專利名稱：一種治療胃脘痛的中藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療胃脘痛的中藥復方制劑，包括該中藥制劑的組方及其制備方法。
背景技術：
氣滯血瘀型胃脘痛，臨床癥狀以胃痛為主，餐后或饑餓時加重，痛有定處或無定處(一般有定處以潰瘍為多，無定處乃氣病及血，而由瘀阻引起)，其痛的表現為絞痛、刺痛、陣痛、劇痛等，舌質暗，苔薄黃或薄白，脈弦細澀；現代醫學病名為胃炎、胃竇炎、胃及十二指腸潰瘍。本病是臨床上最常見的疾病之一，基特點是病程長，不易根治，嚴重影響患者的工作和健康。治療胃脘痛，化學藥品較多，但由于副作用大，臨床使用受到了限制，而國內目前臨床上用于治療胃脘痛的中成藥，如胃氣止痛丸，、左金丸、香砂養胃丸等，大多沿用古方古制或協定處方，無所創新，針對性不強，療效一般。能夠對癥下藥，按照現代中醫藥理論科學組方，并按照新藥臨床研究技術要求進行臨床研究，療效確切，安全無副作用的用于治療胃脘痛的中成藥并不多見。

發明內容
為治療氣滯血瘀引起的胃脘痛，癥見胃痛，餐后或饑餓時加重，痛有定處或無定處，其痛的表現為絞痛、刺痛、陣痛、劇痛等，舌質暗，苔薄黃或薄白，脈弦細澀；以及慢性胃炎等見有上述癥狀者，本發明提供了一種治療胃脘痛的中藥復方制劑及其制備方法。
本發明為一種治療胃脘痛的中藥復方制劑，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分組成蓽澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黃(酒)100～227g、黃連100～227g、吳茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香櫞335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
在上述中藥中較佳的原料重量配比為蓽澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黃(酒)125～181g、黃連125～181g、吳茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香櫞419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
本發明的最佳配比為
蓽澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黃(酒)151g、黃連151g、吳茱萸76g、香附(醋制)503g、香櫞503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
上述的中藥制劑，可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑或丸劑等任何一種藥典中收載的劑型，中藥制劑的制備也可以參照常規中藥制劑的方法進行，但是為了提高藥效，方便給藥，本發明的中藥復方制劑最好采用下述制備方法。
將上述中藥制成本發明的復方中藥制劑的制備工藝為(1)稱取下列中藥作原料蓽澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黃(酒)100～227g、黃連100～227g、吳茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香櫞335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
(2)將上述藥材用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分。
(3)將上述活性成分，制成所需劑型。
