形體的機械性能。通常，含量超過60重量％不再達到明顯的改善，和/或更難以展現期望的吸收性能或所需的成形體彈性。強化材料選自顆粒強化材料和分子強化材料，及其混合物。作為顆粒強化材料特別推薦使用強化纖維。該纖維優選選自多糖纖維和蛋白質纖維，特別是膠原纖維，蠶絲或棉纖維，以及選自聚丙交酯纖維，及其混合物。另一方面，分子強化材料也適用于改善機械性能，和在期望的情況下，改善成形體的吸收性能。優選的分子強化材料特別是聚丙交酯聚合物(Polylactidpolymer)及其衍生物、纖維素衍生物和殼聚糖及其衍生物。分子強化材料也可以作為混合物使用。在根據本發明的成形體的一個優選的實施方案中，該成形體是薄膜。該種類的基于交聯的含有明膠的材料的薄膜可用于多種遮蓋和/或支持受傷組織，用于用細胞殖長以及用于制備與具有胞狀結構(例如海綿)的成形體結合的組合材料。根據本發明的薄膜的厚度為優選20至500nm，最優選50至250拜。在本發明的成形體的另一個優選實施方案中，涉及空心圓柱體。可將該種類的空心圓柱體作為神經導管使用。在此其為植入物，其允許分離的神經干的再生，通過神經細胞分別沿著神經導管的空心空間生長。不僅可以在縱向也可以在周向拉伸本發明的空心圓柱體。關于這種空心圓柱體的各種制備將在下文中詳細說明。在以縱向拉伸空心圓柱體的情況中，通過拉伸不僅改善了其機械性能，也同時提供了具有與未拉伸的空心圓柱體相比更小的內徑的空心圓柱體。由此該內徑可符合各種需求，例如，在使用空心圓柱體作為神經導管時，該內徑符合神經細胞的尺寸。根據使用，空心圓柱體可以具有從300至1500|im的內徑，優選900至1200lam。空心圓柱體的平均壁厚優選在140至250jim的范圍內。本發明的任務進一步在于，提供一種方法，通過該方法可制備基于明膠的具有改善機械性能的成形體。所述任務可通過一種根據本發明的方法解決，該方法包括下列步驟a)制備含有明膠的材料的水溶液；b)部分交聯該溶解的、含有明膠的材料；C)從含有部分交聯的材料的溶液制備成形體；以及d)拉伸成形體。正如結合根據本發明的成形體所實施的，可通過拉伸顯著升高其機械強度。通過本發明，在至少部分交聯含有明膠的材料之后，進行拉伸。與根據現有技術(Bigi等人，(1998)Biomaterials19,2335-2340;見上文)在交聯前進行拉伸相比，該順序獲得較好的結果。步驟a)中使用的含有明膠的材料優選大部分由明膠形成。特別地，明膠含量為60重量％或更高，優選75重量％或更高。另外該材料也可包含其它成分，如上所述。作為該方法的起始材料，基本上使用具有不同來源或品質的明膠；考慮到醫學應用優選使用缺乏內毒素的明膠，如上所述。在步驟a)中，溶液中的明膠濃度可以是5至45重量％，優選10至30重量％。步驟a)中的材料優選額外包含增塑劑。通過該增塑劑可顯著改善成形體的可拉伸性，如結合根據本發明的成形體所描述的。合適的增塑劑為例如甘油、低聚甘油、低聚乙二醇或山梨醇，其中最優選甘油。有利地，增塑劑在材料中的含量為12至40重量％。該含量最優選為16至25重量％。在拉伸(步驟d))之前，優選至少部分地干燥在步驟c)中所形成的成形體，有利地，直至剩余水份含量為小于20重量％，特別是15重量％或更低。優選直接在拉伸(步驟d))之前，通過升高溫度和/或水含量使成形體轉變為熱塑狀態。這可以通過例如將成形體暴露于熱的水蒸氣中得以進行。有利地，在拉伸比例為1.4至8下進行成形體的拉伸，其中拉伸比例優選直至4。在根據本發明的方法的一個特別實施方案中，在步驟c)達四周之后進行步驟d)。通過在拉伸之前儲存成形體(其中，優選在室溫下儲存)可以部分顯著升高根據本發明制備的成形體的強度。優選在步驟c)三到七天之后進行步驟d)。本發明方法的一個進一步實施方案包含進一步的步驟e)，其中包含在拉伸的成形體中的材料額外地交聯。不僅在步驟b)而且在可選的步驟e)中，明膠和/或材料的其它合適的成分可以交聯。在兩種情況下，特別優選明膠交聯。兩級交聯的優點基本上在于，獲得較高的交聯度和長的分解時間。