專利名稱：一種銀杏內酯b的復合物及其制備方法與治療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種銀杏內酯B的復合物；其制備方法；還涉及該復合物作為有效成份在治療缺血性中風癥中的應用。
背景技術：
銀杏內酯是從中草藥銀杏葉當中提取獲得的有效物質，該物質從結構上還可以進一步細分為銀杏內酯A、B、C、白果內酯等，對于銀杏內酯的提取方法已經有詳細的文獻報道，例如，李新崗等人介紹了銀杏內酯的實驗室提取方法(參見李新崗等，銀杏葉中銀杏內酯的實驗室提取方法研究，中國醫藥工業雜志1998年第1期)，中國專利文獻CN1195665A介紹了銀杏內酯的提取方法和含有銀杏內酯的制劑，該方法是將銀杏葉用水煮沸提取，用吸附劑對提取濾液吸附，再用乙醇脫附，回收乙醇，將析出的結晶溶解，重結晶，干燥制得銀杏內酯。中國專利文獻CN1313287A公開了一種銀杏內酯的生產工藝。從銀杏內酯的總提取物當中分離銀杏內酯單體的方法，也有很多相關的文獻報道，例如，游松等人介紹了銀杏葉中銀杏內酯的分離與結構測定方法(參見游松等，銀杏葉中銀杏內酯的分離與結構測定，中國藥物化學雜志1995年第4期)。中國專利文獻CN1287121A公開了由銀杏葉或銀杏葉浸膏制備藥物銀杏內酯A、B的方法。關于銀杏內酯的藥理作用，已經有較為詳細的文獻報道(參見陳維軍等，銀杏內酯的化學結構及藥理作用研究進展，中國藥學雜志1998年第9期)。盡管現有技術當中對于銀杏內酯及其制劑的研究已經有很多的報道，但是，對于銀杏內酯的研究一直沒有停止，特別是對于銀杏內酯單體的分離及其衍生物的研究，不斷有文獻報道。目前對于銀杏內酯當中有效單體的研究，已經報道了銀杏內酯A、B、C等結構。銀杏內酯B作為一種活性較高的血小板拮抗因子，有可能開發成在血栓形成、器官移植排斥、老年癡呆、急性炎癥、心臟過敏、內毒素導致的休克等病理過程中起著重要作用的臨床治療藥物。但是，由于銀杏內酯B難于分離純化，難溶于水，口服吸收慢，生物利用度低等原因，制約了銀杏內酯B制劑的開發應用，國內外目前尚無銀杏內酯B制劑上市。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提出一種具有良好的水溶性、穩定性銀杏內酯B的復合物。
本發明所要解決的另一個技術問題是提供銀杏內酯B的復合物的制備方法。
本發明所要解決的另一個技術問題是提供銀杏內酯B復合物在治療缺血性中風癥中的用途。
本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種通式為(I)的銀杏內酯B復合物， 并以銀杏內酯B復合物和藥學上可以接受的藥物載體混合形成組合物，例如，與藥物載體黏合劑、助懸劑、助溶劑、固體分散劑、包合劑等混合形成的組合物。其中G為C1-C8的含氮有機物。例如1)精氨酸、賴氨酸、組氨酸、甘氨酸等及其衍生物；2)甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、葡甲胺、尿素、鹽酸胍、1，2-乙二胺、乙醇胺等及其衍生物；3)甲酰胺、二甲基甲酰胺、羥泛酸、煙酰胺等酰胺類；4)烷基咪唑、烷基吡啶、烷基三甲基胺鹽、鹽酸硫胺等。
最佳的本發明銀杏內酯B的復合物，是其中G為精氨酸或賴氨酸或葡甲胺的通式為(I)的復合物。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。一種銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特點是銀杏內酯B與C1-C8的含氮有機物以摩爾比為1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶劑中形成復合物。這樣，可以使其全部形成復合物。
本發明的復合物，可以在制劑過程中在水和/或醇溶劑中形成復合物；也可以是先在水和/或醇溶劑中形成的復合物后，經干燥后形成固體復合物，再用于制劑。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特點是，其步驟如下取C1-C8的含氮有機物，加水100～1000體積份溶解，加熱至70-90℃，加入研細過80目篩的銀杏內酯B，所述的銀杏內酯B的純度大于90％，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0-3.0重量份，室溫攪拌吸附20-40分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B的復合物。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特點是，其步驟如下，取C1-C8的含氮有機物，加10～95％的乙醇或無水乙醇20～100體積份溶解，加熱至40-60℃，加入研細過80目篩的銀杏內酯B，所述的銀杏內酯B的純度大于90％，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B的復合物。