專利名稱：：長效安眠藥和速效安眠藥的組合及其治療應用的制作方法長效安眠藥和速效安眠藥的組合及其治療應用本發明涉及至少一種長效安眠藥和至少一種速效安眠藥的多年來，已研究一定數量的具有不同作用方式和時間的安眠藥。第一類安眠藥是速效安眠藥。在下文中，速效安眠藥應該理解是主要起睡眠誘導劑的作用的化合物，即對進入睡眠階段時間起作用的化合物。因此，哇吡坦是一種速效安眠藥，作為GABA-A受體的調節劑。唑吡坦屬于咪唑并吡啶類，口服給藥其速釋片劑型或能緩釋的蓋侖制劑型。唑吡坦作用迅速，吸收良好，其實際藥物吸收量為70%。常身見劑型中一般劑量是5-10mg，在0.5-3小時內達到最大的血漿濃度，半衰期短，平均為2.4小時，作用時間直到6小時。其它速釋安眠藥實例是屬于吡唑并嘧啶類的扎來普隆、屬于環吡咯酮類的佐匹克隆、右S走佐匹克隆，以及它們的書于生物。也已研制長效安眠藥。在下文中，長效安眠藥應該理解是主要影響睡眠質量和/或保持睡眠，特別地影響深度睡眠期的化合物。這樣一種長玄爻安眠藥例如是6plivans6rine。Eplivans6rine是一種5HT2A受體的抑制劑，它產生影響而不會阻斷多巴胺。文件EP-A-0373998中特別地描述了6plivans6rme以及它的制備。6plivans6rme吸收也^艮好，其實際藥物吸收量為80%。常規劑量l-10mg誘導最大血漿濃度達到2-6小時，半衰期相對長些，平均值50小時。其它長效安眠藥例如是加波沙朵和普加巴林，以及它們的衍生物。上述安眠藥能治療睡眠紊亂，特別地失眠癥。盡管如此，速效安眠藥主要影響進入睡眠期，而長效安眠藥影響深度睡眠期。而且，這些安眠藥(特別地大劑量給藥時)對清醒期有不良影響，尤其對服藥之后的清醒期有不良影響。因此，還是期望能提出一種組合物，它能促使或維持修復睡眠，并在低劑量時達到這一目的。本發明的目的在于提供一種能夠將速效安眠藥與長效安眠藥作用結合的組合，克月l這個缺陷，同時還改善睡眠質量以及速效安眠藥和長效安眠藥各自作用，而不會對病人的清醒期有不良的影響。因此，本發明的第一個目的在于兩種安眠藥的組合。本發明的另一個目的在于含有兩種安眠藥組合的藥物組合物。本發明的另一個目的在于該并用組合在藥物制備中的用途。根據第一個方面，本發明涉及兩種安眠藥的組合。本發明組合包括至少一種速效安眠藥和至少一處長效安眠藥。根據一個實施方式，該速效安眠藥呈適合于速釋或緩釋的蓋侖劑型，該長效安眠藥呈適合于速釋的蓋侖劑型。事實上已發現，速效安眠藥與長效安眠藥的組合能對病人的睡眠產生有益的作用，該作用大于單獨考慮的兩種安眠藥的各自作用。根據本發明的第一個方面，該速效安眠藥和長效安眠藥即刻釋放。那么，這兩種安眠藥根據各自的藥物代謝動力學性質出現在血漿中。因此，該速效安眠藥在長效安眠藥之前出現在血漿中。按照這種實施方式，每種安眠藥發揮其作用機理，兩種安眠藥之間有協同作用。根據本發明的第二個方面，該速效安眠藥緩釋而長效安眠藥采取速釋。按照這種實施方式，該速效安眠藥的作用時間增加，同時在血漿中的停留時間也增加。因此，兩種催眠藥可同時起作用，同樣具有協同作用。在本發明范圍內可使用的速效安眠藥的實例特別是GABA-A受體調節劑、苯二氮雜萆類、吩噻。秦類、美樂托寧衍生物、美樂托寧受體的激動劑。例如，速效安眠藥可以特別地選自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、扎來普隆、美樂托寧、雷美爾通、三唑侖、依替唑侖、溴替唑侖、mdiplon以及它們的衍生物和/或混合物。在本發明范圍內可使用的長效安眠藥實例特別是5HT2A受體拮抗劑、GABA-A受體調節劑、苯二氮雜卓類、鈣離子調節劑。例如，該長效安眠藥可以特別地選自6plivans^nne、替馬西泮、氯硝西泮、加波沙朵、普加巴林以及它們的衍生物和/或混合物。上述速效或長效安眠藥可以含有一個或多個不對稱的石灰原子。因此它們可以呈對映異構體或非對映異構體形式。這些對映異構體、非對映異構體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，是本發明的一部分。上述速效或長效安眠藥也可以呈堿形式或與酸的加成鹽形式。這樣一些加成鹽是本發明的一部分。可以使用在藥學上可接受的酸制備這些鹽。上述速效或長效安眠藥還可以呈水合物或溶劑化物形式，即呈與一個或多個水分子或與溶劑締合或化合的形式。這樣的水合物和溶劑化物也是本發明的一部分。根據本發明的一個實施方式，該組合含有作為速效安眠藥的唑吡坦，特別地呈半酒石酸鹽形式的唑吡坦，和作為長效安眠藥的6plivans^rine,凈爭另lU也呈富馬臥炎鹽形式的6plivans6rine。根據另一方面，本發明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的至少一種速效安眠藥和至少一種長效安眠藥。本發明的藥物組合物含有有效劑量的至少一種速效安眠藥和至少一種長效安眠藥，或者它們在藥學上可接受的鹽、它們的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥學上可接受的賦型劑。根據藥物劑型和期望的給藥方式，這些賦形劑選自本
