專利名稱：親水性多組分混合物壓敏膠及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類親水性多組分混合物壓敏膠及其應用，屬于親水性壓敏膠技術。是較高分子量的親水性聚合物與能與其形成氫鍵的中等分子量聚合物及低分子量的水溶性增塑劑形成的共混物，在適量水存在下，具有水凝膠的吸水性和彈性特點，還具有較好的壓敏粘結性能。
背景技術：
醫藥領域應用的壓敏膠尤其是透皮給藥體系(TDDs)的壓敏膠(PSA)通常是聚硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和硅氧烷的共混物)，聚異丁烯(PIB)、聚丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物(如丙烯酸和丙烯酸-2-乙基己酯或丙烯酸異辛酯的共聚物)、天然橡膠、以及氯丁橡膠(聚氯丁烯)等。所有的這些壓敏膠都是疏水性聚合物，它們的共同缺點是在潮濕環境或含水表面上粘附時粘性下降，而且不適用于親水性藥物的透皮吸收給藥系統。因此，具有較好生物粘附性能的壓敏膠的開發極為必要。
“生物粘附”就是在高含水量的生物組織如粘膜組織、皮膚上的粘附，具有生物粘附性的壓敏膠在粘附于含水量較高的基質時能夠展示出很好的粘性。水不影響壓敏膠的粘結強度，而且對壓敏膠起到增塑的效果，因此，采用親水性聚合物改善疏水性壓敏膠以及由親水性聚合物制備的壓敏膠得到了開發。例如EP0371421開發出的輕度交聯的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸壓敏膠；US4231369用纖維素及其衍生物對聚異丁烯進行親水化；US5643187用聚乙烯醇、膠原、明膠對聚異丁烯進行親水化等。但這些親水化處理由于親、疏水相相容性差而導致粘結強度的極大下降。
采用親水性聚合物共混、交聯等方法，制備親水凝膠型壓敏膠，如US 4713243制備了親水性纖維素衍生物(40-95％)與聚乙二醇(PEG)共混壓敏膠；US5700478是一種水溶性壓敏粘膜膠，是由95-40％PVP、0-50％羥丙基纖維素(HPC)和11-60％甘油共混制得。德國專利(DE4219368)則是聚丙烯酸和聚乙烯醇(PAA-PVA)的復合體系，并通過帶羥基的低分子增塑劑如PEG-200、甘油、分子量為425g/mo1的聚丙烯二醇與聚合物鏈的單體單元之間形成氫鍵。
專利WO0204570報道了一種較簡單、性能較好的親水性壓敏膠的制備方法，是采用一種玻璃化轉變溫度(Tg)較高的親水性的聚合物與一種具有低Tg的增塑劑共混，增塑劑與親水性聚合物間具有較好的相容性而且二者之間能夠共價鍵或非共價鍵交聯，特別強調了親水性聚合物與增塑劑間氫鍵交聯的組成，優選了聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，分子量100000～2000000)與聚乙二醇(PEG，分子量300～600)的共混體系。
理想的生物粘附壓敏膠應該在很輕的壓力作用下就可以很快的粘附在指定的皮膚或者粘膜上，并具有長時間的皮膚粘附性、滲透性以及與藥物、促透劑或者其它的添加劑的物理、化學相容性，而且應該無刺激性、不引起粉刺和過敏。同時，壓敏膠還要維持足夠的粘附時間并避免滑移，并且可以比較容易地從皮膚上揭掉而不留痕跡；暴露在潮濕的環境和高濕度條件粘合力不減弱；能夠保護傷口或者能夠固定電極或其它儀器；還應該具有耐皮膚移動以及能夠把藥物從粘合劑基質中轉移到皮膚上的性能。本發明的目的就是開發一種具有上述優良性能的親水性壓敏膠，尤其是適用于中藥貼劑的壓敏膠，用于藥物透皮治療體系。

發明內容