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的銀杏內酯B的復合物作為有效成份在制備具有治療缺血性中風癥的藥物中的用途，所述的藥物為藥劑學上任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、噴霧劑、顆粒劑、滴丸、口服液、注射液、凍干粉針劑、輸液劑、脂質體注射劑，靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發明銀杏內酯B的復合物制劑可以通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于缺血性中風癥的患者，可將其制成固體制劑，也可將其制成液體制劑或注射制劑，其中，優選的形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液、注射劑。本發明中銀杏內酯B復合物作為治療缺血性中風癥的藥物，其口服的服用量是每日相當于銀杏內酯B50～150毫克，注射劑的用量是每日相當于銀杏內酯B20～100毫克。其鑒別和檢測方法如下1.薄層色譜鑒別法供試品溶液的制備取銀杏內酯B復合物固體制劑或注射劑加水溶解成相當于含銀杏內酯B 5mg/ml，取其溶液1ml或取注射液或口服液1ml，以6mol/L鹽酸溶液0.2ml酸化，待結晶析出，放置30分鐘，離心(3000轉/分鐘)10分鐘，棄去上清液，沉淀以少量水洗至中性后加1ml丙酮溶解即得。
對照品溶液的制備取銀杏內酯B對照品適量，加丙酮溶解，制成每1mL分別含1mg，即得。
測定法照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)，用微量點樣器分別取上述供試品和對照品溶液各10μL點樣于同一塊含4％醋酸鈉，用0.5％CMC-Na溶液制成的硅膠GF254薄層板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-甲醇(10∶2.5∶0.3)為展開劑，上行展開，取出，吹干，于160℃加熱30分鐘，置紫外燈365nm下檢視，供試品與對照品應在對應位置上顯示相同顏色的斑點。[含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統適應性實驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以異丙醇-甲醇-水(8∶24∶80)為流動相；檢測波長220nm。理論塔板數按銀杏內酯B計應不低于7000，各峰之間的分離度應符合藥典要求。
對照品溶液的制備精密稱取105℃干燥至恒重的銀杏內酯B對照品適量，分別以50％丙酮溶解，制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備1)取銀杏內酯B復合物固體制劑或注射劑精密加水溶解成相當于含銀杏內酯B 5mg/ml，取其溶液5ml或取注射液或口服液5ml，置10ml量瓶中，加入6mol/L的鹽酸溶液1ml，室溫放置3.5小時，以丙酮溶解并稀釋至刻度，搖勻，放置30分鐘，經微孔濾膜(孔徑0.45μm)濾過，即得。該供試溶液應在2小時內測定。
2)或取銀杏內酯B制劑精密加丙酮適量溶解成相當于含銀杏內酯B 2.5mg/ml的溶液，過濾，取續濾液即得。
測定法精密量取供試品溶液及對照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，測定，計算即得。
本發明的銀杏內酯B復合物具有很好的藥理活性，其藥理實驗研究結果如下1、銀杏內酯B的一般藥理學研究
(1)、銀杏內酯B復合物10、20、40mg/kg尾靜脈注射對小鼠行為和協調運動均無明顯影響，對閾下劑量的戊巴比妥鈉亦無協同作用，表明該藥三個劑量對小鼠精神神經系統無明顯副作用。
(2)、銀杏內酯B復合物5、10、20mg/kg靜注給藥對麻醉犬的血壓、心率、心電、呼吸頻率和幅度均無明顯影響，表明該藥三個劑量對麻醉犬心血管系統和呼吸系統無明顯副作用。
2、銀杏內酯B的藥效學研究(1)、銀杏內酯B復合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV能使MCAO大鼠的腦卒中評分降低，MCAO梗塞范圍縮小，腦組織含水量減少(P＜0.01)，其作用強度與金鈉多注射劑比較無明顯差異。
(2)、銀杏內酯B復合物2.5、5.0、10.0mg/kg iV可使局灶性腦缺血大鼠再灌注損傷的腦組織內的MDA，LA等含量降低(P＜0.01)，表明腦組織缺血缺氧和過氧化程度受到明顯抑制；同時SOD和GSH含量增加(P＜0.01)，反映了藥物對機體抗氧化能力和清除自由基的能力有提高。
(3)、銀杏內酯B復合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV可明顯保護局灶性腦缺血大鼠再灌注損傷的腦組織結構，大腦皮質錐體細胞和腦實質神經細胞的核固縮、核溶解程度比缺血對照組明顯減輕，軟化灶減少。
