專利名稱：一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種軟膠囊的制備方法及質量控制方法，特別是涉及一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質量控制方法。
背景技術：
目前市場上使用的是加味藿香正氣丸，臨床上主要用于外感風寒、內傷濕滯、頭痛昏重、脘腹脹痛、嘔吐瀉泄等癥，但該制劑為傳統劑型且質量可控性差。本發明公開了一種加味藿香軟膠囊，并對軟膠囊的制備工藝，質量控制方法做了研究，使該劑型具有更好的可控性和穩定性。

發明內容
本發明目的在于提供一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質量控制方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現的。
處方廣藿香300-350重量份紫蘇葉 90-110重量份白 芷90-110重量份 白術(炒)180-220重量份陳皮 180-220重量份半夏(制)180-220重量份厚樸(姜制)180-220重量份茯苓90-110重量份桔梗 180-220重量份甘草180-220重量份大腹皮90-110重量份制法以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至80℃下相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對密度為(80℃)1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩；另取食用植物油340-380重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發油，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊；每粒軟膠囊內容物重0.6g，相當于原藥材2.157g。
本發明軟膠囊的制法還可以為以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。將清膏B，濃縮至相對密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發油及精制植物油、蜂蠟適量，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
軟膠囊制劑成型工藝軟膠囊膠皮溶液的制備取一定1～2∶0.01～0.05∶1～2的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至70-80℃，混合均勻，加入1～2份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1-2小時，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過，保溫待用；開動軟膠囊機，布展膠皮，用石蠟作為內容物進行丸重的調試，調試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機器頂部貯液器內，開動藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型，將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內于25-30℃溫度下進行干燥，讓膠皮內水分緩緩蒸發，并不時輕輕攪動膠粒，以防止粘連，干燥時間為4-6小時；用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在30-35℃溫度下干燥約12-18小時，即得軟膠囊成品。
本發明軟膠囊質量控制方法鑒別取本發明軟膠囊內容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水200-300ml，混勻，連接揮發油測定器，自測定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1-3ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸1-3小時，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以8-12∶0.8-1.2石油醚-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加乙醚振搖提取2-3次，每次20ml，棄去乙醚液，殘渣揮盡乙醚，加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取2-3次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過，蒸干，殘渣加甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以0.8-1.2∶0.8-1.2丙酮-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色熒光斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加石油醚20-40ml，超聲處理20-40分鐘，棄去石油醚，揮干，殘渣加氯仿20-30ml和鹽酸1-3ml，置水浴上加熱回流1-1.5小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以28-32∶12-16∶0.8-1.2甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯示相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法測定色譜條件與系統適應性試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；72-76∶23-26甲醇—水為流動相；流速1ml/min；檢測波長294nm；柱溫為室溫；理論塔板數按厚樸酚峰計算應不低于3800；對照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚25-35ug、和厚樸酚20-30ug的混和溶液，混勻，即得；
供試品溶液的制備，精密稱取本發明軟膠囊約2g，精密加50-70％乙醇15-25ml，稱重，超聲處理30-50分鐘，再稱重，補足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液5ml，至50ml量瓶中，用50-60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明軟膠囊含厚樸以厚樸酚(C18H1802)與和厚樸酚(C18H1802)的總量計，不得少于0.9mg。