方中蓽澄茄行氣中之血滯；延胡索行血中之氣滯；香附入肝，理氣解郁止痛；主入氣分，行氣之中兼行氣中血滯，為氣中血藥。川楝子、延胡索、香附三者配合，既能活血止痛，又能理氣寬中；黃連清火，吳茱萸解郁下氣，調和肝胃，二者合用，具有清肝解郁、制酸的作用。配伍海螵蛸、瓦楞子則清瘀熱，止酸和胃功效更強；酒大黃功善通腑；蓽澄茄功專溫中，行氣止痛；香櫞、佛手消脹止痛，另外大黃、黃連乃苦寒之品，與蓽澄茄、吳茱萸溫辛之品相配合，又有溫清并施，苦辛通降之妙。諸藥相伍，能行氣通滯、活血止痛，舒肝解郁，和胃止酸。在步驟(2)中，優選的熱回流次數為二次，熱回流液體為水，熱回流時間為第一次2小時，第二次1小時，有利于有效成份的提取，充分發揮療效，并方便給藥。
具體實施例方式
下面通過實施例，對本發明給予進一步詳細說明實施例一為本發明中藥顆粒劑a的制備(1)按下列重量配比稱取各組分蓽澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黃(酒)151g、黃連151g、吳茱萸76g、香附(醋制)503g、香櫞503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
(2)按上述重量配比稱取各組分，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60～70℃測)的清膏，備用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羥丙纖維素適量，制成約1000g顆粒，即得到本發明所制中藥顆粒劑a。每1克顆粒相當于生藥材約4克。
實施例二為本發明中藥顆粒劑b的制備(1)按下列重量配比稱取各組分蓽澄茄755g、川楝子755g、延胡索(醋制)453g、大黃(酒)227g、黃連227g、吳茱萸114g、香附(醋制)755g、香櫞755g、佛手453g、海螵蛸755g、瓦楞子(煅)755g。
(2)按上述重量配比稱取各組分，加50％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，回流提取2小時，第二次加6倍量，回流提取1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.08～1.15(60～70℃測)的清膏，備用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羥丙纖維素適量，制成約1000g顆粒，即得到本發明所制中藥顆粒劑b。每1克顆粒相當于生藥材約6克。
實施例三為本發明中藥顆粒劑c的制備(1)按下列重量配比稱取各組分蓽澄茄335g、川楝子335g、延胡索(醋制)201g、大黃(酒)100g、黃連100g、吳茱萸50g、香附(醋制)335g、香櫞335g、佛手201g、海螵蛸335g、瓦楞子(煅)335g。
(2)按上述重量配比稱取各組分，蓽澄茄、川楝子、延胡索、黃連加65％乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，回流提取2小時，第二次加7倍量，回流提取1.5小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.06～1.15(60～70℃測)的清膏；另取大黃、吳茱萸、香附、香櫞、佛手、海螵蛸、瓦楞子加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小時，第二次加8倍量，煎煮1.5小時，第三次加6倍量，煎煮1小時，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.18(60～70℃測)的清膏，備用。
(3)取上述清膏，加糊精、蛋白糖、淀粉、微晶纖維素適量，制成約1000g顆粒，即得到本發明所制中藥顆粒劑C。每1克顆粒相當于生藥材約2.67克。
實施例四為本發明中藥復方膠囊劑的制備按實施例一所述的方法，但所得提取物按常規中藥膠囊劑的制備方法制成1000g膠囊劑，分裝，即得到本發明所制膠囊劑。每1克膠囊劑相當于生藥材約4克。
實施例五為本發明中藥復方片劑的制備按實施例一所述的方法，但所得提取物按常規中藥片劑的制備方法制成1000g片劑，即得到本發明所制片劑。每1克片劑相當于生藥材約4克。
實施例六為本發明中藥復方丸劑的制備按實施例一所述的方法，但所得提取物按常規中藥丸劑的制備方法制成1000g丸劑，即得到本發明所制丸劑。每1克丸劑相當于生藥材約4克。