技術領域：
的技術人員已知的通常賦形劑。該速效安眠藥和長效安眠藥可以選自上述兩種安眠藥。本發明的藥物組合物適合于治療和預防睡眠紊亂。在本申請的范圍內，睡眠紊亂特別地應該理解為睡眠障礙、嗜睡、深眠狀態、睡眠呼吸暫停、失眠、原發性失眠、睡眠維持失眠、與精神疾病有關的失眠、由藥物(例如咖啡因、酒精、安非他明、類嗎啡、鎮靜劑)引起的失眠。合適的單位給藥劑型包括口Jll劑型，例如片劑，特別地有核的包衣多層片劑，軟膠嚢或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口腔給藥劑型。才艮據一個實施方式，本發明組合物中的長效安眠藥和速效安眠藥即刻釋放。根據另一個實施方式，本發明組合物中的長效安眠藥即刻釋放，速效安眠藥緩慢釋放。速釋實體可以包括一個藥品速釋單位(例如像速釋片劑或膠嚢)或這些配制成膠嚢的片劑型單位中的多個單元、片劑的速釋基質、加入多層片劑中的速釋層、一層或多層片劑或丸糖衣層。緩釋單位可以包括藥品緩釋單位(例如像緩釋片劑或膠嚢)或這些配制成膠嚢單位中的多個單位、加入多層片劑中的緩釋層、加入多層糖衣片劑中的緩釋核或糖衣層、在崩解片劑內的緩釋丸。根據本發明，長效安眠藥和速效安眠藥可以配制成單一的藥物組合物，或者配制成分離的藥物組合物，同時、分開或相繼給藥。采用口服，本發明組合物中活性組分的劑量是約0.1-30mg長效安眠藥和約0.1-30mg速效安眠藥。例如，本發明的組合物含有約0.2-15mg，特別地l-10mg石咸式6plivans6rine,和約0.2-20mg,特別地l-10mg石咸式唑吡坦。可能有劑量或高或低都合適的情況；這樣一些劑量不超出本發明的范圍。根據慣例，每個病人的合適劑量由醫生根據給藥方式、所述病人的體重和反應確定。本發明組合物的第一個實施方式在于一種膠嚢劑，它含有一個或多個含有速效安眠藥的速釋片劑，和一個或多個含有長效安眠藥的速釋片劑。本發明組合物的另一個實施方式在于一種膠嚢劑，它含有一個或多個含有速效安眠藥的緩釋片劑，和一個或多個含有長效安眠藥的速釋片劑。本發明組合物的另一個實施方式在于一種膠嚢劑，它含有速效安眠藥速釋丸和長效安眠藥速釋丸的混合物。本發明組合物的另一個實施方式在于一種膠嚢劑，它含有速效安眠藥緩釋丸和長效安眠藥速釋丸的混合物。本發明組合物的另一個實施方式在于一種片劑，它含有速效安眠藥和長效安眠藥速釋丸。本發明組合物的另一個實施方式在于一種片劑，它含有速效安眠藥緩釋丸和長效安眠藥速釋丸。本發明組合物的另一個實施方式在于一種緩釋腸溶包衣片劑，它含有長效安眠藥速釋丸和速效安眠藥速釋丸。本發明組合物的另一個實施方式在于一種干包衣片劑，它含有有速效安眠藥的緩釋內核和有長效安眠藥的速釋涂層。可以才艮據本
技術領域：
的4支術人員已知的方法制備本發明的組合物。因此，可以下述方式制備這些膠嚢劑，它們含有一個或多個含有長效安眠藥的速釋微型片劑和一個或多個含有速效安眠藥的速釋微型片劑。呈堿或鹽形式的活性組分與稀釋劑(例如微晶纖維素、甘露醇、山梨糖醇、乳糖)混合物進行直接壓縮，可以制備這些速釋片劑。可以添加其它的賦型劑，例如崩解劑或潤滑劑。本
技術領域：
的技術人員熟知這些功能性賦型劑以及這些稀釋劑的選擇。根據另一個實施方式，一種或多種活性組分與適當的稀釋劑、崩解劑和粘合聚合物的混合物用水或多種溶劑制粒，然后得到的粒狀材料進行校正和干燥，添加潤滑劑，接著用壓片機壓制，這樣可以制備這些片劑。采用的這些方法一般是文獻中描述的那些方法，例如B.B.Sheth,F.J.Bandelin,R.JF.Shangraw,《藥物劑型中的壓制片片劑》，第l巻，H.A.Lieberman和L.Lachman編輯，DekkerN.Y.(1980)。這些膠嚢劑可以下述方式進行制備，它們含有一個或多個含有長效安眠藥的速釋微型片劑和一個或多個含有速效安眠藥的緩釋微型片劑。