這在通過升高交聯劑濃度的一級方法中是無法以同樣的程度實現的，因為通過溶解的材料的太強烈的交聯使得不再能加工該材料并且也不能使其成形。另外，僅在制備成形體之后進行材料的交聯也是不合適的，因為在外部可接觸的界面上的交聯比在成形體內部的交聯更強烈，這使其表現出非均相的分解行為。特別有利的是在兩個交聯步驟之間拉伸本發明的成形體，因為在此部份交聯的材料中的分子還具有足夠的移動自由并且可以至少部分沿著優選的方向。可以通過交聯劑的水溶液的作用進行第二次交聯(步驟e))，然而，優選氣態交聯劑的作用。在步驟b)和可能的話步驟e)中，可以使用相同或不同的交聯劑，在此優選結合根據本發明的成形體所述的化學交聯劑或酶交聯劑。對于氣相中的可能的第二次交聯步驟，特別優選甲醛，因為通過甲醛可同時為成形體殺菌。在此可以通過水蒸汽氣氛支持甲醛對成形體的作用。在步驟b)中在溶液中加入交聯劑的量優選為600至5000ppm，有利地2000至4000ppm，相對于明膠。通過改變交聯劑在溶液中的濃度，也可以通過第二次交聯步驟中不同的高交聯度，可以通過簡單的方式調整制備的成形體的機械強度及其在生理條件下的壽命。因此，可以獲得令人驚訝成形體，其一方面可以在生理條件下穩定保持例如超過一周，超過兩周或超過四周，并且另一方面，其可以滿足細胞相容性和吸收性的需求。在根據本發明的方法的一個特別實施方案中，成形體是薄膜。特別地，可以通過在步驟c)中澆鑄或噴擠出溶液以制備薄膜。在根據本發明的方法的另一個實施方案中，成形體是空心圓柱體。也可以通過在步驟c)中噴出溶液以制備空心圓柱體。然而，優選通過在步驟c)中均勻地將溶液施加到圓柱體的表面上，特別是通過將圓柱體短時間浸入溶液中，以制備空心圓柱體。通過干燥溶液形成可以脫去圓柱體的空心圓柱體。空心圓柱體的另一個優選的制備方法包括將薄膜巻起成一層或多層空心圓柱體。可以通過這樣將薄膜連接成封閉的空心圓柱體，例如，在巻起時薄膜是潮濕的并因此可以粘著。或者，可以通過粘合劑(例如明膠)連接薄膜。在該方法的一個實施方案中，空心圓柱體首先通過巻起未拉伸的薄膜而形成(步驟a)至C))，并且隨后在縱向上拉伸(步驟d))，其中，內徑變小(如上)。通過浸入制備的空心圓柱體也可以以這種方式拉伸。在該方法的另一個實施方案中，首先制備并拉伸薄膜(步驟a)至d))，并且隨后將其巻起成空心圓柱體。在此可以平行或垂直與拉伸方向進行巻起，其中，獲得在縱向或周向上具有升高的斷裂強度的空心圓柱體。根據應用領域，優選其中一種變體或另一種變體。對于纖維強化的薄膜，垂直于拉伸方向的巻起是特別有利的，因為在該情況下纖維至少部分沿著空心圓柱體的周向。在作為神經導管(其末端經常在外科中被縫合)的應用中，該種類的纖維朝向可以抵抗縫線的扯裂。根據本發明的方法特別適用于制備上述根據本發明的成形體。通過對于根據本發明的成形體的描述可看出該制備方法的進一步的優點。本發明進一步涉及使用所述成形體以用于人類和動物醫學領域，以及用于制備植入物。根據本發明的應用之一涉及從上述成形體制備傷口遮蓋層。其可用于處理傷口或例如手術中的內出血或外出血。在此，在單獨的可調整時間之后實現成形體的吸收，優選通過選擇制備條件。已顯示，本發明的成形體極好地適用于用哺乳動物細胞(也就是說，人類或動物細胞)殖長。在此，用合適的營養介質處理成形體，并且隨后將細胞(例如成纖維細胞或軟骨細胞)植于其上。由于材料的穩定性，該細胞可在體外生長且繁殖數周。本發明進一步涉及植入物，特別是組織植入物，該植入物包含根據本發明的成形體以及植于其上或培養于其上的細胞，如上所述。本發明的植入物用于處理組織損傷，例如皮膚或軟骨損傷，其中，種植的細胞例如可以事先從病人取出。在細胞的生長期期間，成形體保護自發形成的組織不受機械負荷，并且可以使得形成細胞自有的細胞外基質。根據本發明的成形體的高機械強度和可調節的吸收性在此都是特別的優點。通過具有超過四周的吸收時間的持久材料可以處理即使是大范圍損傷或具有緩慢細胞生長的組織類型的損傷。