動物實施例一 本發明顆粒劑a的動物急性毒性試驗選用20只小鼠，以最大濃度下最大體積的劑量42.5g/kg(約相當于人用劑量的250倍)灌胃給藥，觀察七天，未見動物死亡，存活動物尸檢未見組織、臟器明顯病變，小鼠腹腔注射給藥按Bliss法程序計算為LD50＝6.28g/kg B(斜率)＝3.72 LD10＝5.80g/kg 95％的置信限6.12-6.44g/kg。
動物實施例二 本發明顆粒劑a的長期毒性試驗Sprague-Dawley大鼠以相當人用劑量5、20、50倍量連續灌胃給藥三個月，試驗結果各組動物體重明顯增加，體重增長曲線良好，各組間無顯著差異(P＞0.05)，實驗中未見動物死亡及其它異常；各組均有少數動物尿常規可見微量蛋白，少量白細胞及個別紅細胞。肝功能各組部分動物GPT略升高，但與對照組比較無顯著差異，其余血常規、腎功能等各項檢查均在正常范圍內，與對照組比較無顯著差異。
肉眼及組織學檢查，所有動物的主要臟器未見有因藥物引起的病理改變，各組動物主要臟器的重量系數，均在正常范圍內，無統計學意義。
動物實施例三 本發明顆粒劑a的主要藥效學試驗采了用三種實驗性消化潰瘍的造型方法(應激性潰瘍、胃粘膜損傷性潰瘍及Shay’s幽門結扎性潰瘍)觀察本發明顆粒劑a對胃脘痛的治療作用，結果表明本發明顆粒劑a對應激性潰瘍的面積及潰瘍病變程度等級明顯地優于對照組(P＜0.01)及雷尼替丁，在應激性試驗中，雖然潰瘍程度及潰瘍面積均小于對照組，但均無統計學意義。在冰醋酸造型中，可見本發明顆粒劑a對粘膜型損傷有顯著的防治作用。潰瘍程度與對照組相比，其潰瘍面積和體積，均有顯著差異，與雷尼替丁無明顯差異。此外，對照組中有兩只動物嚴重胃穿孔死亡(未統計在內)，Shay’s大鼠試驗中，本發明顆粒劑a和雷尼替丁與對照組相比，均可減少胃液分泌量，升高胃液酸度，具有顯著或非常顯著差異，而且本發明顆粒劑a可顯著地降低胃酶活力(P＜0.01)優于雷尼替丁，對Shay’s大鼠潰瘍療效，本發明顆粒劑a和雷尼替丁與對照組比較有非常顯著和顯著差異，本發明顆粒劑a略優于雷尼替丁。
本實驗尚用小鼠熱板法和醋酸扭體法二種鎮痛模型，觀察了不同濃度的本發明顆粒劑a的鎮痛作用，結果表明，本發明顆粒劑a有一定的鎮痛作用，口服給藥20min即出現鎮痛作用，有效濃度范圍20％-50％之間，并隨劑量的增加其鎮痛作用加強，并維持1h。腹腔注射15min后即出現鎮痛作用，30min達最佳療效，可待因經口服和腹腔注射后均有顯著的鎮痛作用；在醋酸所致扭體實驗中，口服40％以上濃度的本發明顆粒劑a有明顯的鎮痛作用，并維持1h，阿司匹林口服給藥后30min出現明顯鎮痛作用，并維持2h以上。
本實驗還應用了離體、在體腸管平滑肌自律性收縮試驗方法，觀察不同濃度本發明顆粒劑a對腸管的影響，實驗中嚴格控制實驗條件，室溫在15±2℃，Botting營養液臨用前，通混合氧，試藥pH調至7.0左右，在體腸管試驗還受機體神經及呼吸運動等影響，盡量減輕腸管翻動，避免腸系膜損傷。實驗經預試后方法穩定，曾用解痙藥物阿托品可顯示對回腸收縮抑制作用及乙酰膽堿所致胃腸平滑肌的收縮作用。上述結果表明本發明顆粒劑a對小鼠腸推進運動無明顯的抑制作用，其作用隨劑量增加而增大，并可拮抗乙酰膽堿所致的腸管平滑肌收縮，提示本發明顆粒劑a對胃腸痙攣可能有一定的解痙作用。
綜上所知，本發明顆粒劑a可以抑制胃酶分泌降低胃液酸度，降低胃酶活力，對胃粘膜損傷有明顯的保護作用，并具有止痛和解痙的作用，提示臨床可用于消化性胃潰瘍的防治。
應用例一 本發明顆粒劑a治療胃脘痛的臨床試驗一、本研究采用隨機對照研究方法，共有合格受試對象540例，隨機分為本發明顆粒劑a治療組333例，氣滯胃痛顆粒劑對照組207例。整個研究過程采用單盲的方法對受試對象進行觀察，并在一間醫院中進行1周療程與8周療程的觀察，以期對氣滯血瘀所致的胃脘痛(十二指腸潰瘍、慢性淺表性胃炎)的胃鏡結果變化、病理改變作出較為客觀的真實的評價。
研究結果表明，治療組治療1周后總有效率為94.6％，顯效及臨床控制率為77.5％，而對照組分別為74.9％，38.6％。治療8周后總有效率100％，顯效及臨床控制率為87.7％，而對照組分別為72.2％，29.7％。兩組比較，差異有非常顯著性意義(P＜0.001)。提示本發明顆粒劑a治療胃脘痛總療效明顯優于氣滯胃痛顆粒劑。