該發明的主要目標是為了滿足生物粘附用壓敏膠的要求即提供一種制備親水性壓敏膠及其制備方法，用于透皮給藥體系、離子電滲體系、傷口治療、生物藥物電極及其它需要壓敏膠的設備和體系。其二是提供一種具有最佳粘合力強度、內聚力強度和親水能力的親水性壓敏膠。其三是提供了一種可用于局部或經皮給藥劑型的治療體系，體系中包含有該發明中制備出的親水性壓敏膠。
本發明是通過下述技術方案加以實現的。
一種親水性的多組分混合物壓敏膠，其特征在于該壓敏膠至少包括A、B、C和水四種組分組分A是一類親水性的、分子鏈上分布著能夠形成氫鍵的基團、分子量為10萬～200萬的一種或多種聚合物的混合物，A占A、B、C總量的30～70wt％，選自N-乙烯基吡咯烷酮及其烷基取代的衍生物的均聚物及共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚N-乙烯己內酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚乙烯胺、聚烷基二胺；組分B是一類羥基、氨基或羧基封端的分子量為300～100000的聚合物，B占A、B、C總量的10～40wt％，可以是親水性聚合物，也可以是疏水性聚合物，選自端基為羧基、羥基或氨基的聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲類聚合物中的一種或多種；組分C是一類水溶性的室溫下為液態的分子量為300及300以下的短鏈多元醇或胺及其混合物，C占A、B、C總量的10～50wt％；水占壓敏膠的5～50wt％。
上述的親水性的多組分混合物壓敏膠，其特征在于A組分的分子量為20萬～50萬，聚合物為聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯的共聚物、聚N-乙烯己內酰胺及它們的混合物；B組分為聚環氧丙烷二醇、聚乙二醇、環氧丙烷與環氧乙烷共聚物二醇、聚己內酯二醇、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羥基丁酸、聚N-乙烯己內酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚乙烯胺；C組分為甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇。
上述的親水性的多組分混合物壓敏膠的應用，其特征在于該壓敏膠可單獨使用，或與藥物、表面活性劑、電解質、促透劑、各種無機及有機添加劑組合用于壓敏粘附使用，及用于藥物透皮吸收制劑體系。
上述多組分混合物壓敏膠中，B、C分別在兩個端基位置與A大分子鏈上的基團形成氫鍵，在A的大分子鏈間分別形成長、短架橋鏈，導致A大分子鏈間的氫鍵連接的超分子網絡結構；柔性的B、C鏈有效地增大了聚合物A分子鏈間的距離，提供交聯網絡較大的變形能力和液體狀的流動性，同時，交聯網能提供很好的內聚力強度和橡膠態的耐流動性。如圖1所示；通過兩種不同長度的架橋鏈的長度及比例變化，能夠調節交聯網絡的網絡密度、柔韌性，從而較容易地滿足不同應用場合對壓敏膠的壓敏粘性、彈性、強度、吸水性、藥物釋放等性能的要求。本發明的優點在于克服了通常共混型壓敏膠單一交聯網絡結構的局限性，如專利WO0204570的一種PVP與一種PEG間共混，形成的網絡結構具有相同長度的架橋鏈，較難進行壓敏膠性能的調節和控制。
另一方面，如果C的兩個端基還能夠與B的分子鏈上的基團形成氫鍵或靜電相互作用，導致B分子鏈間的交聯網絡，則A、B、C共混體系形成具有互穿性的雙重非共價鍵交聯的網絡結構，如圖2所示。這種互穿的雙重非共價鍵交聯網絡更有利于促進共混體系的強度和韌性，克服了親水性非共價鍵交聯的共混壓敏膠強度低的缺點，對電極等儀器具有穩定的固定作用和對皮膚的長時間粘附作用，還能夠提高藥物的負載量和藥物經皮釋放的控制性能。