本發明最后涉及神經導管，其包含根據本發明的空心圓柱體形式的成形體。該種類神經導管的特別的優點和實施方案以在上文已詳細描述。根據下列實施例并參考附圖詳細解釋本發明的該優點和其它優點。其中圖1示出根據本發明的具有不同交聯度的薄膜形式的成形體在3天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖2示出根據本發明的具有不同交聯度的薄膜形式的成形體在7天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖3示出根據本發明的具有不同交聯度的薄膜形式的成形體在28天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖4示出根據本發明的具有不同增塑劑含量的薄膜形式的成形體在3天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖5示出根據本發明的具有不同增塑劑含量的薄膜形式的成形體在7天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖6示出根據本發明的具有不同增塑劑含量的薄膜形式的成形體在28天儲存時間之后進行拉伸的拉力/伸長率圖；圖7示出根據本發明的空心圓柱體的照片圖；和圖8示出根據本發明的空心圓柱體的橫截面的光顯微鏡照片。具體實施方式實施例1:具有不同交聯度的拉伸和未拉伸薄膜的制備和性能對于該實施例，制備不同的基于一種材料的薄膜，該材料具有約71重量％的明膠含量和約29重量％的增塑劑含量。交聯劑的不同的量介于1000至4000ppm(分別相對于明膠的量)。在此，每份配料中在6(TC下將20g豬皮明膠(具有300g勃魯姆強度(Bloomsmrke))溶解于由72g水和8g作為增塑劑的甘油組成的混合物中。通過超聲波對溶液進行脫氣之后，分別添加表1中描述的量的甲醛水溶液(2.0重量％，室溫)，使混合物均勻并且在約6(TC下將其以lmm的厚度刮涂于聚乙烯墊板之上。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在25i:和30%的相對空氣濕度下干燥之后，當約兩天時將制備的薄膜從聚乙烯墊板(PE-Unterlage)上脫去。薄膜的厚度為約220jim。在拉伸之前，在23。C的溫度和45%的相對空氣濕度下儲存根據上述1_1至l-4制備的不同薄膜3天、7天或28天。以同樣的方式處理相應的未拉伸的對比薄膜。對于拉伸，可以通過熱的水蒸氣作用薄膜，在該熱塑狀態下在一個方向上延長達到拉伸界限，并且在23"C的溫度和45%的相對空氣濕度下固定過夜。在此，拉伸比例在約2至4的范圍內。隨后繪制拉伸薄膜(在拉伸方向上)以及相應的未拉伸薄膜的拉力/伸長率圖。其被描繪在圖1至3中。在圖中各個曲線的標示中，前兩個數字代表根據其制備薄膜的配料，而第三個數字代表拉伸之前薄膜的儲存時間(3天、7天或28天)。通過最后一個數字前的字母V表示拉伸的薄膜。圖1顯示了三天后拉伸的薄膜以及在相同條件下儲存3天的未拉伸的對比薄膜的拉伸/伸長率圖。另外，相互對比兩條曲線表明，具有升高的交聯劑含量的根據本發明的拉伸薄膜斷裂強度顯著增加。拉伸的作用也取決于交聯劑的含量。當具有1000ppm的相對低的甲醛含量時，與未拉伸的薄膜1-1-3相對，拉伸薄膜l-l-V3的斷裂強度很大程度上保持恒定，而且斷裂伸長率從約60%顯著升髙至幾乎100%。當甲醛濃度為2000ppm或更高時，拉伸導致具有顯著升高的斷裂強度的薄膜，在M00ppm甲醛甚至升高到多于兩倍(薄膜l-4-V3對薄膜1_4-3)。該結果表明，可以通過拉伸基于交聯明膠的薄膜以各種方式改善其機械性能。根據交聯度，對斷裂伸長率、斷裂強度或者同時對兩個參數產生正面影響(例如薄膜l-2-V3對薄膜1-2-3)。圖2顯示了七天后拉伸的薄膜以及相應的對比薄膜的拉力/伸長率圖。在此，也可清楚看到通過拉伸獲得薄膜的升高的斷裂強度。