使用有限擴散聚合物糖衣包裹如前面定義的速釋片劑，可以制備含有速效安眠藥的緩釋片劑。用于這個目的的聚合物可以選自乙基纖維素共聚物以及曱基丙烯酸曱酯聚合物，例如以商品名EudragitTMRS、EudragitTMRL、EudragitTMNE⑧銷售的產品。這些包裹方法可以包括在涂布才幾或流化床裝置中，往這些片劑上噴灑該聚合物溶液。根據使用聚合物的性質，該溶劑可以是有機或含水的。J.M.Bakan,《微膠嚢化》(Microencapsulation),L.Lachman,H.Lieberman和J.L.Kanig(Eds),《工業制藥的理論與實踐》(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),Lea&Febinger,Philadelphia,USA,1986;J.M.McGmity,《藥物劑量劑型的含水聚合物涂層》(AqueousPolymerCoatingsforPharmaceuticalDosageForms),DekkerNY,1989,特別地描述了一些包衣方法。在該配方中加入構成該基質的賦型劑而不加崩解劑，也可以制備這些緩釋片劑。一些構成基質的賦型劑實例是親水聚合物，特別地羥丙基曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素，它們在與水接觸時發生溶脹，并且它們可以控制該活性組分通過溶脹聚合物網絡的釋放。這樣一些賦型劑的使用量是以片劑的總重量計以重量百分數表示約10-30%。構成基質的賦型劑還可以是脂類物質，例如氫化蓖麻油、巴西椋櫚蠟，其使用量是以片劑的總重量劑以重量百分數表示約10-40重量％。在堿性活性組分的情況下，為了在小腸的中性pH條件下在其溶解期間保持片劑的pH,使用選自下面指出的在藥學上可接受的有機酸，可以配制這些緩釋片劑。可使用的有機酸實例包括呈消旋化合物或異構體形式的馬來酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸、丁二酸以及它們的酸式鹽(如果存在這些酸式鹽)。lUl/4JJ，"「還萬工、-巾'J,、'5-々J"pc雙和近從女o氏巧tfy迷萍兀/比z口、物的膠嚢。例如使用羥丙基甲基纖維素使活性組分水懸浮液或有機溶劑懸浮液沉積在球狀顆粒上，可以制備這些長效和速效安眠藥速釋丸，所述的有機溶劑例如是乙醇、聚乙烯吡咯酮或其它的適當聚合物，像粘合劑。通常使用液化床包衣設備。在高速造粒機-混合器中，或在流化床旋轉聚集器中，這些微粒可以聚集形成球狀顆粒或丸。K.W.Olson、A.M.Mehta，Int.J.Phar.Tech&Prod.Mfr.618-24,1985描述了這樣一些方法。通過濕塊或熔融物擠出，接著進行滾圓也可以制備這些丸，4象例如C.Vervaet，L.Baert&J.P.Remon,Int.J.Pharm.116(1995)131-146所描述的。使用的賦型劑典型地是具有良好塑性的賦型劑，例如微晶纖維素、甘露醇。一般添加少量的聚合物粘合劑。為了便于擠出，還可以加入一些表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉。可以下述方式制備含有長效安眠藥速釋丸與速效安眠藥緩釋丸混合物的膠嚢劑。可以按前述方法制備這些速茅奪丸。在堿性活性組分的情況下，為了在小腸中性條件下在其溶解時保持該丸內的局部pH,這些緩釋丸可以含有在藥學上可接受的有機酸或這樣一種有機酸的酸式鹽。或者，這些丸可以涂敷對pH壽t感的膜，該膜含有在中性pH下可溶的而在酸性pH下不可滲透的聚合物，例如像產品EudragitTMS,它能使活性組分在pH值為5或高于5的條件下更好地滲透，從而補償該組分在這些pH區域內減少的溶解度。可以下述方式制備含有多個長效安眠藥和速效安眠藥速釋丸的片劑。這些不同的丸可以埋入在基質中，或該基質本身可以含有其中一種安眠藥。這些片劑在與流體接觸時發生崩解，迅速釋放活性組分，或者這些速釋丸，或者由速釋丸的糖衣釋放。可以下述方式制備這些片劑，它們含有一個或多個長效安眠藥速釋丸與一個或多個速效安眠藥緩釋丸。1)該片劑可以由含有這些活性組分的速釋丸與緩釋丸的混合物組成，所述活性組分埋入不含活性組分的基質中。2)或者，這些含有兩種安眠藥的丸可以埋入本身含有兩種治療劑中的一種治療劑的基質中。根據另一種方式，這些緩釋丸可以包裹一層含有活性組分和速釋放。配制在這些丸周圍的基質，以便壓縮成片劑不會干擾這些丸周圍的膜的完整性。