專利名稱：測定血液中葡萄糖濃度的傳感器系統的制作方法
技術領域：
本發明的主題是通過一種可植入的傳感器來測量血糖。慢性糖尿病(糖尿病)是一種最常見慢性疾病。這種病影響著大約8％的美國人口，由于人口中逐漸增多的體重超重，這個數字在逐年增加。預期到2025年世界范圍內將出現3億名糖尿病患者。如果多年不能對糖尿病充分治療，將存在高的心臟病發作、中風、下肢血液循環紊亂、腎臟損壞和失明，以及神經傳導失調，這些可以導致腳或者腿的截肢。因此糖尿病占大約10％的公共醫療衛生服務費用。
背景技術：
通過各種研究，例如糖尿病控制和并發癥試驗(DCCT)以及英國的糖尿病前瞻性研究(UK Prospective diabetes study)(UKPDS)，已經有可能證明通過改進對血糖的調節可以降低長期的并發癥的風險。可以使用各種類型的治療來降低血糖適合的飲食、身體活動、藥物和胰島素。在檢查相應治療的效果中的一個主要元素是血糖的自動監測。所有胰島素依賴型糖尿病(1型)和某些非胰島素依賴型糖尿病(2型)應當每天測量其血糖幾次。迄今為止，這種測量是通過刺破指尖并將少量血液涂在被插入讀出設備中的試驗片上完成的。這種自我監測的方法痛苦而昂貴。因此，近年來，尋求開發一種無痛方法來連續測量血糖。盡可能多的血糖測量法將使醫生和患者能夠對治療進行常規的改變和改進，其結果是長期并發癥危險的降低，隨之而來的是費用的降低。
本發明涉及一種用來確定血液中葡萄糖濃度的傳感器系統，該傳感器系統包括一個可植入的傳感器和一個與可植入的傳感器相關的用戶設備。
在本領域中已知的是一種具有可植入傳感器的經皮系統，該可植入傳感器具有一根包括兩種不同金屬的針，這兩種金屬由絕緣體分開，這樣可以施加電勢。該傳感器連接到監測器上，該監測器最長在3天內每5分鐘記錄一次葡萄糖的值。傳感器并不穩定，因此有必要每天以患者的血液進行幾次校準。
在另一種目前可以在市場上找到的測量系統的情況中，為了測量葡萄糖含量，通過電流脈沖從皮膚中提取葡萄糖并收集在一個傳感器的兩個凝膠盤中，該傳感器測量葡萄糖的含量。設置在手表式顯示裝置背面上的傳感器是一種所謂的微創系統，亦即一種必須在皮膚上涂某種東西或者在皮膚中插入小管的系統，其結果是無法排除感染的危險。由于這個原因，在這種有創系統的情況中，有必要每幾天更換一次傳感器，除此之外該系統同樣需要對患者的血液進行校準。所提到的這兩種系統還被稱作霍爾特(Holter)系統，亦即，由醫生而不是由患者自身使用的系統。

發明內容
本發明的目的是披露一種傳感器系統，該傳感器系統適于由患者使用并使患者能夠連續監測其血液中的葡萄糖含量，而無需在傳感器植入后在短時間內重復性地插入或者在患者皮膚上或者皮膚內進行操作，這種操作具有感染的危險。
按照本發明，該目的是可以實現的，該傳感器的形狀為一個安瓿，該安瓿包含一種敏感液體，并且葡萄糖能滲入該安瓿中，同時測量包含敏感液體和葡萄糖的混合物的粘度，并且用戶設備由一個戴在皮膚外面的便攜式裝置組成，測量和評價都是由用戶設備控制的。
在按照本發明的傳感器系統的情況中，無論在皮膚上還是在皮膚內用戶設備不會影響任何操作，因而排除了任何刺激或感染的危險。該傳感器可以植入至少幾個月而無需校準或者進行類似操作，患者也免于提取血液的不便。患者可以在任何時刻檢查其血液中的葡萄糖含量，而不會有任何的不適，并且可以通過使用恰當的藥物來調節葡萄糖含量而無需由醫生監控。