加味藿香正氣軟膠囊藥效試驗證明，加味藿香正氣軟膠囊口服后，能增加正常小鼠的小腸推進功能；對阿托品所致小鼠小腸運動抑制模型，加味藿香正氣軟膠囊口服后有明顯的興奮作用；對新斯的明所致小鼠小腸運動興奮模型，加味藿香正氣軟膠囊有明顯的抑制作用。表明加味藿香正氣軟膠囊對小鼠小腸運動具有雙向調節作用。加味藿香正氣軟膠囊有明顯的鎮痛作用，對醋酸所致小鼠扭體反應有明顯的抑制作用。加味藿香正氣軟膠囊有明顯的止瀉作用，能明顯延長番瀉葉所致小鼠腹瀉的潛伏期，減少小鼠在一定時間內的腹瀉次數。對CUS04所致家鴿嘔吐模型，該藥可以延長嘔吐潛伏期，減少嘔吐次數。
實驗例1 廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷提取工藝研究對廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷的揮發油提取利用率作為考察指標，選用L9(34)正交方案，考察浸泡時間、粉碎粒徑、加水量、提取時間四個因素，結合生產實際，每個因素選取3個水平，見表1。
表1試驗因素水平表 實驗及數據稱取廣藿香150g、紫蘇葉50g、陳皮100g、白術100g、白芷50g五味藥提取揮發油，以提取利用率為指標，見表2。
表2 正交實驗設計表(L9(34)) 附經檢驗，廣藿香揮發油含量2.11％，紫蘇葉揮發油含量0.73％，陳皮揮發油含量為1.94％，白術揮發油含量為0.52％，白芷揮發油含量為0.4％。
由R值可知，因素A對實驗結果影響甚微，所以以因素A的離均差平方和作為誤差估計。用以對其他因素進行顯著性檢驗，見表3。
表3 方差分析表方差來源 離均差平方和(S) 自由度(f) 均方(z)F值 P顯著性B 182.92 2 91.46 23.88 ＜0.05 顯著C 20.88 2 10.44 2.73D 586.69 2 293.3476.59 ＜0.05 顯著誤差e 7.662 3.83結論由表3可知，因素B、D對實驗結果影響顯著，由表2可推知，B1D2為最佳工藝，所以五味藥材揮發油的提取工藝選擇將藥材粉碎成粒徑為0.5cm左右的粗粉，加水適量，水蒸氣蒸餾8小時。
實驗例2厚樸(姜制)提取工藝研究用高效液相色譜法測定厚樸(姜制)中厚樸酚、和厚樸酚的含量，選用L9(34)為正交方案，考察乙醇濃度，浸泡時間，提取次數、乙醇用量、提取時間各個因素，結合生產實際，每個因素選取3個水平，并將提取次數、乙醇用量、提取時間合并為一個因素，試驗方案見表4。
表4試驗因素水平表 實驗及數據按實驗設計方案要求稱取厚樸(姜制)200g進行提取，用高效液相色譜法測定厚樸(姜制)中厚樸酚和厚樸酚的含量，以提取利用率為考察指標，見表5。
表5正交試驗設計表 附經檢驗，厚樸(姜制)中厚樸酚與和厚樸酚總量為2.1％。
D列為空白列，所以以D列作為試驗誤差進行顯著性檢驗，見表6。
表6 方差分析表方差來源 離均差平方和S 自由度f均方zF值P 顯著性A894·89 2 447·44 51·67 ＜0·05顯著B304·27 2 152·14 17·57C348·45 2 174·22 20·12 ＜0·05顯著誤差e17·31 2 8·66結論由表6可以看出，對實驗結果顯著性影響的是A，其次是因素C，因素B對實驗影響不顯著，據表5顯示，厚樸(姜制)提取的最佳工藝是A3C3，即用60％乙醇提取三次，第一次6倍量60％乙醇，第二次4倍量60％乙醇，第三次用4倍量60％乙醇，每次1小時。
實驗例3 其余藥味的提取工藝研究對半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、大棗、生姜及提取揮發油后的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白芷、白術共十二味藥，選用L9(34)正交方案，考察水煎次數、加水量、水煎時間，浸膏密度，離心速率，離心時間各因素，結合生產實際，每個因素設計三個水平，并將水煎次數、加水量和水煎時間合并為一個因素，試驗方案見表7。
表7 試驗因素水平表 實驗及數據按實驗方案要求稱取按處方比例的半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、大棗、生姜及提取揮發油后的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白芷、白術十二味藥共890g進行煎煮，選取甘草次酸的含量及干膏率為考察指標，進行綜合評分。甘草次酸的含量用薄層掃描法測定。見表8。實驗所用甘草中甘草次酸的含量為3.1％，規定甘草次酸Y滿分為70分，因煎煮的藥材共有890g，其中甘草有100g，所以其中所含甘草次酸應為 100×3.1％/890＝0.35％。故以甘草次酸的得率0.35％為滿分70分，每1％為200分，計分Y×200，干膏率滿分為30分，據預測實驗出干膏率的變動范圍，規定干膏率20％為0，10％為30分，每增加1％減去30/(20-10)＝3分，總評分計為Y×200+[30-3(X-10)]。
表8正交實驗設計表 由R值可知，因素D的R值極小，表明其對實驗結果影響甚微或沒有影響，故以D例作為試驗誤差，進行顯著性檢驗，見表9。
表9 方差分析表方差來源 離均差平方和s 自由度f 均方z F值p 顯著性A 64·41 232·20 134·17 ＜0·01 極顯著B 36·54 218·27 76·12＜0·05顯著C 111·06 255·53 231·38 ＜0·01 極顯著誤差e 0·49 20·24結論由表9可知，影響出膏率和甘草次酸得率的主要因素為A、C，其次為B，根據表8，最佳工藝為A2 B1 C1，即水煎二次，第一次8倍量水煎2小時，第二次加6倍量水煎1小時，將水煎液濃縮至清膏密度為1.12(80℃)，進行離心，離心速率為7000轉/分鐘。
實驗例4 濃縮、干燥工藝的研究取厚樸536g，按最佳工藝提取，收集提取液，從中取3000ml，平均分成兩份，回收乙醇后，在不同溫度條件下濃縮成清膏，再測定厚樸酚與和厚樸酚的含量。由表15可見溫度對厚樸酚與和厚樸酚的含量有一定的影響，所以，在中試時，我們可以將提取物減壓濃縮至相對密度1.15(80℃測)。見表10，
表10 濃縮條件考察方法 提取液 濃縮液厚樸酚與和厚樸酚的含量常壓回收(95～90℃)1500ml 85ml 3.07mg/ml減壓回收(75～80℃)1500ml 85ml 4.19mg/ml浸膏干燥的方法和溫度由于本品中含有揮發性的物質，因此我們采用減壓干燥的干燥方法，并且減壓干燥可縮短干燥時間，因此考慮到生產實際，在工藝中我們減壓干燥。
實驗例5 穩定性試驗方法根據衛生部1999年5月1日頒發施行的《新藥審批辦法》有關中藥部分的修訂和補充規定中附件“中藥新藥質量穩定性研究的技術要求”，按工藝制備加味藿香正氣軟膠囊，鋁塑板包裝，10粒/板常溫下按申報臨床試驗用藥品質量標準草案(資料編號11)要求觀察(見下表)。
樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號990227生產日期1999年2月27日

樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號990306生產日期1999年3月6日

樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號990313生產日期1999年3月13日

結果經18個月觀察，各項指標(性狀、鑒別、檢查、含量測定)均符合質量標準要求，衛生學檢查符合衛生學檢查標準。
結論加味藿香正氣軟膠囊分別用鋁塑板室溫放置18個月，質量穩定。
實施例1本發明軟膠囊的制備方法一廣藿香326.8g紫蘇葉108.9g白 芷108.9g白木(炒) 217.9g陳 皮217.9g半夏(制) 217.9g厚樸(姜制)217.9g茯 苓108.9g桔 梗217.9g甘草 217.9g大腹皮108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對密度為1.30的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。另取食用植物油360g，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發油，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
實施例2本發明軟膠囊的制備方法二廣藿香 326.8g 紫蘇葉 108.9g白芷 108.9g白術(炒) 217.9g 陳皮217.9g半夏(制) 217.9g厚樸(姜制) 217.9g 茯苓108.9g桔梗 217.9g甘草 217.9g 大腹皮 108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。將清膏B，濃縮至相對密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發油及精制植物油、蜂蠟適量，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
實施例3本發明軟膠囊膠皮溶液的制備取1.5∶0.03∶1.5的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至75℃，混合均勻，加入預先加水浸脹1.5份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1.5小時，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過，保溫待用；開動軟膠囊機，布展膠皮，用石蠟作為內容物進行丸重的調試，調試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機器頂部貯液器內，開動藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型；將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內于27℃溫度下進行干燥4小時，用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在35℃溫度下干燥15小時，即得軟膠囊成品。
實施例4本發明軟膠囊的質量控制方法鑒別取本發明軟膠囊內容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水250ml，混勻，連接揮發油測定器，自測定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚(60-90℃)1.5ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸2小時，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以10∶1石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加乙醚振搖提取二次，每次20ml，棄去乙醚液，殘渣揮盡乙醚廠加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取二次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過，蒸干，殘渣加甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以1∶1丙酮-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色熒光斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加石油醚(60℃-90℃)30ml，超聲處理30分鐘，棄去石油醚，揮干，殘渣加氯仿25ml和鹽酸2ml，置水浴上加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以30∶15∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯示相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法測定；
色譜條件與系統適應性試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；75∶25甲醇-水為流動相；流速1ml/min；檢測波長294nm；柱溫為室溫；理論塔板數按厚樸酚峰計算應不低于3800；對照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚30ug、和厚樸酚25ug的混和溶液，混勻，即得；供試品溶液的制各，精密稱取本發明軟膠囊約2g，精密加60％乙醇20ml，稱重，超聲處理45分鐘，再稱重，補足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液5ml，至50ml量瓶中，用60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
權利要求