該片劑在與流體接觸時發生崩解，迅速從這種基質或一些速釋丸，或從速釋丸糖衣釋放出長效安眠藥，然后從一些緩釋丸釋放速效安眠藥。本發明的藥物組合物還可以是多層片劑型。這樣的多層片劑型含有-一個或多個速釋層，每層含有一定劑量的長效安眠藥和任選地一定劑量的速效安眠藥；-一個或多個緩釋層，每層含有一定劑量的速效安眠藥；和-任選地附加層，它不含有活性組分，但含有親水聚合物，例如纖維素衍生物，像羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素，或一些可溶的稀釋劑，像乳糖、山梨糖醇、甘露醇，一種或多種其它親水聚合物和/或一種或多種其它可溶的賦型劑，該層調整活性組分從緩釋層的釋放。每層任選地含有其它的賦型劑，使這種片劑更好地壓縮、潤滑和粘合。另一種實施方式包括一種核，它含有速效安眠藥，與任選地在藥學上可接受的有機酸。該核涂敷一層含有長效安眠藥的聚合物層，它在與液體接觸時迅速或立即得到釋放，而從核中釋放速效安眠藥。任選地，該核與糖衣層可以配制成能夠在結腸中釋放。多層糖衣片劑的每個組分可以含有其它的賦型劑，以能夠良好地壓縮、滑潤和粘合。W.C.Gunsel,《藥物劑量劑型中壓制包衣層片劑片劑》(Compressioncoatedandlayertabletsinpharmaceuticaldosageforms:tablets),第1巻,H.A.Lieberman和L.Lachman編輯,DekkerN.Y.(1980),特別描述了多層片劑和多層糖衣片劑的制備方式。實施例1.GABA受體調節劑和5HT2A受體抑制劑并用對睡眠影響的研究。為進行該項研究，采用四組Sprague-Dawley公鼠，每組有5-9只鼠。，組A接受劑量3mg/kg的6plivans6rine(口服，半酒石酸鹽)。組B接受劑量3mg/kg的唑吡坦(口服，半酒石酸)。組C接受并用的劑量3mg/kg半富馬酸6plivans&ine和3mg/kg半酒石酸唑吡坦(口月l),這兩種4b合物間隔5分鐘給藥。最后，組D接受劑量10mg/kg的唑吡坦(口服，半酒石酸)。在0天(對照日)記錄這些動物僅接受賦型劑(蒸餾水和甲基纖維素)的數據，而在第1天記錄這些動物接受活性組分的數據。每天6小時期間記錄這些數據，在開始記錄前15分鐘月l給藥這些活性組分。得到的結果列于下表I中。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在表I中，除非另外另外指出，這些結是以相對于只是接受賦型劑的對照組的百分比表示的。NREM:非快速眼球運動。蘇醒時間在6小時記錄過程中蘇醒總時間。NREM睡眠時間在6小時記錄過程中NREM睡眠的總時間。NREM睡眠出現的延遲時間從記錄開始直到第一個NREM睡眠時刻測定的時間。NREM睡眠階H的平均時間在6小時記錄過程中，NREM睡眠的時間/NREM睡眠的階段數。由上表I看出，口服劑量3mg/kg印livans6rme既不影響蘇醒時間，也不影響NREM睡眠時間，但導致NREM睡眠階段的平均時間增加(和NREM睡眠階,爻的平均數減少)。劑量3mg/kg的唑吡坦也沒有對睡眠變量有明顯的統計影響，除了NREM睡眠階段的平均數增加。3mg/kg6plivans6rme和3mg/kg唑吡坦并用，導致與NREM睡眠階,更的平均時間大大增加有關的NREM睡眠時間增加，NREM睡眠階段的平均數實際上依然沒有改變。安眠藥的影響在鼠中持續了約3小時。因此，與單獨使用更高劑量唑吡坦觀察到的效果相似，在單獨使用時無效的6phvans6rme和唑吡坦的劑量并用，能夠在鼠身上得到明顯的催眠作用。此外，用6plivans6rme阻斷5HT2A受體有利于保持NREM睡眠階段，如NREM睡眠階段的平均時間增加所表明的。因此，本發明的組合能積極影響睡眠誘導和睡眠質量，而單個安眠藥不能起到這一作用，即使采用更高的劑量也是如此。實施例2.含有6plivans6rme和唑吡坦的膠嚢的制備下面制備一種膠嚢，它含有微型片劑劑型的富馬酸6plivans6rme作為長效安眠藥，其劑量1.18mg，和作為速承爻安眠藥的半酒石酸唑吡坦，其劑量6.22mg。6plivans6rme片劑含有下表II所列的組表II<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>PharmatoseDMVStarch1500Ac-di曙sol(FMC)預先制備富馬酸6plivans6rine、乳糖一水合物、凝膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鈉的混合物。