此外，組分B可以是親水性聚合物，也可以是疏水性聚合物。親水性組分B可以增加交聯網絡的吸水性，有利于形成親水性藥物、離子型藥物的儲庫并促進藥物的經皮滲透。而疏水性組分B則能夠在共混壓敏膠中形成疏水性的微區，使共混壓敏膠具有兩親性，對疏水性藥物也具有較大的親和性，從而使壓敏膠對親、疏水性藥物都具有較好的儲存能力，尤其適用于多組分藥物及復方中藥透皮吸收給藥體系的制備。
上述壓敏膠的制備方法很簡單，只需在一容器中把A、B、C組分及一定量的水混合均勻，然后涂布，60～80℃下干燥調節含水量為5～50％即可。
上述壓敏膠適用于生物粘附及其它需要制成壓敏貼片使用的場合，用于繃帶，傷口或燙傷的敷料，作為面膜、導電粘性材料、化裝用品，局部藥物制劑以及其它壓敏制品，如器具、制品表面貼附等。
上述的親水性的多組分混合物壓敏膠形成的片狀粘貼片，包括(1)所述的親水性的多組分混合物壓敏膠；(2)添加劑組分，包括藥物、甘油、水、表面活性劑、電解質、促透劑、各種無機或有機添加劑。
形成的透皮給藥體系，包括a)藥物儲庫，包括(1)上述的親水性的多組分混合物壓敏膠；(2)有效量的藥物；或(3)添加劑組分，如促透劑等。
b)層狀的背襯材料在藥物儲庫外面。
c)保護膜，主要在儲藏中，即使用前起作用。
其中藥物可以是抗癌、平喘、治風濕、止痛、麻醉、興奮劑等多種藥物品種，可以是液體、固體、半固體或中藥浸膏、植物提取物等。多種促透劑醇、酸、多元醇、多元酸等；背襯材料通常是聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺、無紡布等，厚度在15～250微米。最好是透氣的，能夠透過水汽。保護膜的要求是易揭，與藥物間沒有相互作用。此外，還可以在透皮吸收制劑中加有附加層，如控釋層(選擇性的釋放)等。
用目前的組分來加工成壓敏膠產品時，經簡單的擠出、涂布工藝即可得以實現，避免了有機溶劑及傳統的耗費時間的混合及澆鑄方法。而且可以根據吸濕性能、希望的親水性、粘合力與內聚力的強度和藥物傳遞動力學來調整粘合劑的組成。


圖1長鏈親水性聚合物A和中等分子量組分B、短鏈增塑劑C分子間形成的氫鍵交聯網狀結構示意圖。
圖2長鏈親水性聚合物A和中等分子量組分B、短鏈增塑劑C分子間形成的互穿氫鍵交聯網狀結構示意圖。
圖3負載不同藥物的壓敏膠(PVP-PEG系列)貼劑TDDs1、TDDs2、TDDs3經鼠皮的藥物釋放性能。
圖4負載不同藥物的壓敏膠(PVP-PDLLA系列)貼劑TDDs4、TDDs5、TDDs6經鼠皮的藥物釋放性能。
具體實施例方式
實施例1～22壓敏膠的制備方法是在一容器中加入A、B、C組分及一定量的水，攪拌使混合均勻，可適當加熱(130℃以下)促進混合，混合均勻后涂布，60～80℃下干燥至含水量為5～50％即可。非水溶性固體粉末樣品先采用水溶性溶劑配成溶液再混合。實施例1～22壓敏膠的組成見表1，性能見表2。
表1實施例1～22親水性共混壓敏膠組成實施例組分A(分子量)組分B(分子量)組分C(分子量)水 其它1 PVP(30萬)PHB(10萬)甘油 明膠70g 10g 20g 20g 2g2 PVP(100萬) PHB(2萬) 聚乙二醇(200)40g 20g 40g 5.4g
3 PVP(200萬) PEG(300) 丁二醇55g 30g 15g 45g4 PVP(150萬) PEG(600) 甘油47g 13g 40g 25g5 PVP(100萬) PEG(1000)甘油50g 20g 30g 30g6 PVP(40萬)PEG(2000)甘油52g 25g 23g 42g7 PVP(100萬) PCL(1000)PEG(200)63g 12g 25g 40g8 PVP(100萬) PCL(2000)PEG(200) 硅油50g 22g 28g 30g 1.5g9 PVP-PVE(20萬)PCL(2萬) 甘油 40g58g 18g 24g10PVP(100萬) PDLLA(2000) PEG(200)65g 