(4)、銀杏內酯B復合物72.5、5.0、10.0mg/kg iV與模型組相比可使彌漫性全腦缺血大鼠的EEG恢復正常時間和翻正反射恢復時間明顯縮短(P＜0.01)，使伊文思藍通透性顯著降低(P＜0.01)，其作用與金鈉多注射劑比較無統計學顯著性差異。
(5)、銀杏內酯B復合物能夠明顯增加急性不完全性腦缺血小鼠的存活數。按Bliss法計算銀杏內酯B復合物iV的ED50為22.4(17.6-25.6)mg/kg；銀杏內酯ig的ED50為30.7(16.5-51.7)mg/kg；金納多iV的ED50以銀杏提取物計為12.2(6.3-23.3)mg/kg，ED50值經t檢驗組間比較無差異。
(6)、銀杏內酯B復合物Iv8min即開始起效，達峰時間20min左右，持續時間可達100min以上；而該藥ig起效時間20-30min，達峰時間45min左右，持續時間可達120min以上。同一劑量組iV的效應強于ig。
(7)、銀杏內酯B復合物6、12、24mg/kg iV可顯著延長小鼠在缺氧狀態下的存活時間(P＜0.01)。
(8)、銀杏內酯B復合物1.5、3.0、6.0.0mg/kg iV對麻醉犬CBF、CVR、SBP、DBP、MBP和HR均無明顯影響(P＞0.05)，表明該藥三個劑量不影響麻醉犬的腦血流量、腦血管阻力、血壓和心率。
(9)、銀杏內酯B復合物0.5、1.0、2.0μg/ml對PAF誘導家兔體外血小板聚集均有明顯抑制作用(P＜0.01)，并有明顯解聚作用(P＜0.01)。對ADP誘導血小板聚集作用較弱(P＜0.05或P＜0.01)，無明顯解聚作用(P＞0.05)。該藥iV0.75、1.50、3.0mg/kg對PAF誘導的家兔體內血小板聚集均有明顯抑制作用(P＜0.01)，中、高劑量組還有明顯解聚作用(P＜0.01)。對兔血小板數無明顯作用(P＞0.05)。
(10)、銀杏內酯B復合物Iv1.0、2.0mg/kg可明顯降低兔紅細胞壓積(P＜0.01)和全血粘度(比)尤其對高切變速率的全血粘度(比)作用更明顯(P＜0.01)。
(11)、銀杏內酯B復合物iv 0.75、1.50、3.0mg/kg能明顯抑制兔動——靜脈旁路的血栓形成(P＜0.01)。
(12)、銀杏內酯B復合物iv1.5、3.0、6.0mg/kg對大鼠動——靜脈旁路血栓有明顯溶栓作用(P＜0.01)。
(13)、銀杏內酯B復合物iv2.5、5.0、10.0mg/kg能明顯延長小鼠凝血時間(P＜0.01)。
(14)、銀杏內酯B復合物iv6mg/kg后10min-20min時可明顯延長大鼠凝血時間，峰時12min左右，可使大鼠凝血時間延長32％左右，ig50mg/kg后45min有效，持續120mm，峰時69min左右，大鼠凝血時間延長48％左右。
(15)、銀杏內酯B復合物iv 1.5mg/kg藥后立即就可明顯抑制PAF誘導免體內血小板聚集并有明顯解聚作用(P＜0.01)，作用持續30min，其峰時為5min，血小板聚集抑制率可達78％左右，1分鐘解聚為80％左右。銀杏內酯ig25mg/kg藥后30min可明顯抑制PAF誘導兔體內血小板聚集并有明顯解聚作用(P＜0.01)，持續60min，其峰時為42min左右，血小板最大聚集抑制率為40％左右，1分鐘解聚率為36％左右。
(16)、銀杏內酯B復合物iV延長小鼠凝血時間的IC50為5.23mg/kg，銀杏內酯ig延長小鼠凝血時間的IC50為22.73mg/kg。銀杏內酯B復合物iv對家兔血小板和PAF誘導體內血小板聚集的IC50為1.89mg/kg，銀杏內酯ig對家兔血小板和PAF誘導體內血小板聚集的IC50為56.08mg/kg。
實驗證明，本發明的銀杏內酯B復合物可用于缺血性中風的預防和臨床治療，安全有效，且其本無毒副作用。
本發明的銀杏內酯B復合物具有良好的水溶性，而且其穩定性較高，其作為有效成份用于治療缺血性中風癥的藥物時，適合多種途徑給藥，如口服、靜脈注射等。本發明復合物可以保持銀杏內酯B的天然結構，當它作為有效成份進入人體后，可以充分地發揮銀杏內酯B的活性，以達到治病的目的。具有重要的社會意義和經濟意義。
具體實施例方式
實施例一。
一種銀杏內酯B·精氨酸復合物。通過以下方法制備取精氨酸2.5克，加水1000ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥，即得銀杏內酯B·精氨酸復合物。
實施例二。
一種銀杏內酯B·精氨酸復合物。通過以下方法制備取精氨酸2.5克，加乙醇20ml溶解，加熱至60℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·精氨酸復合物。
實施例三。
一種銀杏內酯B·葡甲胺復合物。通過以下方法制備取葡甲胺4克，加無水乙醇30ml溶解，加熱至50℃，加入10克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·葡甲胺復合物。
實施例四。
一種銀杏內酯B·組氨酸復合物。通過以下方法制備取組氨酸2.0克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加熱至85℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·組氨酸復合物。