然后，該混合物置于雙錐體混合器中混合30分鐘。接著采用標準旋轉壓片機將該均勻混合物壓成50mg片劑劑型。表in<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>:Avicel(FMC):Pharmacoat606(Shin-Etsu)半酒石酸唑吡坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素和羧曱基纖維素鈉一起進行混合，然后用水造粒。這種粒料接著進行干燥并校正。這種粒料再與硬脂酸鎂混合，并用旋轉壓片機壓縮成每片質量60mg的片劑。然后，往硬明膠膠嚢中裝入劑量為1.18mg富馬酸6plivans6rine和6.42mg半酒石酸唑吡坦的片劑。使用兩種溶解介質，利用US藥典的裝置II可以測定膠囊劑的溶出曲線-900ml0.01M鹽酸和-900mlpH6.80.05M磷酸鉀，保持在37+/-0.5°C，同時攪拌(50t.p.min.)實施例3.含有6plivans6rine速釋片劑和唑吡坦緩釋片劑的膠嚢劑的制備。根據上述實施例2描述的操作方式制備富馬酸6plivans&me速釋片劑。根據上述實施例2描述的方法制備半酒石酸唑吡坦緩釋片劑，得到具有下表IV列出組成的片劑。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>b:Pha腿tose(DMV)7:Metolose90SH4000(Shm-EtsiO8:AvicelPH102(FMC)采用上述實施例2中制備半酒石酸唑吡坦所描述的濕造粒和壓制的相同方法。制備一些膠嚢劑，它們含有一個或多個含有5mg基料唑吡坦(相應于6.22mg半酒石酸唑吡坦)的50mg緩釋片劑和一個或多個含有lmg基沖+6plivans6rine(相應于1.18mg冨馬酸6plivans6rine)的50mg速釋片劑。利用上述實施例2描述的方法，可以確定這樣制備的膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例4.含有6plivans6rme速釋丸和唑吡坦速l奪丸混合物的月交嚢劑的制備制備59g富馬酸6plivans6rine(相應于50g基料6plivans6rine)和100g聚維酮(PladoneK29/32，BASF)在670g乙醇中的懸浮液。然后利用流化床干燥機，將750g該懸浮液噴灑在1060g16-18目微粒上。再制備62.2g酒石酸唑吡坦(對應50g44性唑吡坦)和100g聚維酮(PladoneK29/32，BASF)在670g乙醇中的懸浮液。利用流化空氣床干燥機，將750g該懸浮液噴灑在1060g16-18篩目微粒上。按照1重量份富馬酸6plivans6rme與5份酒石酸唑吡坦的比例，制備兩種丸的混合物。這種混合物裝到硬明膠膠嚢中，得到總量lmg基料6plivans6rine(相應于1.18mg富馬酸6plivans6rine)和5mg基4牛p坐口比坦(相應于6.22mg酒石酸唑吡坦)。為了調整這種劑量，可以改變每種丸的數量。利用上述實施例2描述的方法，可以建立如此制備膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例5.含有6plivans6rme速釋丸和唑p比坦纟爰孝奪丸混合物的膠嚢劑的制備如上述實施例4所描述的制備富馬酸6phvans6rme速釋丸。如上述實施例4所描述的制備半酒石酸唑吡坦丸制備在1180g異丙醇/丙酮60:40(重量/重量)混合物中含有25g甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRL100，RohmPharma)、143g曱基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRS100,RohmPharma)和18.7g檸檬酸乙酯(EudrafexTM,RohmPharma)的溶液。在流化床干燥機中通過噴灑，使該聚合混合物包裹半酒石酸唑吡坦丸，最終糖衣量是未包裹丸質量的20重量％。這些丸在35°C下熟化24小時后，按照比例1:2(6plivans6rme/唑吡坦)制備包裹半酒石酸唑吡坦丸和包裹富馬酸6plivans6rine丸的混合物，該混合物裝到明膠膠嚢中，使每個膠嚢劑的質量為5mg基料6plivans6rineet禾口10mg基料哇口比坦。