專利名稱：左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于女性計劃生育的避孕消炎貼，特別是左炔諾孕酮(LNG)透皮控釋傳遞系統及透皮貼片的制作。本貼劑一貼叁用，即可用于緊急避孕(事后處理)，也可用于長效避孕，由于貼片中加入替硝唑，因此還具有強效殺菌作用，對各種婦科疾病有很強的預防作用。貼片簡單易行、使用方便、減少副作用、提高了使用者用藥的順應性和安全性。
背景技術：
本發明屬于醫藥用品。左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統(Transdermal Controlled DrugDelivery System TCDS)是計劃生育藥物的控釋新劑型。該系統能連續遞釋低劑量的孕激素，透過皮膚直接進入體循環，使血藥保持在一個平穩而持久的水平。這是繼口服避孕藥、宮內節育器和皮下埋植避孕劑之后，又一具有很大開發價值、實用價值的新型長效避孕制劑。口服避孕藥有效率約95％，長期服用會導致內分泌失調、對肝腎功能有損傷，副作用比較大。宮內節育器和皮下埋植劑，有效率約98％，需經過培訓的醫務人員手術植入，使用不方便；部分使用者會產生不適現象，導致痛經、經血過多等。左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統有效率在99％以上，很大程度降低了藥物的毒副作用，使用方便、安全。使用者如感到不適或終止避孕，可及時去掉貼片，這是其它給藥方式辦不到的。

發明內容
本發明的目的是提供一種安全有效、使用方便、多功能的避孕貼片。
多功能是指在一張貼片上可完成緊急避孕、長效避孕和殺菌消炎防治婦科疾病的作用。緊急避孕時，每次一貼，房事后8-12h使用，貼于下腹部，貼2天即可取掉，可全月避孕，然后將貼片照原樣裝好，下次還可使用，可連續使用3-4次。長效避孕時，一般在月經第5天使用本品，貼7天后取掉，再貼第2、3貼，持續貼用三周(168h)，可達到全月避孕。在貼用過程中，貼片內的替硝唑也緩慢釋放，通過皮膚進入血液，達到殺菌消炎的防治作用。
本發明是將孕激素左炔諾孕酮與控釋透皮傳遞系統(TCDS)結合，制成現代新型貼片。TCDS是指藥物分子在新型高分子骨架材料組成的微孔中通過皮膚吸收以穩定而持久的釋藥濃度進入皮下微循環，再進入體循環并達到有效血藥濃度，實現治療和預防的一類劑型。近十年來TCDS是醫藥領域重要的研究和開發內容。該類制劑為某些慢性疾病治療和預防創造了一種簡便易行和行之有效的給藥方式。
本發明的技術方案左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，它包括背襯層、緩釋層、蓋襯層，其特點在于背襯層為醫用無紡布；緩釋層由新型高分子材料構成藥庫骨架、促滲劑和左炔諾孕酮、替硝唑組成；蓋襯層用硅油離形紙制作；
貼片面積16-20cm2，兩貼，橢園形；每片藥物含量左炔諾孕酮6-8mg/貼，替硝唑0.2-0.4g/貼；貼片藥層厚度260-300μm。
本發明的有益效果1.將TCDS技術與避孕藥物結合制成長效緩釋透皮給藥貼劑，是計劃生育中的新劑型。
2.透皮局部給藥避免口服給藥引起的肝、腎首過效應和腸、胃滅活，及對腸道的不良刺激，克服口服給藥生物利用度不高的問題。
3.透皮緩釋給藥可維持穩定的血藥濃度和藥效，減少了用藥的峰谷現象，口服左炔諾孕酮片劑產生的血藥高峰為0.4mg/d；本貼片為564.873pg/d，從而很大程度降低了藥物的毒副作用。
4.提高了使用者用藥的順應性和自主性，減少用藥次數。如感到不適或終止避孕，可及時去掉貼片，反應會自行消失，這是口服給藥、皮下埋植給藥等劑型辦不到的，5.貼片面積小、藥層薄，貼帶柔軟舒適，一張貼片可多次使用，具有緊急避孕(72h)、長效避孕(168h)和消炎殺菌的作用。