與圖1相比，顯示在低交聯劑含量下，通過在拉伸之前更長的儲存時間可以獲得本發明薄膜的升高的斷裂強度(例如，薄膜l-2-V7對薄膜l-2-V3)。其原因可能是在儲存時間之內交聯反應繼續進行。圖3最后顯示28天后拉伸的薄膜以及相應的對比薄膜的機械性能。在此僅針對根據配料1-1、l-3和l-4的薄膜繪制拉力/伸長率圖。在28天的儲存時間之后，未拉伸薄膜的圖線幾乎相同，然而拉伸薄膜的性能大幅度取決于交聯劑含量。在1000ppm的低含量下，拉伸幾乎不產生影響，在3000和4000ppm的含量下，與未拉伸薄膜相對，斷裂強度引人注意地升高。通過長的儲存時間，幾乎為90N/mn^的最大斷裂強度(其在薄膜1-4-V28下達到)再次高于3天后或7天后拉伸的薄膜的斷裂強度。對于全部繪制的拉力/伸長率圖，需要考慮到在實驗室規模制備薄膜時，各個圖線是無法精確再現的。然而，不同薄膜彼此圖線的比例是具有代表性的。實施例2:具有不同增塑劑含量的拉伸和未拉伸薄膜的制備和性籃該實施例涉及基于交聯明膠、具有2000ppm(相對于明膠的量)的恒定交聯劑含量的薄膜。在此，對于薄膜的材料除了包含明膠之外，還包含介于約17重量％和約33重量％之間的不同含量的增塑劑。為了制備薄膜，在四份不同的配料中在6(TC下將20g豬皮明膠(勃魯姆強度300g)溶解于由水和作為增塑劑的甘油(分別相應于列于表2中的量)組成的混合物中。通過超聲波對溶液進行脫氣之后，分別添加2g甲醛水溶液(2.0重量％，室溫)，使混合物均勻并且在約6(TC下將其以lmm的厚度刮涂于聚乙烯墊板之上。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>如實施例1中所描述的進行薄膜的干燥、儲存和拉伸。在圖4至6中描述了拉伸和未拉伸薄膜的拉力/伸長率圖。各個曲線的標記與實施例1中相同。圖4顯示了三天儲存時間之后拉伸的本發明薄膜以及相應未拉伸的對比薄膜的拉力/伸長率圖。首先令人注意的是，對于全部使用的增塑劑含量，通過拉伸顯著升高了根據本發明的薄膜的斷裂強度。特別令人注意的是，對于具有低增塑劑含量的配料2-1和2-2的薄膜，不拉伸時其具有極不令人滿意的拉力/伸長率表現。相反，拉伸的薄膜具有非常好的機械性能和高的斷裂強度(對于薄膜2-l-V3約100N/mm2)。此外需要注意，通過拉伸根據本發明的薄膜不僅可顯著改善斷裂強度，而且除了配料2-4，也可以顯著改善薄膜的斷裂伸長率。考慮到在拉伸時薄膜己經承受約100至300。％的伸長率，這是令人驚訝的。圖5中顯示的七天后拉伸的薄膜的拉力/伸長率圖顯示了與三天后拉伸性質相同的結果。在所有配料中，通過較長的儲存時間部分地顯著升高了根據本發明的拉伸薄膜的斷裂強度，這首先歸結于上述繼續進行的交聯反應。較長的儲存對于斷裂伸長率也具有正面影響。圖6顯示了28天儲存時間的薄膜的拉力/伸長率圖，在此僅測量配料2-1、2-2和2-4的拉伸和未拉伸薄膜。與圖5相比，圖線非常相24似，在此拉伸薄膜的斷裂強度甚至再次略低于7天儲存的薄膜的斷裂強度。這意味著，最佳儲存時間取決于交聯劑濃度和增塑劑含量。實施例3:二級交聯的拉伸薄膜的制備該實施例涉及根據本發明的薄膜的制備，在拉伸之后具有第二次交聯步驟，通過該步驟顯著延長薄膜的生理分解時間。在此，起始點是實施例1和2中的拉伸的薄膜。在其被拉伸且固定過夜之后，在干燥器中，在室溫下將其暴露于17重量％甲醛水溶液的平衡蒸汽壓中兩小時。最后，研究該兩級交聯薄膜與一級交聯起始薄膜不同的分解現象。在此，將2X3cr^大小的薄膜塊分別浸入500ml的PBS緩沖劑(pH值7.2)中并通過214nm的波長光度測量溶解在緩沖劑中的明膠濃度。15分鐘之后一級交聯薄膜已經完全溶解，然而一個小時之后二級交聯薄膜仍未發現有任何改變。通過第二次交聯步驟基本上不影響拉伸薄膜有利的機械性能。實施例4:酶交聯的基于明膠的薄膜的制備該實施例涉及基于明膠的薄膜的制備，其中通過谷氨酰胺轉移酶進行酶交聯。