專利名稱：黃芪總苷注射劑制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種黃芪總苷的藥物制劑，更具體地說涉及一種黃芪總苷注射劑(包括小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)，同時本發明還涉及該制劑的制備方法。
背景技術：
黃芪是一味傳統的補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的中藥。大量的研究表明，黃芪的有效成分為黃芪總苷。中醫認為氣滯血瘀是心腦血管病發病的一個主要原因，用黃芪總苷治療氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。
目前臨床使用的黃芪注射劑中黃芪總苷含量不高，而且差異較大，藥效不易控制；同時因含量不高，雜質較多，病人用藥后的不良反應較多，特別是注射用藥時，該問題就顯得尤為突出。
由于黃芪總苷的水溶性較差，在制備其注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)時不易制得穩定的、符合要求的制劑。

發明內容
本發明的目的在于提供一種含量明確、質量可控、性能穩定的黃芪總苷注射劑及其制備方法，產品為注射給藥劑型(如小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)。
本發明提出的黃芪總苷注射劑(包括小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其藥液中含有黃芪總苷總提取物，并配以藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、滲透壓調節劑、賦形劑等，其中有效成分黃芪總苷的含量為5～50mg/瓶。這里瓶為一個包裝單位。例如，小針劑的一個包裝單位可以是10ml，葡萄糖輸液或氯化鈉輸液的包裝單位可以為100ml等。
本發明中，所用的黃芪總提取物中有效成分黃芪總苷的含量占30～90％。
本發明中，當制備小針劑注射液時，助溶稀釋劑可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，以適當的比例稀釋黃芪總苷總提取物。這些稀釋劑中，尤以丙二醇和乙醇混合液為佳，兩者的重量配比為0.5∶1~1∶0.5。
本發明中，制備粉針劑一般可采用常規的冷凍干燥法，以水作為溶媒，其步驟為取黃芪總苷，加入賦形劑，加水溶解，過濾除菌，分裝，凍干，壓蓋即得。所用賦形劑包括甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖苷等。
本發明中，制備粉針劑也可采用噴霧干燥法，并以乙醇作為溶媒，其步驟為取黃芪總苷，加入賦形劑，加乙醇溶解，過濾除菌，噴霧干燥，無菌分裝，壓蓋即得。
本發明中，制備葡萄糖輸液或氯化鈉輸液，需加入助溶劑。助溶劑可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，并以適當的比例稀釋黃芪總提取物。
本發明還對黃芪總苷注射劑靜脈注射對犬急性心肌梗塞的保護作用進行試驗研究。
受試藥物黃芪總苷注射劑本發明研制；地奧黃芪注射液由成都地奧九泓制藥廠生產，批準文號川衛藥準字(1994)第010349號，外觀呈褐色，每ml含生藥2克；以上兩種藥物均在第二次結扎前30分鐘靜脈注射。
試驗用健康雜種犬(由第二軍醫大學實驗動物中心提供)20只，雄雌兼用，隨機分為4組分組劑量 動物數生理鹽水組 生理鹽水5ml/kg 5只地奧黃芪組 地奧黃芪注射液1g/kg 5只低劑量組黃芪總苷注射劑0.3mg/kg 5只高劑量組黃芪總苷注射劑3mg/kg 5只地奧黃芪注射液組1g/kg，相當于臨床推薦人用量的3倍(臨床靜脈滴注用量成人每次20g，合0.33g/kg)。黃芪總苷注射劑0.3mg/kg、3mg/kg，分別相當于臨床推薦人用量的3倍和30倍。給藥體積均為5ml/kg。實驗方法動物稱重后以3％戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉。靜脈給藥。分離氣管并插入氣管插管，接SC-M5型麻醉呼吸機(上海醫療儀器廠)，待開胸后行機械通氣，呼吸頻率16-18次/分，吸氣與呼氣之比為1∶2，潮氣量350-550ml，并根據血氣分析結果調整通氣指標。插右頸動脈監測血壓。以針狀電極插入四肢及胸前皮下，監測標準肢導聯及V1、V3、V5胸導聯心電圖。