實施例五。
一種以銀杏內酯B·葡甲胺作為有效成份用于治療缺血性中風癥的注射劑。通過以下方法制備取羥丙基-β-環糊精350克加注射用水5000ml，加熱回流30分鐘，得溶液I，80℃保溫，備用；另取65g銀杏內酯B·葡甲胺復合物進行溶解，保溫60分鐘，放冷至室溫，濾過，微孔濾膜過濾(0.22μm)，分裝(5ml/瓶)，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·葡甲胺注射劑，用于對缺血性中風癥的治療。
實施例六。
一種以銀杏內酯B·精氨酸作為有效成份用于治療缺血性中風癥的注射劑。通過以下方法制備取精氨酸5克加新鮮注射用水1000ml溶解，于120℃高壓滅菌30分鐘，取出后于配料室加熱至80℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。用于對缺血性中風癥的治療。
實施例七。
一種治療缺血性中風癥的銀杏內酯B·組氨酸注射劑。通過以下方法制備取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B·組氨酸復合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
實施例八。
一種治療缺血性中風癥的銀杏內酯B·賴氨酸針劑，通過以下方法制備取賴氨酸2.0克加新鮮注射用水1000ml溶解，于115℃高壓滅菌35分鐘，取出后于配料室加熱至90℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，經凍干工序制成凍干粉針劑。
實施例九。
一種銀杏內酯B·甘氨酸復合物。通過以下方法制備取甘氨酸4克，加水500ml溶解，加熱至80℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥，即得銀杏內酯B·甘氨酸復合物。
實施例十。
一種銀杏內酯B·鹽酸胍復合物。通過以下方法制備取鹽酸胍4克，加水800ml溶解，加熱至90℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0克，室溫攪拌吸附20分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥，即得銀杏內酯B·鹽酸胍復合物。取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入9克研細過80目篩的銀杏內酯B·鹽酸胍復合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝110支，制成注射液，用于對缺血性中風癥的治療。
實施例十一。
一種銀杏內酯B·乙醇胺復合物。通過以下方法制備取乙醇胺6克，加60％乙醇30ml溶解，加熱至50℃，加入12克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·乙醇胺復合物，并加入常規醫用輔料，用常規方法制成顆粒劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例十二。
一種銀杏內酯B·尿素復合物。其制備方法如下取尿素3克，加50％的乙醇30ml溶解，加熱至45℃，加入6克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·尿素復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成片劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例十三。
一種銀杏內酯B·鹽酸胍復合物。通過其制備方法如下取鹽酸胍4克，加80％的乙醇25ml溶解，加熱至55℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·鹽酸胍復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成膠囊劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例十四。
一種銀杏內酯B·1，2-乙二胺復合物，其制備方法如下取1，2-乙二胺2克，加20％的乙醇90ml溶解，加熱至60℃，加入4克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·1，2-乙二胺復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成噴霧劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例十五。