1.一種加味藿香軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法為廣藿香300-350重量份 紫蘇葉90-110重量份白 芷90-110重量份 炒白術180-220重量份陳皮180-220重量份 制半夏180-220重量份姜制厚樸180-220重量份 茯苓90-110重量份桔梗180-220重量份 甘草180-220重量份大腹皮90-110重量份以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至80℃下相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對密度為80℃下1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩；另取食用植物油340-380重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發油，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
2.如權利要求1所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法為廣藿香326.8重量份 紫蘇葉108.9重量份白 芷108.9重量份 炒白術217.9重量份陳 皮217.9重量份 制半夏217.9重量份姜制厚樸217.9重量份 茯苓108.9重量份桔 梗217.9重量份 甘草217.9重量份大腹皮108.9重量份以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7重量份及大棗54.5重量份加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為80℃下1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對密度為80℃下1.30的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。另取食用植物油360重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發油，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
3.如權利要求1所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還可以為廣藿香300-350重量份 紫蘇葉90-110重量份白 芷90-110重量份 炒白術180-220重量份陳 皮180-220重量份 制半夏180-220重量份姜制厚樸180-220重量份茯 苓90-110重量份桔 梗180-220重量份 甘 草180-220重量份大腹皮90-110重量份以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為80℃下1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。將清膏B，濃縮至相對密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發油及精制植物油、蜂蠟適量，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
4.如權利要求3所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還可以為廣藿香326.8g 紫蘇葉108.9g白 芷108.9g白術(炒)217.9g 陳皮217.9g 半夏(制)217.9g厚樸(姜制)217.9g 茯苓108.9g 桔梗217.9g甘草217.9g 大腹皮108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為80℃下1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。將清膏B，濃縮至相對密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發油及精制植物油、蜂蠟適量，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
5.如權利要求1、2或3所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還包括取一定1～2∶0.01～0.05∶1～2的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至70-80℃，混合均勻，加入1～2份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1-2小時，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過，保溫待用；開動軟膠囊機，布展膠皮，用石蠟作為內容物進行丸重的調試，調試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機器頂部貯液器內，開動藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型，將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內于25-30℃溫度下進行干燥，讓膠皮內水分緩緩蒸發，并不時輕輕攪動膠粒，以防止粘連，干燥時間為4-6小時；用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在30-35℃溫度下干燥約12-18小時，即得軟膠囊成品。
6.如權利要求5所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還包括取1.5∶0.03∶1.5的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至75℃，混合均勻，加入預先加水浸脹1.5份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1.5小時，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過，保溫待用；開動軟膠囊機，布展膠皮，用石蠟作為內容物進行丸重的調試，調試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機器頂部貯液器內，開動藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型；將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內于27℃溫度下進行干燥4小時，用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在35℃溫度下干燥15小時，即得軟膠囊成品。