在此，在6(TC下將20g豬皮明膠(勃魯姆強度300g)溶解于由72g水和8g甘油(這對應約29重量％的增塑劑含量)組成的混合物中。通過超聲波對溶液進行脫氣之后，添加4g谷氨酰胺轉移酶水溶液(具有30U/g的比活度)，使混合物均勻并且在約45。C下將其以lmm的厚度刮涂于聚乙烯墊板之上。30分鐘之后將薄膜從聚乙烯墊板上脫去，在5(TC的溫度和90%的相對空氣濕度下保持2小時，隨后在25'C的溫度和30%的相對空氣濕度下干燥兩天。使用谷氨酰胺轉移酶交聯的薄膜具有約9N/mm2的斷裂強度和約300%的斷裂伸長率。可以通過與實施例1至3所描述的相同的方式對以上述方式制備的薄膜進行拉伸和(如果可能的話)使用甲醛在氣相中進行第二次交聯。實施例5:基于明膠的拉伸空心圓柱體的制備通過根據本發明拉伸基于明膠的空心圓柱體可以制備非常薄的具有在800至1200pm范圍內的內徑的管子。起始原料為豬皮明膠溶液(勃魯姆強度300g)，相應于在實施例1和2中描述的方式，通過將100g明膠溶解在由260g水和40g作為增塑劑的甘油組成的混合物中制備該明膠溶液。這相應于約29重量％的增塑劑含量。添加4g的2.0重量％甲醛溶液(800ppm相對于明膠的交聯劑)后，使溶液均勻，再次脫氣并為表面去除泡沫。將一系列直徑為2mm的不銹鋼釘(之前使用隔離蠟對其進行噴射)以約3cm的長度短地浸入溶液中。將釘從溶液中取出之后，將其垂直擺放，使得附著的溶液形成盡可能均勻的層。在25'C和30%的相對空氣濕度下干燥約1天之后，將形成的明膠管子從不銹鋼釘上脫去。隨后在23"和45。％的相對空氣濕度下將其進一步儲存5天。為了進行拉伸，夾緊管子的兩端并且在熱的水蒸氣的作用下使其軟化。在該熱塑狀態下，使其以約1.4的拉伸比例延長，在該狀態下固定并在23"和45%的相對空氣濕度下干燥過夜。為了延長明膠管子的生理分解時間，將其與實施例3中描述的薄膜相應地進行第二次交聯步驟。在此，在干燥器中，在室溫下，將該管子暴露于17重量％甲醛水溶液的平衡蒸汽壓中17小時。在此將管子兩端關閉，使得交聯基本上僅在其外部進行。在圖7中圖示出玻璃器皿12中的以該方式制備的長度約為3cm的明膠管子10。圖8顯示了管子橫截面的光顯微鏡照片。所描繪的管子具有約llOOpm的內徑和約20(Hrni的壁厚管子的橫截面形式和壁厚都是非常規則的。由于其尺寸以及由于其長的分解時間，在該實施例中制備的明膠管子特別適合作為神經導管使用。同樣，管子外部較強的交聯對于該應用也是有利的，因為由此，在神經細胞的生長過程中，管子可以從內部向外分解。通過升高拉伸比例，也可以制備具有更小內徑的根據本發明的空心圓柱體，這對于其它的應用是有利的。特別地，使用根據本發明的方法使得可以制備具有在150^im范圍內的直徑的非常薄的管子。該值在不拉伸管子的情況下是無法達到的。權利要求1.基于交聯的含有明膠的材料的成形體，其中，拉伸所述成形體，使得明膠分子至少部分朝著優選的方向，并且其中，所述材料包含增塑劑。2.根據權利要求l所述的成形體，其中，所述材料大部分由明膠形成。3.根據權利要求1或2所述的成形體，其中，所述明膠具有根據鱟試劑-檢測確定的1200國際單位/克或更低，特別是200國際單位/克或更低的內毒素含量。4.根據權利要求1至3之一所述的成形體，其中，所述增塑劑選自甘油、低聚甘油、低聚乙二醇和山梨醇。5.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，在所述材料中的增塑劑含量為12至40重量％。6.根據權利要求5所述的成形體，其中，在所述材料中的增塑劑含量為16至25重量％。7.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，單軸地拉伸所述成形體。8.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，所述成形體具有在拉伸方向測得的、30%或更高的斷裂伸長率。9.根據權利要求8所述的成形體，其中，所述成形體具有在拉伸方向測得的、50%或更高的斷裂伸長率。