按照本發明的傳感器系統的第一優選實施例的特征在于，在一個振蕩元件的振蕩特性的基礎上測量粘度，該振蕩元件設置在傳感器內，可以通過一個振蕩磁場激發其振蕩。振蕩元件的振蕩特性是在切斷磁體后在振蕩元件的衰減特性的基礎上進行分析的，振蕩元件自身產生一個磁場，用戶設備測量該磁場。
在權利要求4到12中披露了按照本發明的傳感器系統第一優選實施例的有利改進。
按照本發明的傳感器系統的第二優選實施例的特征在于，在測量元件旋轉的基礎上測量粘度，該測量元件設置在傳感器內并可以由一個同樣設置在傳感器內的驅動磁體驅動。優選地在切斷驅動磁體后在測量元件的衰減特性的基礎上分析測量元件的旋轉。
優選地該傳感器為兩級結構，并且具有一個頂部部分和一個測量部分，頂部部分包含驅動磁體，測量部分包含測量元件，驅動磁體設置在一個外罩中以屏蔽液體。
按照本發明的傳感器系統的第三實施例的特征在于，在頂部部分和測量部分之間提供一個參照部分，該參照部分將頂部部分和測量部分連接起來，并包括一個空腔，該空腔相對液體被密封并且包括一個可旋轉地安裝的參照元件和所述的敏感液體。參照部分提高了測量的精度并降低了溫度改變對測量結果的影響。
在權利要求16到23中披露了第二和/或第三優選實施例的有利改進。


下文中參照示例性實施例和附圖對本發明進行了更加充分的解釋，其中圖1、2分別示出了按照本發明的傳感器系統的部分剖開的傳感器第一示例性實施例的立體圖；圖3示出了圖1、2中的傳感器的一個橫截面；圖4示出了按照本發明的傳感器系統的用戶設備的一個簡圖；圖5示出了按照本發明的傳感器系統的部分剖開的傳感器第二示例性實施例的立體圖；以及圖6示出了圖5中傳感器的未剖開狀態的立體圖。
具體實施例方式
傳感器1的第一示例性實施例在圖1到3中示出，其具有一個細長安瓿的形狀，該細長安瓿具有直徑為2mm、長度為8mm的近似尺寸，這些值可以在寬的范圍內變化。傳感器1的外殼2由半透性的壁構成，該壁由纖維素制成，葡萄糖可以通過該壁滲入安瓿中。傳感器1內部的大部分被圓柱形塑料零件3占據，該圓柱形塑料零件3通過幾個在其圓周表面上突出的肋狀物4放置在傳感器1的中心，并且具有一個軸向孔5。該塑料零件，例如是一個由聚碳酸酯制成的注塑模制零件，用于支撐一個振蕩元件，這將在下文中進行充分描述，并用于減小傳感器1中的液體體積。當準備好操作后，傳感器充滿具有高分子量的敏感液體，例如葡聚糖和刀豆球蛋白A。
在圖1和2中，設置在傳感器1中并鄰近傳感器1且位于塑料零件3的右手端的，是一個永磁體6，該永磁體6上噴一層聚碳酸酯的塑料涂層7以防止腐蝕。在圖1和圖2中，塑料涂層7、傳感器1的外殼2和塑料零件3部分剖開，以提供塑料零件3內部的視圖。塑料涂層7用于支撐一個由例如氧化鋁陶瓷制成的彎曲桿8，該彎曲桿8沿著塑料零件3延伸。塑料零件3在彎曲桿8的區域內變平(圖3)，在這個位置上具有一個形狀為薄片的底部件9。在彎曲桿8的自由端和底部件9之間提供一個隔板10，隔板10的厚度選擇為允許彎曲桿的足夠大的振幅，大約100μm。
彎曲桿8、底部件9和隔板10由同種材料制成，并且通過將層壓板的各層疊壓在一起并打包起來而進行制造。在其朝向塑料零件3的端面上，塑料涂層7支撐一個窄而細長的臂狀物11，該臂狀物11伸入到塑料零件3的孔5中。當永磁體6受到外部振蕩磁場的激發開始振動，塑料涂層7、彎曲桿8以及臂狀物11也隨著磁體6的振動而振動。這些振動導致在傳感器1內的敏感液體與進入傳感器1的葡萄糖混合在一起。在這種情況下臂狀物11的振動對于快速測量是非常重要的，這是因為臂狀物11的振動模擬傳感器1中的流動并在傳感器中提供均勻的葡萄糖濃度。