一種銀杏內酯B·甲酰胺復合物。其制備方法如下取甲酰胺6克，加水900ml溶解，加熱至75℃，加入15克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0重量份，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B·甲酰胺的復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成滴丸，用于治療缺血性中風癥。
實施例十六。
一種銀杏內酯B·二甲基甲酰胺復合物，其制備方法如下取二甲基甲酰胺2克，加水800ml溶解，加熱至85℃，加入4克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0重量份，室溫攪拌吸附25分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B·二甲基甲酰胺的復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成口服液，用于治療缺血性中風癥。
實施例十七。
一種銀杏內酯B·羥泛酸復合物，其制備方法如下取羥泛酸5克，加水1000ml溶解，加熱至90℃，加入10克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.5重量份，室溫攪拌吸附40分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B·羥泛酸的復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成栓劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例十八。
一種銀杏內酯B·煙酰胺復合物。其制備方法如下取煙酰胺5克，加水900ml溶解，加熱至90℃，加入10克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭3.0重量份，室溫攪拌吸附35分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B·煙酰胺的復合物。用該復合物制備治療缺血性中風癥的銀杏內酯B·煙酰胺注射劑，通過以下方法制備取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B·煙酰胺復合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
實施例十九。
一種銀杏內酯B·烷基咪唑復合物。其制備方法如下取烷基咪唑2克，加40％的乙醇60ml溶解，加熱至50℃，加入4克研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B·烷基咪唑復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成膠囊劑，用于缺血性中風癥的治療。
實施例二十。
一種銀杏內酯B·烷基吡啶復合物。通過以下方法制備取烷基吡啶2克，加30％的乙醇溶液90ml溶解，加熱至85℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭3.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·烷基吡啶復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成片劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例二十一。
一種銀杏內酯B·烷基三甲基胺鹽復合物。通過以下方法制備取烷基三甲基胺鹽2.5克，加50％的乙醇溶液50ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附40分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·烷基三甲基胺鹽復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成膠囊劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例二十二。
一種銀杏內酯B·鹽酸硫胺復合物。制備方法如下取鹽酸硫胺2.5克，加60％的乙醇溶液40ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附40分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·鹽酸硫胺復合物。用銀杏內酯B·鹽酸硫胺復合物制備治療缺血性中風癥的注射劑，通過以下方法制備取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B·鹽酸硫胺復合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
實施例二十三。