圖1.不同骨架材料動物透皮量與時間關系(h)曲線2.LNG人體血藥濃度-時間關系(h)曲線圖具體實施方式
下面結合附圖對本發明的具體實施方式
作進一步說明圖1.不同骨架材料動物透皮量與時間關系(h)曲線圖，系列1為cb-940∶CMC-Na＝3∶1.6透皮效果比較好。
圖2.LNG人體血藥濃度-時間關系(h)曲線圖，8名育令婦女平均血藥濃度數據繪制的曲線圖，曲線圖中可以看出給藥1h，血清中可檢出LNG，12h血藥濃度迅速上升，24h達到621pg/ml，七天(168h)內在477～698pg/d波動，平均血藥水平為564pg/d。根據資料報導血藥水平，平均達到275pg/d，可以100％抑制排卵。本發明平均血藥水平為564pg/d，完全達到避孕效果。
左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，它包括背襯層、緩釋層、蓋襯層，其特點在于背襯層為醫用無紡布；緩釋層由新型高分子材料構成藥庫骨架、促滲劑和左炔諾孕酮、替硝唑組成；蓋襯層用硅油離形紙制作；貼片面積16-20cm2，兩貼，橢園形；每片藥物含量左炔諾孕酮6-8mg/貼，替硝唑0.2-0.4g/貼；貼片藥層厚度260-300μm。
藥庫骨架是從羧甲基纖維素鈉CMC-Na、聚乙烯醇PVA、聚乙烯呲咯烷酮K30、羥丙基甲基纖維素HPMC、卡波普Carbopol，cb 934P、940NF、941NF七種材料中選取其中的1-2種，和羧甲基纖維素鈉CMC-Na組成，其比例為3∶1.6，在水溶液中溶脹形成網狀，網內含有許多大小不一的微孔。
滲透促進劑是從薄荷腦、冰片、油酸、丙二醇、氮酮中選出氮酮Azone和油酸OA，其比例為1.6∶1。
左炔諾孕酮Levonorgestrel，LNG又稱18-甲基炔諾酮，為人工合成的孕激素。替硝唑Tinidazole是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的新藥。
左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片的制作方法制作工藝中3％cb940加入蒸餾水，在40C水浴水初溶，后用NaOH或有機胺中和，加入足量蒸餾水充分溶脹后，再加入已溶的CMC-Na、LNG、替硝唑，攪拌混勻，一次性涂布于醫用無紡布基材上。
左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片的使用方法，所述貼片位置為兩貼，肚臍神闞穴下自己手掌橫向五指長度為中點，再以自己手食指種中指的二指寬度，各向兩側量出的點，各貼一貼避孕消炎貼。
避孕藥物左炔諾孕酮(Levonorgestrel，LNG)又稱18-甲基炔諾酮，為人工合成的孕激素，藥效肯定，是效果可靠應用廣泛的女用避孕藥。主要作用于下丘腦和垂體，可使月經中期的促卵泡激素和促黃體生成激素水平高峰降低或消失，使卵巢不能排卵。同時還能抑制子宮內膜發育，子宮內膜變薄，分泌功能不良，改變宮頸粘液稠度等理化性質，精子不易進入宮腔，不利于孕卵著床。緊急避孕時，可通過延遲或抑制排卵及影響子宮內膜正常發育，使受精卵發育不同步，干擾著床，受精卵變性并停止發育，達到避孕妊娠的目的。
替硝唑(Tinidazole)是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的新藥。具有療效高、副作用小、適應癥廣、應用泛圍寬的特點。臨床上已應用于治療厭氧菌感染如腹膜炎、子宮內膜炎、輸卵管、卵巢膿腫等。原蟲感染包括滴蟲、阿米巴蟲、蘭氏賈第鞭毛蟲等，效果顯著。