激發磁體6的磁場的頻率的選擇使得磁體6以100到300Hz之間的范圍內的頻率振動。彎曲桿8和臂狀物11以相同的頻率振動，振幅大約為100μm或者0.1mm。在敏感液體和葡萄糖混合在一起后切斷磁場，測量振動的衰減時間，該時間受與彎曲桿8一起振動的磁體6產生的磁場的影響。
在生理鹽水溶液中葡聚糖和刀豆球蛋白A的粘度的改變，作為葡萄糖濃度的函數，在Anal Biochem(分析生物化學)234，1(1996)中R.Ehwald等的“Viscosimetric affinity assay”(粘度親和力分析)，和Diabetologia(糖尿病研究)44，416(2001)中U.Beyer的“Recordingof subcutaneous glucose dynamics by a viscosimetric affinity sensor”(通過粘度親和力傳感器測定的皮下葡萄糖動態學記錄)中有描述。其中描述的解決方案基于經過由幾個部件組成的系統的敏感液體的循環。在按照本發明的系統的情況中，粘度直接在包圍在傳感器1中的敏感液體的體積內測量，該傳感器1植入皮膚之下，相對于身體表面在縱向方向上垂直，這樣傳感器1的端部是平的，其在圖1和2中的右手端位于皮膚之下大約2mm處。通過一個注射針，在例如腰部水平面處實施植入。
圖4示出了由附圖標記B指示的用戶設備的一個簡圖。這種裝置特別包括一個用來產生磁場13以便激發在安瓿(圖1)中的磁體6的磁體12和一個用于激發磁體12的線圈14，這些同時用作一個磁場傳感器，用來檢測由傳感器1中的磁體6產生的磁場，并包括一個微處理器15。線圈14既連接在接收放大器16上，又連接在傳送放大器17上，二者相應的輸入和輸出通向微處理器15。微處理器15另外連接在一個用來顯示當前測量的葡萄糖值的顯示器18和一個用來存儲葡萄糖值的存儲器19上。用戶設備B還包括一個電源，圖中未示出。可以有選擇地提供一個附加的磁場傳感器，例如一個霍爾(Hall)傳感器，用于用戶設備B相對于傳感器1的精確定位(校正)。
用戶設備B的激發和檢測功能的另一種可能解決方案是基于一個旋轉的偶極子，彎曲桿8的振蕩是由具有兩個永磁體的硬盤馬達在外部激發，振蕩器(彎曲梁8加磁體6)的性能因數通過對馬達衰減的分析來確定。
圖5和6中示出的傳感器1′同樣具有一個細長安瓿的形狀；在測量由敏感液體和葡萄糖組成的混合物的粘度的方法上此傳感器1′與在圖1到3中示出的傳感器1明顯不同。但是，在傳感器1的情況中，粘度是在一個振蕩元件的振蕩特性的基礎上進行測量的，在第二傳感器1′的情況中，粘度是在測量元件的旋轉特性的基礎上測量的。在這種情況下大體上足以在切斷磁體后在測量元件衰減特性的基礎上分析測量元件的旋轉特性。然而，如果使用兩個測量元件，一個在由敏感液體和葡萄糖組成的混合物中旋轉，另一個在參照液體中旋轉，那么測量結果會更加精確。優選地參照液體由敏感液體組成。
按照圖5和圖6，傳感器1′是在形狀上是旋轉對稱的，并且由一個圓柱形頂部部分20、一個直徑小于頂部部分20的圓柱形測量部分21和一個連接頂部部分20和測量部分21的圓錐形參照部分22組成。頂部部分20具有近似為2.5mm的直徑和近似為3mm的長度，測量部分21具有近似為0.6mm的直徑和近似為6mm的長度，而參照部分22同樣具有近似為6mm的長度。頂部部分20由氣密的外罩23組成，在該外罩23中安裝一個驅動磁體24。驅動磁體24以機械方式支撐在兩個軸承25上，在圖5中只可以看到安裝在參照部分22處的前軸承。后軸承25被驅動磁體24遮住，其安裝在外罩23上。