7.一種加味藿香正氣軟膠囊的質量控制方法，其特征在于該方法為取本發明軟膠囊內容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水200-300ml，混勻，連接揮發油測定器，自測定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1-3ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸1-3小時，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以8-12∶0.8-1.2石油醚—醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加乙醚振搖提取2-3次，每次20ml，棄去乙醚液，殘渣揮盡乙醚，加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取2-3次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過，蒸干，殘渣加甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以0.8-1.2∶0.8-1.2丙酮-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色熒光斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加石油醚20-40ml，超聲處理20-40分鐘，棄去石油醚，揮干，殘渣加氯仿20-30ml和鹽酸1-3ml，置水浴上加熱回流1-1.5小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以28-32∶12-16∶0.8-1.2甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯示相同顏色的斑點；含量測定，照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統適應性試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；72-76∶23-26甲醇—水為流動相；流速1ml/min；檢測波長294nm；柱溫為室溫；理論塔板數按厚樸酚峰計算應不低于3800；對照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚25-35ug、和厚樸酚20-30ug的混和溶液，混勻，即得； 供試品溶液的制備，精密稱取本發明軟膠囊約2g，精密加50-70％乙醇15-25ml，稱重，超聲處理30-50分鐘，再稱重，補足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液5ml，至50ml量瓶中，用50-60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
8.如權利要求7所述的質量控制方法，其特征在于該方法為取本發明軟膠囊內容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水250ml，混勻，連接揮發油測定器，自測定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1.5ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸2小時，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以10∶1石油醚-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加乙醚振搖提取二次，每次20ml，棄去乙醚液，殘渣揮盡乙醚廠加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取二次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過，蒸干，殘渣加甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以1∶1丙酮-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色熒光斑點；取本發明軟膠囊內容物2g，加石油醚30ml，超聲處理30分鐘，棄去石油醚，揮干，殘渣加氯仿25ml和鹽酸2ml，置水浴上加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以30∶15∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯示相同顏色的斑點；含量測定照高效液相色譜法測定色譜條件與系統適應性試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；75∶25甲醇—水為流動相；流速1ml/min；檢測波長294nm；柱溫為室溫；理論塔板數按厚樸酚峰計算應不低于3800； 對照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚30ug、和厚樸酚25ug的混和溶液，混勻，即得；供試品溶液的制各，精密稱取本發明軟膠囊約2g，精密加60％乙醇20ml，稱重，超聲處理45分鐘，再稱重，補足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液5ml，至50ml量瓶中，用60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發明公開了一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質量控制方法，該制備方法為以廣藿香、紫蘇葉、白芷、白術(炒)、陳皮、半夏(制)、厚樸(姜制)、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮為原料藥，厚樸用乙醇提取，廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜及大棗加水煎煮，然后減壓干燥，粉碎成細粉，過篩，加入揮發油及精制植物油、蜂蠟適量，經膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。本發明方法制備的軟膠囊的質量控制方法包括鑒別方法及含量測定方法。
文檔編號A61P1/12GK1509759SQ20031012242
公開日2004年7月7日 申請日期2003年12月23日 優先權日2002年12月23日
發明者蕭偉, 戴翔翎, 凌婭, 廖正根, 詹永成, 劉濤, 章晨峰, 蕭 偉 申請人:江蘇康緣藥業股份有限公司