10.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，所述成形體具有在拉伸方向測得的、40N/mn^或更高的斷裂強度。11.根據權利要求IO所述的成形體，其中，所述成形體具有在拉伸方向測得的、60N/mi^或更高的斷裂強度。12.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，所述明膠交聯。13.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，在所述成形體中所述材料與交聯劑交聯，所述交聯劑選自醛、二醛、異氰酸酯、二異氰酸酯、碳化二亞胺和垸基卣化物。14.根據權利要求13所述的成形體，其中，所述交聯劑包含甲醛。15.根據權利要求1至12之一所述的成形體，其中，在所述成形體中所述材料酶交聯。16.根據權利要求15所述的成形體，其中，在所述成形體中所述材料與谷氨酰胺轉移酶交聯。17.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，這樣選擇交聯度，使得所述成形體在生理標準條件下至少穩定一周。18.根據權利要求17所述的成形體，其中，這樣選擇所述交聯度，使得所述成形體在生理標準條件下至少穩定兩周。19.根據權利要求17所述的成形體，其中，這樣選擇所述交聯度，使得所述成形體在生理標準條件下至少穩定四周。20.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，所述成形體包含強化材料。21.根據權利要求20所述的成形體，其中，在所述成形體中的所述強化材料具有5重量％或更高的含量。22.根據權利要求20或21所述的成形體，其中，在所述成形體中的所述強化材料具有上至60重量％的含量。23.根據權利要求20至22之一所述的成形體，其中，所述強化材料選自顆粒強化材料和/或分子強化材料。24.根據權利要求23所述的成形體，其中，所述顆粒強化材料包含強化纖維。25.根據權利要求24所述的成形體，其中，所述強化纖維選自多糖纖維和蛋白質纖維，特別是膠原纖維，蠶絲或棉纖維，以及聚丙交酯纖維，及其混合物。26.根據權利要求23所述的成形體，其中，所述分子強化材料選自聚丙交酯聚合物及其衍生物、纖維素衍生物和殼聚糖及其衍生物。27.根據上述權利要求之一所述的成形體，其中，所述成形體是薄膜。28.根據權利要求27所述的成形體，其中，所述薄膜具有20至500|im，優選50至250|im的厚度。29.根據權利要求1至26之一所述的成形體，其中，所述成形體是空心圓柱體。30.根據權利要求29所述的成形體，其中，在縱向拉伸所述空心圓柱體。31.根據權利要求29所述的成形體，其中，在周向拉伸所述空心圓柱體。32.根據權利要求29至31之一所述的成形體，其中，所述空心圓柱體具有300至1500(im，優選800至1200fim的內徑。33.根據權利要求29至32之一所述的成形體，其中，所述空心圓柱體具有140至250pm的平均壁厚。34.制備基于交聯的含有明膠的材料的拉伸的成形體的方法，所述方法包含下列步驟a)制備含有明膠的材料的水溶液；b)部分交聯溶解的、含有明膠的材料；C)從所述含有所述部分交聯的材料的溶液制備成形體；以及d)拉伸所述成形體。35.根據權利要求34所述的方法，其中，步驟a)中的所述材料大部分由明膠形成。36.根據權利要求34或35所述的方法，其中，步驟a)中的所述材料包含增塑劑。37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述增塑劑選自甘油、低聚甘油、低聚乙二醇和山梨醇。38.根據權利要求36或37所述的方法，其中，在所述材料中的增塑劑含量為12至40重量％。39.根據權利要求38所述的方法，其中，在所述材料中的增塑劑含量為16至25重量％。40.