采用上述實施例2描述的方法，可以建立如此制備膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例6.含有6plivans^rme速釋丸和唑吡坦速釋丸的片劑的制備根據上述實施例4描述的方法，制備富馬酸6plivans6rine和半酒石酸唑吡坦丸。按照1份富馬酸6plivans6nne和2份半酒石酸唑吡坦的重量比例，制備兩種丸的混合物，然后添加0.1%硬脂酸4美。然后，該混合物置于雙錐體混合器中混合30分鐘。然后采用通常的旋轉壓片機，將該均勻混合物壓成片劑，得到含有5.9mg冨馬酸6plivans6rine沐應于5mg基料形式的6plivans6rine)和12.44mg半酒石酸唑吡坦(相應于10mg基料形式的唑吡坦)的片劑。采用上述實施例2描述的方法，可以建立如此制備膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例7.含有6plivans6rme速釋丸和哇p比坦緩釋丸的片劑的制備根據實施例4描述的方法制備富馬酸6plivans6rme速釋丸，根據實施例5描述的方法制備唑吡坦緩釋丸。按照2份富馬酸6plivans&me與6份半酒石酸唑吡坦的重量比例制備兩種丸的混合物，再添加0.2%富馬酸硬脂酯鎂。然后將該混合物轉移到雙錐體混合器中混合30分鐘。使用通常的旋轉壓片機將該均化混合物壓成片劑，得到含有總量為4.72mg富馬酸6plivans6rme(相應于4mg基料6plivans&ine)和14.93mg半酒石酸唑吡坦(相應于12mg基料唑吡坦)的片劑。采用上述實施例2描述的方法，可以建立如此制備膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例8.含有6plivans6rine速釋丸和哇p比坦速釋丸的緩釋包衣腸溶片劑的制備。根據實施例6描述的方法制備同時含有富馬酸6phvans6rine和半酒石酸p坐p比i旦的片劑。然后根據上述方法包裹這些片劑。制備46g曱基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRLlOO,RohmPharma)、295g曱基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRS100，RohmPharma)和40g檸檬酸乙酯(EudrafexTM,RohmPharma)在2280g異丙醇/丙酮65:35(重量/重量)混合物中的溶液。在"包衣鍋，，類系統中，通過噴灑用該聚合混合物包裹含有3.93mg富馬酸6plivans6rme和12.44mg半酒石酸唑吡坦的片劑，糖衣最終量是未包衣丸質量的5-10重量％。實施例9.制備雙層片劑，它包括一層6phvans6rme速l奪層和一層唑吡坦速釋層如實施例2所描述的，根據下表V列出的組成，通過干混合制備顆粒A,通過濕混合制備顆粒B。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>y:Pharmatose(DMV)10:Starchl500(Colorcon)11:Ac畫di陽sol(FMC):Blanose(Aqualon)13:BrentagAG14:AvicelPH102(FMC)15:Pharmacoat606(Shin-Etsu)然后利用可供選擇的壓片機將這些混合物壓成雙層片劑，質量200mg顆粒A第一緩釋層含有5.90mg富馬酸6plivans^rme(相應于5mg基料6plivans6rine),質量200mg顆粒B第二速釋層含有12.44mg半酒石酸哇他坦(相應于10mg基料唑吡坦)。采用上述實施例2描述的方法，可以建立這樣制備的膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例10.制備一種雙層片劑，它含有一層6plivans6rme速釋層和一層唑吡坦緩釋層。如實施例2所描述的，按照下表VI中列出的組成，通過干混合制備顆粒C,通過潤濕混合制備顆粒D。