沿胸骨左緣第3肋間開胸，并切斷第4肋骨充分暴露心臟。剪開心包并作心包吊床。靜脈注射利多卡因2mg/kg預防心律失常。分離左冠狀動脈前降支起始部分，然后于前降支下繞兩段1號絲線打松結，將一段直徑1mm的鋼絲插入第一松結內，結扎第一結，將鋼絲與冠狀動脈一起結扎，抽出鋼絲。30分鐘后結扎第二結。觀察并于第二結結扎后5分、10分、30分及1、2、3、4小時記錄心電圖變化。4小時后取心臟，稱全心重量，沿主動脈根部左右冠狀動脈開口處加壓注入10％碳素墨汁10ml，顯示心肌灌注區和非灌注區(即缺血區)，剪取非灌注區稱重。然后將非灌注區切成0.5～1cm厚的心肌片，用生理鹽水洗凈，置0.025％氯化硝基四氮唑藍(NBT)液37℃染色30分鐘。染色過程中不時搖動染色液使之與心肌充分接觸。染色后立即用水沖去多余染料。梗塞區不著色，非梗塞區著黑色，剪去著色部分，將未著色的梗塞區稱重。觀察指標給藥后主要觀察指標為胸導心電圖ST段抬高程度及心肌梗塞范圍等定量指標，具體如下1、ST段抬高程度觀察時間為給藥后5′15′30′60′120′180′。
2、心肌梗塞程度缺血區(g)即冠脈結扎區梗塞區(g)即心肌染色的未著色區心肌梗塞面積(％)(梗塞區/缺血區)×100％給藥方法本試驗采用的給藥方法為靜脈注射法，與臨床擬用給藥途徑一致。單次給藥。試驗對照陰性對照 生理鹽水 5ml/kg陽性對照藥 地奧黃芪注射液 1g/kg兩種黃芪注射液都有補益脾肺，益氣升陽作用，臨床應用相同。統計分析試驗結果以X±S表示，采用非配對t檢驗法統計，P＜0.05為具有顯著性統計學差異。試驗結果1)黃芪總苷注射劑對麻醉開胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度的影響(表1)從表中可見，黃芪總苷注射劑和地奧黃芪注射液均可降低麻醉開胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度，與生理鹽水組比較均達到顯著水平(P≤0.05)，且黃芪總苷注射劑高低劑量組呈一定的量效關系。表1黃芪總苷注射劑對犬急性心肌缺血后心外膜電圖ST段抬高數目的影響。(x±SD，n＝5)組別 5min10min 30min 60min 120min180min陰性對照組 38.4±3.137.8±3.2 38.3±2.8 37.2±3.6 38.6±3.7 37.1±3.9陽性對照組 37.5±3.335.6±3.7 31.1±3.1*30.6±3.2*31.4±2.9*32.6±3.7*低劑量組37.6±4.536.8±3.6 33.7±2.7*30.8±3.3*32.6±3.4*32.9±4.8*高劑量組36.3±3.430.3±3.5*28.2±3.7*25.4±2.8**23.1±3.9**23.2±4.8***p＜0.05；**p＜0.01，與對照組比較2)黃芪總苷注射劑對麻醉犬急性心肌梗塞范圍的影響(表2)從表中可以看出黃芪總苷注射劑低、高二個劑量組和地奧黃芪注射液組對犬急性心肌梗塞引起的心肌壞死均有較好的保護作用(與生理鹽水組比較，P＜0.01)，且顯示有一定的量效關系。
表2黃芪總苷注射劑對麻醉犬急性心肌梗塞范圍的影響(x±SD，n＝5)組別 心臟重量(g) 缺血區重(g) 梗死心肌重(g) 梗死面積生理鹽水組 82.5±12.017.1±1.76.1±1.7 36.3±9.5地奧黃芪組 90.2±16.620.6±4.22.7±1.0 12.7±2.4**低劑量組 79.7±9.5 17.5±2.52.4±0.7 13.3±2.3**高劑量組 94.0±18.723.2±9.22.3±0.6 10.5±2.2****P＜0.01vs生理鹽水組試驗結論1)黃芪總苷注射劑靜脈注射可顯著降低犬冠脈結扎后心肌缺血引起的ST段抬高程度，且前者表現有一定的量效關系，大部分時間段與生理鹽水組比較t檢驗相差顯著，(P＜0.05～0.01)。
2)黃芪總苷注射劑二個劑量組和地奧黃芪注射液組均對防止缺血區心肌壞死有較好作用，前者顯示有一定的量效關系。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步介紹本發明。
實施例1(小針劑)；組份 量(g/瓶)
黃芪總提取物(按黃芪總苷計) 0.02乙醇 0.50丙二醇 0.40甘油 0.10甘露醇 0.03制備工藝為取黃芪總苷，加入甘露醇，加乙醇、甘油和丙二醇溶解，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。