參照部分22包括一個形狀為截錐形的外罩26，該外罩26具有一個軸向孔，該軸承孔中設置一個氣密的圓柱形參照空腔27。形狀為截錐形的外罩26在其最厚處連接在頂部部分20上，并且在其最薄處連接在測量部分21上。在參照空腔27中具有優選地由敏感液體組成的參照液體，該參照液體具有高的分子量，這在圖1到3的描述中已經提到。一個可旋轉地安裝的圓柱形參照元件28同樣位于參照空腔27中。
參照物28在其每一端上承載一個磁性端部29和30，其中端部29與驅動磁體24并且與兩個從驅動磁體24上突出的永磁體31形成磁性聯結，而端部30與測量部分21形成磁性聯結。在兩個磁性端部29和30之間，參照元件28承載著位于環形磁體33水平面處的另一個永磁體32，該環形磁體33設置在外罩26上并包圍參照空腔27。環形磁體33和永磁體32用于在旋轉軸上使參照元件28穩定。這種穩定還可以通過軸的機械定位來實現。
測量部分21包括一個圓柱形外罩34，該圓柱形外罩34的一端連接在參照元件22上，而另一端承載一個封閉部分41。外罩34形成一個測量空腔，該測量空腔包含所述的敏感液體，另外，一個圓柱形測量元件35可旋轉地安裝在該測量空腔中。外罩34的圓周表面上設置有縱向窗口36并且在內側襯上一層由纖維素構成的半透性薄膜37，葡萄糖可以通過該半透性薄膜37滲入測量空腔中。測量元件35的旋轉導致位于測量空腔中的敏感液體與進入測量空腔中的葡萄糖混合，導致在測量空腔中具有均勻的葡萄糖濃度。
測量元件35在其端部分別承載一個磁性端部38和39，其中鄰近參照元件28的端部38與參照元件28實現了磁性聯結，因此用于驅動測量元件35。另一個端部39與永磁體40形成磁性聯結，該永磁體40固定在外罩34的自由端上，用于在旋轉軸上使測量元件35穩定。附圖標記41指示傳感器的測量部分21的圓錐形封閉部分。
在圖5和6中示出的傳感器第二示例性實施例的用戶設備具有大體上與圖4中示出的用戶設備B相同的結構，其與圖4中用戶設備B的不同之處主要在于此用戶設備包括幾個用于產生一個旋轉場的線圈14，該旋轉場導致驅動磁體24旋轉。類似地，用戶設備包括幾個磁場傳感器，這些傳感器測量驅動磁體24在切斷旋轉磁場后的旋轉。
驅動磁體24通過磁體31和29驅動參照元件28，參照元件28通過磁體30和38驅動測量元件35。測量元件35和參照元件28在外罩27和34內旋轉，這兩個外罩包含同樣的具有高分子量的敏感液體。具有參照元件28的外罩27以氣密的方式密封，而具有測量元件35的外罩34以半透性的薄膜37密封，葡萄糖可以通過該薄膜37滲入測量空腔中。連接在參照元件28(永磁體30)和測量元件35(永磁體38)之間的磁性聯結這樣設計，即使得測量元件35只在臨界旋轉頻率上實現耦合旋轉(coupled rotation)。
在這個臨界頻率上，系統在驅動磁體24在切斷旋轉磁場后的旋轉衰減的基礎上測量外罩27中液體的粘度，這種液體全部是所述的敏感液體。在臨界頻率之下，切斷旋轉磁場后驅動磁體24的旋轉的衰減由測量空腔(外罩34)內的液體混合物的粘度確定，該液體混合物由敏感液體和葡萄糖組成。在此信息的基礎上確定的葡萄糖的濃度不依賴于溫度，這構成了與沒有參照測量的系統相比的一個顯著優點。