根據權利要求34至39之一所述的方法，其中，在步驟c)和d)之間至少部分地干燥所述成形體。41.根據權利要求34至40之一所述的方法，其中，直接在步驟d)之前通過升高溫度和/或水含量使所述成形體轉變到熱塑性狀態。42.根據權利要求34至41之一所述的方法，其中，使用1.4至8的拉伸比例進行步驟d)。43.根據權利要求42所述的方法，其中，使用上至4的拉伸比例進行步驟d)。44.根據權利要求34至43之一所述的方法，其中，在步驟c)達四周之后進行步驟d)。45.根據權利要求44所述的方法，其中在步驟c)三至七天之后進行步驟d)。46.根據權利要求34至45之一所述的方法，其中，在步驟b)中部分地交聯所述明膠。47.根據權利要求34至46之一所述的方法，其進一步包含e)交聯所述在所述拉伸成形體中含有的材料。48.根據權利要求47所述的方法，其中，在步驟e)中交聯所述明膠。49.根據權利要求47或48所述的方法，其中，所述交聯在步驟e)中通過在氣相中的交聯劑的作用來進行。50.根據權利要求34至49之一所述的方法，其中，在步驟b)以及可能的話在步驟e)中，所述交聯劑是相同或不同的，并且分別選自醛、二醛、異氰酸酯、二異氰酸酯、碳化二亞胺和烷基卣化物。51.根據權利要求50所述的方法，其中，所述交聯劑在步驟b)和/或e)中包含甲醛。52.根據權利要求34至51之一所述的方法，其中，在步驟b)中向所述溶液添加相對于明膠的600至5000ppm，優選2000至4000ppm的，的所述交聯劑。53.根據權利要求34至49之一所述的方法，其中，在步驟b)和/或e)中所述交聯劑包含酶。54.根據權利要求53所述的方法，其中，在步驟b)和/或e)中所述交聯劑包含谷氨酰胺轉移酶。55.根據權利要求34至54之一所述的方法，其中，所述成形體是薄膜。56.根據權利要求55所述的方法，其中，步驟c)包含澆鑄或噴擠出所述溶液。57.根據權利要求34至54之一所述的方法，其中，所述成形體是空心圓柱體。58.根據權利要求57所述的方法，其中，步驟c)包含將所述溶液施加到圓柱體的表面上。59.根據權利要求57所述的方法，其中，所述方法包含將薄膜巻起成單層或多層空心圓柱體。60.根據權利要求59所述的方法，其中，在拉伸所述薄膜之前進行所述巻起。61.根據權利要求59所述的方法，其中，在拉伸所述薄膜之后進行所述巻起。62.根據權利要求61所述的方法，其中，在平行于拉伸方向巻起所述薄膜。63.根據權利要求61所述的方法，其中，在垂直于拉伸方向巻起所述薄膜。64.根據權利要求34至63之一所述的方法用于制備根據權利要求1至33之一所述的成形體。65.使用根據權利要求1至33之一所述的成形體用于制備可吸收材料，所述可吸收材料用于在人類或動物醫學領域中遮蓋傷口或內部或外部出血。66.使用根據權利要求1至33之一所述的成形體作為用于體外培養哺乳動物細胞的載體。67.使用根據權利要求66所述的方法，其中，所述哺乳動物細胞是成纖維細胞。68.根據權利要求66所述的方法，其中，所述哺乳動物細胞是軟骨細胞。69.植入物，包含根據權利要求1至33之一所述的成形體以及哺乳動物細胞，將所述哺乳細胞施加于或培養于所述成形體上。70.根據權利要求69所述的植入物，所述植入物用以處理人類或動物皮膚的損傷、創傷和/或燒傷。71.根據權利要求69所述的植入物，所述植入物用以處理人類或動物軟骨組織的損傷和/或創傷。72.神經導管，其包含根據權利要求29至33之一所述的空心圓柱體。全文摘要通過升高拉伸比例也可以制備根據本發明的具有較小內徑的空心圓柱體，這對于其它的應用是有利的。特別地，通過使用本發明的方法，可以制備直徑在150μm范圍之內的極薄的管子。在不拉伸管子的情況下無法達到上述性能。文檔編號A61L27/00GK101312753SQ200680043201公開日2008年11月26日申請日期2006年11月16日優先權日2005年11月17日發明者梅勒妮·魯普,米歇爾·阿勒斯申請人:格利達股份公司