本發明顆粒劑a對單純氣滯型或氣滯血瘀型的胃脘痛的療效，與對照組相比，一周療程與八周療程差異均有非常顯著性意義(P＜0.001)。提示本發明顆粒劑a對氣滯或氣滯血瘀引起的胃脘痛的療效也優于對照組。
治療藥對氣滯型、氣滯血瘀型兩種證候的療效比較，經統計學處理，差異無顯著性意義(P＝0.8622)，提示本發明顆粒劑a對氣滯或氣滯血瘀所致的胃脘疼痛療效相仿。
二、從臨床指征療效分析來看，與對照組相比，如服藥后起效時間，1周療程后1周復發情況，治療組均優于對照組，經統計學處理，差異有非常顯著性意義(P＜0.001)。
胃脘疼痛，脘部壓痛，飲食不振，噯氣等癥狀療效，與對照組相比，治療組1周療程、8周療程的療效均優于對照組，經統計學處理，差異有非常顯著性意義(P＜0.001)。1周療程縮短胃痛時間療效，與對照組比較，治療組優于對照組，經統計學處理，差異有非常顯著意義(P＜0.01)。提示本發明顆粒劑a治療氣滯證、氣滯血瘀證胃脘痛的主要臨床指征療效優于對照藥物。
兩組對反酸療效比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)，提示本發明顆粒劑a對反酸改善作用與對照藥物相似。
三、8周療程胃鏡檢查結果表明，與對照組相比較，治療組治療后，十二指腸潰瘍白苔數目明顯減少，慢性淺表性胃炎的充血、水腫、炎細胞浸潤、粘液附著等均明顯改善，經統計學處理，差異有顯著性意義(P＜0.05)。十二指腸潰瘍面積、粘膜腫脹，慢性淺表性胃炎的胃粘膜顏色改變等方面，兩組比較，經統計學處理，差異無顯著性意義(P＞0.05)。
8周療程病理檢查結果表明，與對照組比較，治療組治療后十二指腸潰瘍病理分期由A1、A2期轉變為S1、S2期共13例，轉化率為52.0％(13/25)，明顯高于對照組4.4％(1/23)。經統計學處理，差異有非常顯著性意義(P＜0.01)。而兩組治療后十二指腸潰瘍病理分期由A1、A2期轉化為H1、H2期的轉化率比較，經統計學處理，差異無顯著性意義(P＞0.05)。兩組慢性淺表性胃炎病理檢查結果比較，除治療組治療后病情分級改善率(86.1％，31/36)明顯高于對照組(24.0％，6/25)外(P＜0.01)，兩組治療后腸上皮化生改善率，經統計學處理，差異均無顯著性意義(P＞0.05)。
上述結果提示本發明顆粒劑a治療8周后能明顯改善十二指腸潰瘍、慢性淺表性胃炎多數胃鏡檢查、病理檢查指標。
四、從舌象、脈象療效分析來看，治療8周后治療組的異常舌象(舌質紫暗、瘀斑、瘀點)消失率為61.5％(8/13)，與對照組18.2％(2/118)比較，經統計學處理，差異有顯著性意義(P＜0.05)。
五、1周療程后，停藥1周胃脘痛復發情況比較結果表明，治療組復發率為9.2％(23/229)，對照組則為18.1％(19/105)。兩組比較，差異有顯著性意義(P＜0.05)。提示本發明顆粒劑a治療胃脘痛一周復發率明顯低于對照藥。
六、1周療程、8周療程結果表明，本發明顆粒劑1周療程顯效及臨床控制率為84.6％(55/65)，總有效率為98.5％(64/65)；而8周療程顯效及臨床控制率為87.7％(57/65)，總有效率為100.0％(65/65)。治療組兩種不同療程比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)。由于1周療程療效判定標準僅要求治療后主要癥狀改善，而8周療程的療效判定標準除治療后主要癥狀改善外，還須有胃鏡檢查、病理檢查等客觀指標。故8周療程的療效判定標準較1周療程療效判定標準嚴格。因而上述本發明顆粒劑a治療胃脘痛1周療程療效與8周療程療效相當的結果較為反映實際情況，而8周療程療效更為客觀。
七、從不良反應分析來看，本研究對治療1周和治療8周的部分患者，進行治療前后的理化檢查結果比較，包括血常規、大便常規、尿常規、BUN、GPT、血清HP抗體、心電圖等項目，結果表明本發明顆粒劑a治療后有1例出現室性早博、1例血常規異常、1例尿常規異常；而對照組治療后有4例血常規異常。