如果不需要這個優點或者該優點不是必需的，圖5和6中示出的傳感器可以通過省略參照部分22而得以簡化。在這種情況下，驅動磁體將通過永磁體31和38直接驅動測量元件35。
圖1到3中示出的傳感器1可以通過相對簡單的修改適于作為一個霍爾特系統來使用，使用該霍爾特系統可以在醫務監督下在幾天的時間內連續監測葡萄糖含量。在這種應用的情況中，不是通過外部磁體12而是通過設置在傳感器1內的電流線圈產生在傳感器1中激發磁體6的磁場，兩根細電線從所述電流線圈中穿出來，通過患者的皮膚到達用戶設備。優選地，所述電流線圈設置在隔板10的區域(圖1)。為了確保由電流線圈向磁體6提供足夠的磁通量，彎曲桿8和底部件9由軟磁材料組成。在圖5和6中示出的傳感器1′中采用相同的方式，同樣，可以在外罩23的內部設置用于激發驅動磁體24的電流線圈。
權利要求
1.用于測定血液中葡萄糖濃度的傳感器系統，其包括一個可植入的傳感器(1、1′)和一個與傳感器(1、1′)相關的用戶設備(B)，其特征在于，傳感器(1、1′)的形式為一個安瓿，該安瓿包含一種敏感液體，并且葡萄糖能滲入該安瓿中，包含敏感液體和葡萄糖的混合物的粘度被測量，用戶設備(B)由一個戴在皮膚外面的便攜式裝置組成，測量和其評價都是由該用戶設備(B)控制的。
2.如權利要求1所述的傳感器系統，其特征在于，粘度是在一個振蕩元件(8)的振蕩特性的基礎上測量的，該振蕩元件(8)設置在傳感器(1)中并由一個振蕩磁場激發以振蕩。
3.如權利要求2所述的傳感器系統，其特征在于，振蕩元件(8)的振蕩特性是在切斷磁體(6)后振蕩元件(8)的衰減特性的基礎上分析的，振蕩元件(8)本身產生一個磁場，該磁場由用戶設備測量。
4.如權利要求2或3中任一項所述的傳感器系統，其特征在于，振蕩元件另外使傳感器(1)中的液體均勻。
5.如權利要求4所述的傳感器系統，其特征在于，振蕩元件(8)剛性連接在磁體(6)上并由一個彎曲桿組成。
6.如權利要求5所述的傳感器系統，其特征在于，磁體(6)連接在彎曲桿兩個端部中的一個上并且可以通過一個磁場(13)使其振蕩。
7.如權利要求6所述的傳感器系統，其特征在于，所述磁場(13)由一個設置在用戶設備(B)上的電磁裝置產生，或者由設置在傳感器(1)上的電動線圈產生。
8.如權利要求2到7中任一項所述的傳感器系統，其特征在于，傳感器(1)包括一個半透性壁(2)，該半透性壁(2)允許葡萄糖滲透。
9.如權利要求2到8中任一項所述的傳感器系統，其特征在于，塑料零件(3)設置在傳感器(1)內并部分地填充傳感器(1)，因此限制液體的體積，并且該塑料零件(3)設計為用于振蕩元件(8)的支撐體并具有細長孔(5)，在該細長孔(5)內伸入一個臂狀物(11)，該臂狀物(11)設置在磁體(6)上并用于將液體混合在一起。
10.如權利要求7所述的傳感器系統，其特征在于，所述電磁裝置包括用于激發傳感器(1)內的磁體(6)的裝置和用于由該磁體產生的磁場的磁場傳感器。
11.如權利要求10所述的傳感器系統，其特征在于，所述裝置和所述磁場傳感器包括磁體(12)和激發磁體的線圈(14)以及連接在線圈(14)上的微處理器(15)。
12.如權利要求1所述的傳感器系統，其特征在于，粘度是在測量元件(35)旋轉的基礎上測量的，該測量元件(35)設置在傳感器(1′)內，并且可以由一個同樣設置在傳感器(1′)內的驅動磁體(24)驅動。
13.如權利要求12所述的傳感器系統，其特征在于，測量元件(35)的旋轉是在切斷驅動磁體(24)后的衰減特性的基礎上分析的。