藥庫骨架材料是從羧甲基纖維素鈉CMC-Na、聚乙烯醇PVA、聚乙烯呲咯烷酮K30、羥丙基甲基纖維素HPMC、卡波普(Carbopol，cb)934(P)、940NF、941NF七種材料中選取其中的1-2種作為藥庫的骨架材料，在水溶液中溶脹形成網狀，在電子顯微鏡下觀察，網內含有許多大小不一的微孔，藥物分子儲存于內。Carbopol是一種聚丙烯酸交聯樹脂。其特點是在很低的濃度下能夠形成高粘度的凝膠，因此國外已廣泛應用于化妝品和藥品的研究生產中。但在國內還是一種較新的材料，它在藥劑中可作增稠劑、助懸劑、穩定劑、生物粘附材料、控釋制劑的骨架材料等，它具有其它樹脂沒有的優點如增稠效率高；溫度穩定性好，長期加熱或冷卻對膠體性質只產生很小影響；不受老化的影響，貯存壽命長；抗菌性強，即抗細菌又不支持滋長霉菌。鑒于以上特點，優先選用Carbopol為本發明的藥庫骨架材料。
促滲劑是從薄荷腦、冰片、油酸(OA)、丙二醇、月桂氮罩酮簡稱氮酮(Azone)中選取其中的2種混合組成復合促滲劑。
緩釋層的藥庫骨架是3％-4％cb940；促滲劑是Azone∶OA＝1.5％∶1.5％貼片藥物含量左炔諾孕酮6mg/每貼，替硝唑0.1g/每貼背襯層醫用無紡布藥庫緩釋層卡波普cb 940+滲透促進劑+LNG+替硝唑蓋襯層硅油離形紙根據臨床資料和藥動學研究表明，皮下硅膠棒埋植劑避孕LNG透皮控釋透效果為98％。其釋藥速率在前18個月為68μg/d，以后下降誰持在30μg/d，產生的血藥水平前18個月在400pg/ml，以后下降至200pg/ml左右，要達到所有受試者排卵均被抑制，血清中LNG血藥水平必需在275pg/ml以上。本發明通過8名育令婦女人體藥代動力學LNG血藥濃度分析，表明人體內七天產生的血藥水平在477-698pg/ml之間波動，每天平均為564.873pg/ml，藥效長達七天，完全達到避孕要求，且遠遠低于LNG口服片產生的血藥峰值(0.4mg/ml)，很大程度上降低了藥物的毒副作用。
實施例一.女用避孕消炎貼1.劑型貼劑2.功能緊急避孕、長效避孕、消炎殺菌二.動物體外緩釋透皮研究1.通過動物體外透皮緩釋研究，了解藥物釋放機制、藥物動力學和貼片內藥物的皮膚透過量。從中選出適合長效緩釋的骨架材料、促滲劑及最佳配比。
2.體外透皮實驗選取Balb/c小鼠為實驗材料。因為從組織學切片上看，此種小鼠皮膚與人的皮膚更接近，透皮數據比昆明種小鼠更真實。按要求制備皮膚，將皮膚貼于改進的Valia-Chien釋放池底部，使皮膚角質層朝向供給室，真皮層恰好與接收池液面接觸。接受池中注入40ml pH7.4的PBS磷酸鹽緩沖液，它在恒溫(32±1C)恒速(150r/min)條件下工作，間隔一定時間從取樣孔中取3ml接受液，同時再補充同溫同體積的接受液。接受液用0.45μm微孔濾膜過濾，精密吸取20μl進樣，用高效液相色譜法(HPLC)分析LNG含量。繪制出累計透皮吸收率曲線。
3.藥庫骨架材料的選擇對九種材料(CMC-Na、PVP-K30、PVA、HPMC、CS、AGS、Carbopol 934、940、941)進行體外透皮研究，繪制出46份藥物動力學曲線圖，從中選取符合要求的七天(168h)長效緩釋材料。其中以Cb940∶CMC-Na＝3∶1.6比例配置，透皮率最好。
附圖1.不同骨架材料動物透皮量與時間關系曲線圖表1.不同骨架材料日均累計透皮量表(七天)

4.滲透促進劑(促滲劑)選擇對五種促滲劑(薄荷腦、冰片、油酸、丙二醇、氮酮)進行透皮促滲實驗。其中選用氮酮Azone和油酸OA以不同比例組合，分別為配方a Azone∶OA＝2∶1；配方b Azone∶OA＝1.6∶1；配方c Azone∶OA＝0.5∶1數據表表明配方a的透皮量最小，配方b的緩釋效果優于配方c。因此選用配方b。
表2.不同比例復配促滲劑作用下累計透皮量的比較表


三.TCDS避孕消炎貼的制作工藝1.貼片結構貼片由背襯(醫用無紡布)、骨架材料組成藥物長效緩釋儲庫(內含LNG和替硝唑)、蓋襯(硅油離形紙)三層組成。
(1)藥物儲庫簡稱藥庫，是貼片的核心，決定藥物釋放速度、透皮率和藥效。選取合適的高分子材料使其交聯成網狀，即骨架。網內含有許多大小不一的微孔，藥物分子儲存于內。微孔大小決定了藥物釋放速度，孔徑大釋放快，孔徑小釋放慢。因此合適孔徑的形成是要靠經驗和實驗從多種材料中選擇的。