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>16:Pha腿tose(DMV)17:Starch1500(Colorcon)18:Ac-di匿sol(FMC)19:Blanose(Aqualon)20:BrentagAG21:A獄1PH102(FMC)22:Metolose90SH4000(Shm-Etsu)23:BrentagAG利用可供選擇的壓片機將這些混合物壓成雙層片劑，質量150mg顆粒C第一速釋層含有4.425mg富馬酸印livans^me(相應于3.75mg基料6plivans6rine),質量200mg顆粒D第二緩釋層含有15.50mg半酒石酸唑吡坦(相應于12.45mg基料唑吡坦)。采用上述實施例2描述的方法，可以建立這樣制備的膠嚢劑的活體外溶出曲線。實施例11.制備三層片劑，它包括一層6plivans6rme速釋層、一層非活性層和第三層唑吡坦緩釋層。如實施例2所描述的，按照下表VII列出的組成，采用干混合制備顆粒E和F,采用潤濕混合制備顆粒G。表VII<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>:Pharmatose(DMV):Starch1500(colorcon)2b:Ac-di陽sol(FMC)，7:Blanose(Aqualon)28:BrentagAG29:A窗1PH102(FMC)30:BrentagAG:Pharmacoat(Shin-Etsu)將如實施例9描述的混合物壓制成三層片劑，質量125mg顆粒E外層含有2.95mg富馬酸6plivans6rine(相應于2.5mg基料6plivans^rme),質量125mg顆粒F中間層和質量300mg顆粒G第三外層含有15mg半酒石酸唑吡坦(相應于12.06mg基并+唑吡坦)。實施例12.含有唑吡坦內核和印livans6rine外糖衣的干包衣片劑的制備以實施例2所描述的方式，制備以下表VIII列出組成為基的顆粒。表VIII<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>":Pha腿tose(DMV)33:A窗1PH102(FMC)34:Metolose90SH4000(Shm-Etsu)35:BrentagAG:Blanose(Aqualon)在進行第二層干法包衣操作之前，使用可供選擇的壓片機，將構成內核的顆粒壓成小片劑。該操作得到含有12.44mg半酒石酸唑吡坦(相應于10mg基料唑吡坦)的80mg緩釋片劑。使用旋轉壓縮機將構成糖衣外層的顆粒壓制成片劑，使其包括內核小片劑。該外層具有質量301mg，含有5.9mg富馬酸6plivans6rme(相應于5mg基料6plivans6rine)。根據另一方面，本發明的目的是與至少一種速效安眠藥并用的至少一種長效安眠藥在制備用于預防和/或治療如上所述睡眠紊亂，特別地失眠的藥物中的用途。權利要求1.至少一種速效安眠藥與至少一種長效安眠藥的組合，該速效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜單、吩噻嗪、美樂托寧衍生物、美樂托寧受體激動劑，該長效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜類、5HT2A受體拮抗劑、鈣離子調節劑。2.根據權利要求1所述的組合，其特征在于該速效安眠藥呈適合于速釋或緩釋的蓋侖劑型，該長效安眠藥呈適合于速釋的蓋侖劑型。3.根據權利要求1或2所述的組合，其特征在于該速效安眠藥是唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、扎來普隆、美樂托寧、雷美爾通、三唑侖、依替喳侖、溴^齊峻侖、indiplon，它們呈石咸或加成鹽、水合物或溶劑化物形式，以及它們的々T生物和/或混合物。4.根據權利要求1-3中任一項權利要求所述的組合，其特征在于該長效安眠藥是印livans6nne、替馬西泮、氯硝西泮、加波沙朵、普加巴林，它們呈堿或加成鹽、水合物或溶劑化物形式，以及它們的衍生物和/或混合物。5.藥物組合物，其特征在于它含有作為活性組分的至少一種速效安眠藥，該速效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜卓、美樂托寧衍生物、美樂托寧受體激動劑，和至少一種長效安眠藥，該長效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜萆、5HT2A受體拮抗劑、鈣離子調節劑，或所述藥劑在藥學上可接受的鹽，以及至少一種在藥學上可接受的賦型劑。6.