15g 20g 100g11PVC(120萬) PDLLA(800) 乙二醇50g 28g 22g 56g12PVP(100萬) PDLLA(1萬) PEG(200)43g 25g 32g 50g13PVC(100萬) PPO(1000)甘油50g 23g 27g 20g14PVC(100萬) PPO(3000)PEG(300)60g 30g 10g 35g15PVC(50萬)PPO(6000)甘油70g 13g 17g 70g16PVC(80萬)PEO-PPO(1萬) PEG(200)50g 14g 36g 41g17聚天冬氨酸(10萬) PVA(6萬) 甘油40g 20g 40g 8g18PVA(20萬)PCL(5萬) PEG(300)45g 30g 25g 26g19PAM(80萬)PVA(5000)PEG(200)30g 30g 40g 15g20PMA(40萬)PEI(1000)甘油42g 31g 27g 23g21PHEMA(40萬) PDDLA(800) 丁二醇37g 34g 29g 33g22PAA(20萬)PEI(1000)甘油35g 15g 50g 10g注PVP為聚N-乙烯基吡咯烷酮；PVC為聚N-乙烯己內酰胺；PDLLA為聚D，L乳酸；PCL為聚己內酯二醇；PEG為聚乙二醇；PAA為聚丙烯酸；PEI為聚乙烯亞胺；PPO為聚環氧丙烷二醇；PEO-PPO為還氧乙烷與還氧丙烷共聚物；PMA為聚甲基丙烯酸；PHEMA為聚丙烯酸羥乙酯；PAM為聚丙烯酰胺實例23～25稱取實例中的共混型壓敏膠(以實例4所述的壓敏膠為例)10g，加入配制好的5％的水楊酸的乙醇(75％乙醇，25％去離子水)溶液10g，混合均勻，蒸發除去乙醇，然后在無紡布上進行涂膜布制成水楊酸透皮貼劑(TDDs1)；以同樣的方法制備甲硝唑、雙氯滅痛的透皮吸收貼劑，分別為TDDs2、TDDs3實例26～28稱取實例中的共混型壓敏膠(以實例10所述的壓敏膠為例)10g，加入配制好的5％的水楊酸的乙醇(75％乙醇，25％去離子水)溶液10g，混合均勻，蒸發除去乙醇，然后在無紡布上進行涂膜布制成水楊酸透皮貼劑(TDDs4)；以同樣的方法制備甲硝唑、雙氯滅痛的透皮吸收貼劑，分別為TDDs5、TDDs6。
實例29～31稱取實例中的共混型壓敏膠(以實例10所述的壓敏膠為例)10g，分別與3g、5g、6.2g中藥浸膏(以咳喘膏為例)，進行混合，混合均勻后在無紡布上進行涂膜，制成咳喘膏透皮貼劑，分別為TDDs7、TDDs8、TDDs9。
上述實施例中壓敏膠及透皮貼劑的粘結性能如表2。
表2 23℃下表一壓敏膠性能壓敏膠滾球剝離強度持粘力濕氣透過率或貼劑(#) (N) (h) (g/m2/24h)1 13 14.36 176352 13 11.54 155763 15 13.22 185214 12 10.85 134895 12 9.68146586 14 11.20 145027 11 12.63 154368 12 9.8813410
9 12 10.17 144251013 11.56 154761114 12.53 155431213 13.17 165071312 10.87 134951411 11.40 154201513 12.10 144151610 10.5134061711 9.2 125321815 10.87 145121910 11.20 134652012 13.25 155412114 11.90 145822211 12.80 1346623(TDDs1) 12 10.98 1264124(TDDs2) 14 11.30 1362225(TDDs3) 14 11.12 1263126(TDDs4) 14 11.06 1448127(TDDs5) 15 11.21 1449028(TDDs6) 14 10.98 1548629(TDDs7) 15 10.54 1450130(TDDs8) 15 10.24 1449631(TDDs9) 15 10.15 13488注1.初粘性按照GB4852-84測試；持粘力按照GB4851-84測試；180°剝離強度按照GB2792-81測試。