(2)長效緩釋層由骨架材料Cb940∶CMC-Na＝3∶1.6，復合促滲劑Azone∶OA＝1.6∶1和LNG 6mg/片、替硝唑0.1g/片兩種藥物組成。
(3)貼片制作稱取3％Cb940放于容器內，加入部分蒸餾水，在40C水浴中初溶，由于cb940樹脂是松散粉未狀的丙烯酸聚合物，含有52-68％的酸性基團其分子卷的很緊，其增稠能力受到限制，所以必需用NaOH或有機胺類中和，分子主鏈產生負電荷，由于相斥而使分子伸展開。與不中和相比膨脹增加1000倍。然后再加蒸餾水，攪勻，過夜，使膠充分溶脹。同法稱取1.6％CMC-Na加蒸餾水溶脹；再加入6mg LNG、0.1g替硝唑、1.6％Azone、1％OA，攪拌混勻后，涂布于醫用無紡布上，干燥，干燥以貼片不粘手但又能粘貼皮膚為好。在藥層上貼上離形紙蓋襯，切片，包裝。
四.人體藥代動力學--LNG血藥濃度HPLC分析1.LC-4A高效液相色譜儀、Anaster色譜數據工作站2.色譜條件Kromasil ODS C18，(250mm×4.6mm i.d.填料粒度7μm)流動相甲醇-水(85∶15V/V)檢測器SPD-2AS紫外檢測器LNG紫外最大吸收峰為檢測波長＝248nm3.受試對象8例身體健康、月經周期正常的婦女，平均年令28.6±4.2(22-36)歲，平均身高160.4±6.4(156-171)cm，平均體重54.3±2.6(50-56.8)kg。
所有受試者肝、腎功能、心臟功能、血、尿常規均正常，無內分泌病及腫瘤史，3個月內末使用過任何激素藥物。8名受試者使用本避孕貼之前停用任何藥物。同法選取3名育令婦女作為緊急避孕受試者。
4.給藥方法每位受試者均進行一個對照周期和用藥周期的觀察。對照周期用空白貼片；用藥周期使用含有LNG和替硝唑貼片，每人每次兩片，每片20cm2。每次，貼皮膚七天(168h)，持續貼用三周為一個周期。每周期均在月經的第五天開始。給藥部位為肚臍下自己手掌橫向五指長度為中點，再以自己食指和中指二指寬度，各向兩側量出的點，各貼一貼。
5.血樣采集和處理每位受試者于用藥前、用藥期間及去除貼片后，按規定時間間隔抽取4ml靜脈血。取血樣時間為1、5、9、12、24、48、72、96、120、144、168、180h。將血樣放入離心管中，離心(4000r/min)10分鐘，取血漿上清液，加入乙腈，混勻，去蛋白，離心(5000r/min)6分鐘，將上清液轉移至另一離心管中，用0.45μm的濾膜過濾后，再用微量進樣器吸取20μl，進樣至高效液相色譜儀進行定量分析。
6.LNG七天(168h)血藥濃度分析表3.8名育令婦女LNG平均血藥濃度數據表n＝8

從左炔諾孕酮-時間關系曲線圖可以看出，給藥1h，可以在血樣中檢出左炔諾孕酮，表明貼劑中左炔諾孕酮可以很快通過皮膚釋放。12h血藥濃度迅速上升，第24h血藥濃度達到621pg/ml。因此血藥濃度在477～698pg/ml之間波動，七天平均血藥濃度在564.873pg/ml。根據大量臨床資料和藥動學研究表明，LNG硅膠棒皮下埋植劑有效避孕率為98％，其藥物釋放率前18個月為68μg/d，以后維持在30μg/d左右；在人體血清中LNG濃度，前18個月為400pg/ml，以后下降至200pg/ml，有效避孕為4年。文獻報導，要達到100％抑制排卵，血清中LNG平均水平必需高于275pg/ml。本貼劑給藥后第5h，血藥濃度達到477pg/ml，七天平均水平為564pg/ml，8名受試者排卵抑制率為100％，達到了避孕要求。