根據權利要求5所述的組合物，其特征在于該速效安眠藥是唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、扎來普隆、美樂托寧、雷美爾通、三唑侖、依替哇侖、溴替唑侖、indiplon,它們呈堿或加成鹽、水合物或溶劑化物形式，以及它們的衍生物和/或混合物。7.根據權利要求5或6所述的組合物，其特征在于該長效安眠藥是6plivans6rme、替馬西泮、氯硝西泮、加波沙朵、普加巴林，它們呈磁^或加成鹽、水合物或溶劑化物形式，以及它們的衍生物和/或混合物。8.根據權利要求5-7中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于該速效安眠藥是唾吡坦或其中一種鹽，該長效安眠藥是6plivans6rine或其中一種鹽。9.根據權利要求5-8中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于該速效安眠藥和長效安眠藥即刻釋放。10.根據權利要求5-8中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于該速效安眠藥緩釋，而該長效安眠藥即刻釋放。11.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括裝有一個或多個有速效安眠藥的速釋片劑和一個或多個有長效安眠藥的速釋片劑的膠嚢。12.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括裝有一個或多個有速效安眠藥的緩釋片劑和一個或多個有長效安眠藥的速釋片劑的膠嚢。13.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括裝有速效安眠藥速釋丸與長效安眠藥速釋丸混合物的膠嚢。14.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括裝有速效安眠藥緩釋丸與長效安眠藥速釋丸混合物的膠嚢。15.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括含有速效安眠藥與長效安眠藥速釋丸的片劑。16.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括含有速效安眠藥緩釋丸與長效安眠藥速釋丸的片劑。17.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括緩釋腸溶糖衣片劑，它包含長效安眠藥速釋丸和速效安眠藥速釋丸。18.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括多層片劑，它包含(a)—個或多個速釋層，每層含有一定劑量的長效安眠藥和任選地一定劑量的速效安眠藥，(b)—個或多個緩釋層，每層含有一定劑量的速效安眠藥，和任選地(c)一層不含有任何安眠藥的非活性層。19.根據權利要求5-10中任一項權利要求所述的組合物，其特征在于它包括干包衣片劑，其特征在于它包括含有速效安眠藥的緩釋內核和含有長效安眠藥的速釋糖衣層。20.至少一種長效安眠藥與至少一種速效安眠藥的組合在制備用于預防和/或治療睡眠紊亂的藥物中的用途，所述長效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜卓、5HT2A受體拮抗劑、鈣離子調節劑，所述速效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜罩、吩噻嗪、美樂托寧衍生物、美樂托寧受體的激動劑，所述的睡眠紊亂特別地是睡眠障礙、嗜睡、深眠狀態、睡眠呼吸暫停、失眠、原發性失眠、睡眠維持失眠、與精神疾病有關的失眠和藥物，像咖啡因、酒精、安非他明、類嗎啡、鎮靜劑引起的失眠。全文摘要本發明涉及速效安眠藥與長效安眠藥的組合，所述速效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜、吩噻嗪、美樂托寧衍生物、美樂托寧受體激動劑；所述長效安眠藥選自GABA-A受體調節劑、苯二氮雜、5HT2A受體拮抗劑和鈣離子調節劑，用于治療睡眠紊亂。本發明還涉及含有該組合的蓋侖劑型。文檔編號A61K31/437GK101267819SQ200680034254公開日2008年9月17日申請日期2006年7月27日優先權日2005年8月19日發明者A·庫恩,D·弗蘭康,H·索納爾,M·德科伯特申請人:賽諾菲-安萬特