2.透氣性試驗采用以下方案(1)取一底面積(s)已知的表面皿，在其中注入其體積2/3的蒸餾水，稱重(W1)。
(2)取一表面積足夠大的均勻涂布好的壓敏膠樣品，將其膠面向水密封住上述盛水的表面皿，置于23℃，相對濕度65％環境中，放置24小時。
(3)稱量(2)中用壓敏膠密封的表面皿(W2)。
(4)計算濕氣透過率
權利要求
1.一種親水性的多組分混合物壓敏膠，其特征在于該壓敏膠至少包括A、B、C和水四種組分組分A是一類親水性的、分子鏈上分布著能夠形成氫鍵的基團、分子量為10萬～200萬的一種或多種聚合物的混合物，A占A、B、C總量的30～70wt％，選自N-乙烯基吡咯烷酮及其烷基取代的衍生物的均聚物及共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚N-乙烯己內酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚乙烯胺、聚烷基二胺；組分B是一類羥基、氨基或羧基封端的分子量為300～100000的聚合物，B占A、B、C總量的10～40wt％，可以是親水性聚合物，也可以是疏水性聚合物，選自端基為羧基、羥基或氨基的聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲類聚合物中的一種或多種；組分C是一類水溶性的室溫下為液態的分子量為300及300以下的短鏈多元醇或胺及其混合物，C占A、B、C總量的10～50wt％水占壓敏膠的5～50wt％。
2.按權利要求1所述的一種親水性的多組分混合物壓敏膠，其特征在于A組分的分子量為20萬～50萬，聚合物為聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯的共聚物、聚N-乙烯己內酰胺及它們的混合物；B組分為聚環氧丙烷二醇、聚乙二醇、環氧丙烷與環氧乙烷共聚物二醇、聚己內酯二醇、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羥基丁酸、聚N-乙烯己內酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚乙烯胺；C組分為甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇。
3.一種按權利要求1所述的親水性的多組分混合物壓敏膠的應用，其特征在于該壓敏膠可單獨使用，或與藥物、表面活性劑、電解質、促透劑、各種無機及有機添加劑組合用于壓敏粘附使用，及用于藥物透皮吸收制劑體系。
全文摘要
本發明涉及一類共混型親水性多組分混合物壓敏膠及其應用。是高分子量親水性聚合物與能與其形成氫鍵的中等分子量聚合物及低分子量水溶性增塑劑形成的共混物，三類物質間形成的氫鍵交聯網絡及互穿氫鍵交聯網絡，使共混物在適量水存在下具有較好的壓敏粘結性能和內聚力，還具有水凝膠的吸水性和彈性特點。本發明提供的壓敏膠可用于透皮給藥體系、離子電滲治療體系、生物電極、傷口的治療和皮膚的保養以及化妝品中，作為皮膚或其它身體表面的粘附材料，同時起到藥物儲庫和控制藥物釋放的作用。也可用于其它方面應用的粘附貼片的制備。
文檔編號A61M35/00GK1576341SQ20041005966
公開日2005年2月9日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年7月4日
發明者董岸杰, 李軍, 張斌, 鄧聯東 申請人:天津大學