口服避孕片必需連續21天不間斷地服用，一般是在月經周期前五天開始，每晚一片，連服22天，然后停七天，如果忘記而漏服，應在12h內補服一片，連服一個月可避孕一個月。雖然口服片有效避孕率達95％以上，但是避孕效果很大程度上依賴于使用者對藥物的順應性程度，并且任何一個藥片的漏服都會使懷孕危險性增大。又由于服用程序繁鎖，使用者深感不便。LNG用于緊急避孕是在房事后72h內服用一片，間隔12h再服用一片，共服用1.5g，可以防止85％的預計妊娠。LNG皮下埋植硅膠棒可長期釋藥，有效時間達五年，省去了口服片的繁鎖，有效避孕率為98％，但是硅膠棒的植入和取出均需要經過培訓的專業醫務人員進行，因此很大程度上限制了它的使用范圍。本發明是在左炔諾孕酮LNG口服片與皮下埋植硅膠棒基礎上與TCDS技術結合研發成功的LNG透皮控釋傳遞系統及貼片，克服了上述不足之處。貼劑中應用的高分子骨架材料、滲透促進劑與其它釋藥透皮傳遞系統不同，通過動物體外透皮釋藥研究、人體貼用和LNG血藥濃度分析等步驟，研制出LNG女用緩釋避孕貼；長效避孕貼七天，緊急避孕貼二天。
權利要求
1.一種左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，它包括背襯層、緩釋層、蓋襯層，其特征在于背襯層為醫用無紡布；緩釋層由新型高分子材料構成藥庫骨架、促滲劑和左炔諾孕酮、替硝唑組成；蓋襯層用硅油離形紙制作；貼片面積16-20cm2，兩貼，橢園形；每片藥物含量左炔諾孕酮6-8mg/貼，替硝唑0.2-0.4g/貼；貼片藥層厚度260-300μm。
2.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，其特征在于藥庫骨架是從羧甲基纖維素鈉CMC-Na、聚乙烯醇PVA、聚乙烯吡咯烷酮K30、羥丙基甲基纖維素HPMC、卡波普Carbopol，cb 934P、940NF、941NF七種材料中選取其中的1-2種，和羧甲基纖維素鈉CMC-Na組成，其比例為3∶1.6，在水溶液中溶脹形成網狀，網內含有許多大小不一的微孔。
3.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，其特征在于滲透促進劑是從薄荷腦、冰片、油酸、丙二醇、氮酮中選出氮酮Azone和油酸OA，其比例為1.6∶1。
4.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片，其特征在于左炔諾孕酮Levonorgestrel，LNG又稱18-甲基炔諾酮，為人工合成的孕激素。
5.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及多功能貼片，其特征在于替硝唑Tinidazole是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的新藥。
6.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片的制作方法其特征在于制作工藝中3％cb940加入蒸餾水，在40C水浴水初溶，后用NaOH或有機胺中和，加入足量蒸餾水充分溶脹后，再加入已溶的CMC-Na、LNG、替硝唑，攪拌混勻，一次性涂布于醫用無紡布基材上。
7.根據權利要求1所述的左炔諾孕酮透皮控釋傳遞系統及其多功能貼片的使用方法，其特征在于所述貼片位置為兩貼，肚臍神闞穴下自己手掌橫向五指長度為中點，再以自己手食指種中指的二指寬度，各向兩側量出的點，各貼一貼避孕消炎貼。
全文摘要
本發明涉及一種用于女性計劃生育的避孕消炎貼，特別是左炔諾孕酮(LNG)透皮控釋傳遞系統及透皮貼片的制作。本發明屬于醫藥用品。它包括背襯層、緩釋層、蓋襯層，其特征在于背襯層為醫用無紡布；緩釋層由新型高分子材料構成藥庫骨架、促滲劑和左炔諾孕酮、替硝唑組成；蓋襯層用硅油離形紙制作；貼片面積16－20cm
文檔編號A61P15/18GK1762366SQ20051001509
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月15日 優先權日2005年9月15日
發明者劉安西, 鄭文懿 申請人:劉安西