14.如權利要求13所述的傳感器系統，其特征在于，傳感器(1′)是一個兩級結構，其具有一個頂部部分(20)和一個測量部分(21)，頂部部分(20)包含驅動磁體(24)，測量部分(21)包含測量元件(35)，驅動磁體(24)設置在外罩(23)內，從而可以相對于液體被屏蔽。
15.如權利要求14所述的傳感器系統，其特征在于，在頂部部分(20)和測量部分(21)之間設置一個將這兩個部分連接起來的參照部分(22)，該參照部分(22)包括一個相對于液體被密封的空腔(27)，并包括一個可旋轉地安裝的參照元件(28)和所述敏感液體。
16.如權利要求14或15中的任一項所述的傳感器系統，其特征在于，頂部部分(20)和測量部分(21)都為圓柱形，頂部部分(20)的直徑大于測量部分(21)的直徑。
17.如權利要求15和16所述的傳感器系統，其特征在于，參照部分(22)為截錐形，參照元件(28)和測量元件(35)被設計為細長圓柱體。
18.如權利要求17所述的傳感器系統，其特征在于，測量部分(21)被設計為細長外罩(34)，該細長外罩(34)包含窗口式孔(36)并且在其內部襯一半透性薄膜(37)，該半透性薄膜(37)允許葡萄糖滲透。
19.如權利要求18所述的傳感器系統，其特征在于，驅動磁體(24)可以通過磁場產生旋轉，該磁場由設置在用戶設備(B)內的電磁裝置產生。
20.如權利要求19所述的傳感器系統，其特征在于，測量元件(35)分別通過位于驅動磁體(24)和參照元件(28)之間以及參照元件(28)和測量元件(35)之間的磁性聯結器(29、31；30、38)驅動。
21.如權利要求20所述的傳感器系統，其特征在于，參照元件(28)和測量元件(35)之間的磁性聯結器(30、38)的設計使得測量元件(35)只在特定臨界旋轉頻率上實現耦合旋轉。
22.如權利要求21所述的傳感器系統，其特征在于，在切斷驅動磁體(24)的驅動后，在臨界旋轉頻率之上，驅動磁體(24)的旋轉的衰減僅僅通過參照部分(22)的空腔(27)中的敏感液體的粘度確定，在臨界旋轉頻率之下，通過測量部分(21)的外罩(34)中包含敏感液體和葡萄糖的混合物的粘度確定。
23.如權利要求22所述的傳感器系統，其特征在于，不依賴于溫度的葡萄糖濃度的值是在臨界旋轉頻率之上和之下的兩個粘度值的基礎上確定的。
全文摘要
本發明的傳感器系統包含一個可植入傳感器(1′)和一個分配給該傳感器的控制單元。在所述傳感器(1′)中包圍一種敏感液體，葡萄糖可以滲入傳感器中。對由敏感液體和葡萄糖組成的混合物的濃度進行測量。控制單元控制測量的結果和評價，其由可以戴在皮膚外的便攜式單元組成。粘度是在測量元件(35)旋轉的基礎上測量的，該測量元件位于傳感器(1′)內，并且可以由同樣位于傳感器(1′)內的驅動磁體(24)驅動。測量元件(35)的旋轉是在驅動磁體(24)被切斷后衰減特性的基礎上分析的。在第二實施例中，混合物的粘度在振蕩元件的振蕩特性的基礎上測量的，該振蕩元件位于傳感器內，可以通過同樣位于傳感器內的磁體產生振蕩運動。振蕩特性是在磁體切斷后振蕩元件的衰減特性的基礎上分析的。
文檔編號A61B5/00GK1708254SQ200380102257
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月22日 優先權日2002年10月28日
發明者S·施特斯勒爾, P·里澤爾, K·甘茨, J·雅科特 申請人:洛桑聚合聯合學院