實施例2(粉針劑)；組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.01甘露醇 0.03制備工藝為取黃芪總苷，加入甘露醇，加水20ml，加熱溶解，稱熱過濾除菌，分裝，冷凍干燥即得。
實施例3(粉針劑)組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.03乳糖 0.05制備工藝為取黃芪總苷，乳糖，加乙醇10ml，溶解，過濾除菌，噴霧干燥，無菌分裝，壓蓋即得。
實施例4(氯化鈉輸液)組份 量(g/瓶)黃芪總苷 0.05乙醇 2.0丙二醇 3.0甘油 2.0聚乙二醇 5.0氯化鈉 0.90注射用水 100制備工藝為取黃芪總苷，加入乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇溶解，加入氯化鈉、注射用水，溶解、混勻，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。5)實施例5(葡萄糖輸液)；組份量(g/瓶)黃芪總苷0.05乙醇1.0丙二醇 5.0聚乙二醇2.0葡萄糖 5.0注射用水100制備工藝為取黃芪總苷，加入乙醇、丙二醇、聚乙二醇溶解，加入葡萄糖、注射用水，溶解、混勻，過濾除菌，分裝灌封，滅菌即得。
上述制得的各種黃芪總苷注射劑制劑，其黃芪總苷的有效成份含量明確、可控，產品性能十分穩定，使用效果良好。
權利要求
1.一種黃芪總苷注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)，其特征在于藥液中含有黃芪總提取物，并配以藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、滲透壓調節劑、賦形劑，其中有效成份黃芪總苷的含量為5～50mg/瓶。
2.根據權利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用黃芪總提取物中有效成分黃芪總苷的含量占30-90％。
3.根據權利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶稀釋劑采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，制成針劑。
4.根據權利要求3所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶稀釋劑采用丙二醇和乙醇，兩者重量配比為0.5∶1~1∶0.5。
5.根據權利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用的賦形劑包括甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖苷，由冷凍干燥法制得粉針劑。
6.根據權利要求5所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于所用溶媒為水、乙醇，或其混合物，由噴霧干燥法制得粉針劑。
7.根據權利要求1所述的黃芪總苷注射劑，其特征在于助溶劑采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種，制成葡萄糖輸液或氯化鈉輸液。
全文摘要
本發明是一種黃芪總苷注射劑(小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液)的制劑及其制備工藝。因黃芪總苷在水中的溶解度較小，不能滿足注射劑的配制要求，本發明對助溶劑和助溶稀釋劑進行了篩選。發現丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等對黃芪總苷有增溶和助溶作用。每支注射液含黃芪總苷5～50mg，并含藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、助溶劑、賦形劑、滲透壓調節劑等。本發明的黃芪總苷注射劑其質量穩定，制備方法簡便，使用方便，起效及時，療效明確。
文檔編號A61K31/7042GK1481806SQ0314192
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月29日 優先權日2003年7月29日
發明者張川, 張衛東, 李慧梁, 蘇娟, 張 川 申請人:上海博泰醫藥科技有限公司