一種銀杏內酯B·甲胺復合物。通過以下方法制備取甲胺2克，加95％的乙醇溶液25ml溶解，加熱至85℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭3.0克，室溫攪拌吸附28分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·甲胺復合物，按常規方法加入醫用輔料，制成顆粒劑，用于治療缺血性中風癥。
實施例二十四。
一種銀杏內酯B·乙胺復合物。其制備方法如下取乙胺6克，加水1000ml溶解，加熱至85℃，加入12克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭3.0重量份，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B·乙胺的復合物。用該復合物制備治療缺血性中風癥的銀杏內酯B·乙胺注射劑，通過以下方法制備取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B·乙胺復合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
實施例二十五。
一種治療缺血性中風癥的銀杏內酯B·丙胺針劑，通過以下方法制備取丙胺2.0克加新鮮注射用水1000ml溶解，于115℃高壓滅菌35分鐘，取出后于配料室加熱至90℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，經凍干工序制成凍干粉針劑。
實施例二十六。
一種銀杏內酯B·丁胺復合物。通過以下方法制備取丁胺4克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加熱至85℃，加入8克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.5克，室溫攪拌吸附38分鐘，過濾除炭，冷凍干燥，即得銀杏內酯B·丁胺復合物。
實施例二十七。
一種銀杏內酯B·乙二胺復合物。通過以下方法制備取乙二胺2.5克，加水1000ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥，即得銀杏內酯B·乙二胺復合物。加入醫用輔料，用常規方法將其制成膠囊劑，用于對缺血性中風癥的治療。
以上的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不得以任何方式限制本發明。
權利要求
1.一種通式為(I)的銀杏內酯B的復合物， 并以銀杏內酯B復合物和藥學上可以接受的藥物載體混合形成組合物，其中G為C1-C8的含氮有機物。
2.根據權利要求1所述的一種銀杏內酯B的復合物，其特征在于，其中G為C5-C7的含氮有機物。
3.根據權利要求1所述的一種銀杏內酯B的復合物，其特征在于，所述的G為精氨酸或賴氨酸或葡甲胺。
4.一種如權利要求1所述的銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特征在于銀杏內酯B與C1-C8的含氮有機物以摩爾比為1∶0.6～2.5的比例，在水和/或醇溶劑中形成復合物。
5.根據權利要求4所述的銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下取C1-C8的含氮有機物，加水100～1000體積份溶解，加熱至70-90℃，加入研細過80目篩的銀杏內酯B，加熱至溶解，加入針用活性炭1.0-3.0重量份，室溫攪拌吸附20-40分鐘，過濾除炭，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，即得銀杏內酯B的復合物。
6.根據權利要求4所述的銀杏內酯B的復合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下，取C1-C8的含氮有機物，加10～95％的乙醇或無水乙醇20～100體積份溶解，加熱至40-60℃，加入研細過80目篩的銀杏內酯B，過濾，濾液減壓濃縮干燥，即得銀杏內酯B的復合物。
7.權利要求1或2或3所述的銀杏內酯B的復合物作為有效成份在制備具有治療缺血性中風癥的藥物中的用途，所述的藥物為藥劑學上任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、噴霧劑、顆粒劑、滴丸、口服液、注射液、凍干粉針劑、輸液劑、脂質體注射劑，靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑。
全文摘要
本發明公開了一種通式為(I)的銀杏內酯B的復合物，并以銀杏內酯B復合物和藥學上可以接受的藥物載體混合形成組合物，其中G為C
文檔編號A61K31/365GK1472214SQ0313214
公開日2004年2月4日 申請日期2003年6月27日 優先權日2003年6月27日
發明者肖偉, 戴翔翎, 凌婭, 李明慧, 尚強, 黃廣偉, 畢宇安, 肖 偉 申請人:江蘇康緣藥業股份有限公司