以上研究表明本發明顆粒劑a具有理氣活血、舒肝、和胃止痛的功效。用于治療中醫辨證屬氣滯血瘀引起的胃脘痛有較好的臨床療效。適用于十二指腸潰瘍、慢性淺表性胃炎等證屬氣滯證、氣滯血瘀證者，癥見胃脘脹痛，或攻竄兩脅，或胃痛拒按，痛處不移，如刺如割，或胃痛遇惱怒而復發或加重，得噯氣或矢氣則舒，胸悶食少，泛吐酸水，口苦、眩暈，食后或入夜胃痛，舌苔白或舌質紫暗，或有瘀斑(點)，脈弦細等均可應用。本研究臨床科研設計嚴謹、合理，較客觀、真實地證實了本發明顆粒劑a為一治療氣滯血瘀引起的胃脘痛有效，且較安全的中藥制劑。
權利要求
1.一種治療胃脘痛的中藥復方制劑，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其組成為蓽澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黃(酒)100～227g、黃連100～227g、吳茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香櫞335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
2.根據權利要求1所述的中藥復方制劑，其特征在于其組成為蓽澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黃(酒)125～181g、黃連125～181g、吳茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香櫞419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
3.根據權利要求1或2所述的中藥復方制劑，其特征在于其組成為蓽澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黃(酒)151g、黃連151g、吳茱萸76g、香附(醋制)503g、香櫞503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
4.一種治療胃脘痛的中藥復方制劑的制備方法(1)稱取下列中藥作原料蓽澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黃(酒)100～227g、黃連100～227g、吳茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香櫞335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g；(2)將上述藥材用醇和/或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分；(3)將上述活性成分，制成所需劑型。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其步驟(2)中熱回流次數為二次，熱回流液體為水，熱回流時間為第一次2小時，第二次1小時。
全文摘要
本發明公開了一種治療胃脘痛的中藥復方制劑及其制備方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其組成為蓽澄茄335～755g，川楝子335～755g，延胡索(醋制)201～453g，大黃(酒)100～227g，黃連100～227g，吳茱萸50～114g，香附(醋制)335～755g，香櫞335～755g，佛手201～453g，海螵蛸335～755g，瓦楞子(煅)335～755g，將上述十一味藥材的醇和水或者水的提取物混合均勻，并制成所需劑型。用于氣滯血瘀引起的胃脘痛，癥見胃痛，以及慢性胃炎等。經臨床實驗，治療1周后總有效率為94.6％，治療8周后總有效率為100％。
文檔編號A61P1/04GK1493352SQ0315824
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月18日 優先權日2003年9月18日
發明者李旭東, 顧孝紅, 陳敏, 靳祖英 申請人:揚子江制藥股份有限公司