專利名稱：含肝素類和磷脂類的噴霧劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含肝素類和磷脂類的噴霧劑及其制備方法。
肝素是黏多糖類生化藥物，多年來，一直作為抗凝血藥被臨床應用。近年來隨著基礎和臨床研究的進一步深入，證明了肝素具有多種生物活性和藥理作用，除了抗凝、抗栓作用外，還具有抗炎、抗過敏、免疫調節、抗病毒及抗腫瘤活性，對多種疾病具有治療作用。例如肝素對支氣管哮喘、缺氧性肺動脈高壓、肺血栓栓塞病、肺心病、肺炎等肺部疾病均有一定治療作用。肝素霧化吸入后進入氣道，可被巨噬細胞吞噬后再緩慢釋放，作用溫和持久，是一種安全有效的給藥方式，既可用于肺部疾病的治療，也可作為全身給藥的方法。實驗表明豚鼠霧化吸入肝素1042u/kg對凝血時間無明顯影響；小鼠霧化吸入肝素1042u/kg對其尾動脈出血時間無明顯影響，說明這種給藥方式出血的副作用小。
磷脂是肺表面活性物質(Pulmonary Surfactant，PS)的主要功能成分，PS廣泛存在于肺泡和氣道表面，對維持肺的正常生理功能起重要作用。近年來研究表明，PS特別是其磷脂成分，對于正常及損傷肺的炎癥反應有較強調節功能，有一定抗炎作用；對于哮喘豚鼠肺灌洗液研究發現，其中蛋白含量比正常組高350％，磷脂含量無明顯差別，而表面活性明顯下降，表明表面活性與蛋白/磷脂比例顯著相關。在肺部疾病發作時，適當補充磷脂成分，可對肺功能的恢復起到一定作用。另外，磷脂是一種性能良好的表面活性劑，進入氣管和肺后，有利于呼吸道黏液的清除，從而有利于哮喘等肺部疾病的治療。
本發明的目的是提供一種含有肝素和磷脂的噴霧劑，該制劑可用于治療支氣管哮喘、缺血性肺動脈高壓、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是用于支氣管哮喘的治療。
本發明中肝素是指分子量在500～50000之間的肝素及其鹽類或其他可藥用的衍生物。尤其是指肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素鈉及低分子肝素鈣。
本發明中磷脂是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)或其可藥用的衍生物。尤其是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
本發明涉及的噴霧劑可以含有任何通常用在肺部給藥制劑中的常規輔料和添加劑，包括抗菌防腐劑、抗氧劑、穩定劑、乳化劑、助吸收劑、矯味劑、緩沖劑及等滲劑等。
優選的噴霧劑可以含有可用于肺部疾病治療的藥理活性成分，如支氣管舒張劑、抗炎藥物、抗過敏藥物、免疫調節藥物或其他治療肺部疾病的有效成分。其中支氣管舒張劑包括沙丁胺醇、特布他林，抗炎藥物包括倍氯米松、布地奈得，抗過敏藥物包括色甘酸鈉、酮替芬，免疫調節藥物包括傷寒桿菌脂多糖。
本發明所涉及的噴霧劑可采用超聲霧化器等儀器將藥液霧化后吸入給藥；也可采用手動泵將藥液霧化后吸入給藥，如采用德國菲弗公司生產的Microhaler吸入裝置給藥。
本發明所涉及的噴霧劑的配方及用藥范圍為以100毫升計，其中含肝素2×104～2×106單位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa單位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐劑羥苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧劑維生素E0.01～0.20克或亞硫酸氫鈉0.1～0.5克，乳化劑吐溫-80 0.1～4.0克等藥用輔料及溶劑乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸鹽緩沖液。
本發明所涉及的噴霧劑的制備方法為以100毫升計，取處方量的磷脂類及脂溶性輔料溶于1～10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液稀釋至約80毫升，加處方量的肝素類和水溶性輔料，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升即得。
本發明所涉及的噴霧劑的制備方法也可為以100毫升計，采用超聲方法將磷脂類分散于磷酸鹽緩沖液中，加肝素類及輔料，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升即得。
在以下實施列中將進一步舉例說明本發明，這些實施例僅用于說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1
制備可采用超聲霧化器等儀器給藥的液體制劑，具體操作如下取卵磷脂0.25克，維生素E0.03克，吐溫-80 0.3克，溶于5毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約80毫升，加肝素鈣5×104單位(或低分子肝素鈣2.5×104抗FXa單位)、羥苯乙酯0.03克，攪拌溶解，再加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
實施例2制備可采用定量給藥泵給藥的液體制劑，具體操作如下取卵磷脂1.0克、維生素E0.05克、吐溫-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約90毫升，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)、羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，再加水至100毫升即得。
實施例3取卵磷脂5.0克超聲分散于80毫升磷酸鹽緩沖液中，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)，亞硫酸氫鈉0.2克，羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
實施例4試驗用制劑的制備取卵磷脂2.5克，維生素E0.3克，吐溫-80 3.0克，溶于50毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約800毫升，加肝素鈣5×105單位(或低分子肝素鈣2.5×105抗FXa單位)、羥苯乙酯0.3克，攪拌溶解，再加磷酸鹽緩沖液至1000毫升并經0.45μm的微孔濾膜過濾即得。
病例選擇及分組經臨床確診的哮喘發作期患者51例，男23例，女28例，年齡23～69歲，隨機分為治療組(27例)和對照組(24例)。治療組除常規治療外，給予本發明液體制劑20毫升超聲霧化吸入，一日1次，7日為一療程；對照組常規治療。
療效觀察治療前后測定肺功能指標為1s用力呼氣容量(FEV1)和1s用力呼氣容量/呼氣肺活量(FEV1/FVC)；療效判斷標準根據中華醫學會呼吸系病學會哮喘組制定的標準。
試驗結果兩組病人于治療后肺功能均有明顯改善，但治療組的改善明顯優于對照組；且治療組的有效率明顯高于對照組(P＜0.01)。
表1 兩組病人臨床療效組別 例數 臨床控制 顯效 好轉 無效 有效率(％)治療組 27 10 16 1 0 96對照組 24 3 14 4 3 71表2 兩組病人治療前后肺功能參數變化(x±s)組別時間 FEV1(L) FEV1/FVC(％)治療組 治療前 1.39±0.59 53.85±12.10(n＝27) 治療后 2.46±0.61 77.92±8.81對照組 治療前 1.40±0.63 54.91±11.47(n＝24) 治療后 1.88±0.57 67.03±8.9權利要求
1.一種肺部給藥的噴霧劑，其特征在于制劑基本構成為肝素、磷脂及輔料。
2.權利要求1所述的噴霧劑，其特征在于肝素是指分子量在500～50000之間的肝素及其鹽類或其他可藥用的衍生物。尤其是指肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素鈉及低分子肝素鈣。
3.權利要求1所述的噴霧劑，其特征在于磷脂是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)及其可藥用的衍生物。尤其是指磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
4.權利要求1所述的噴霧劑，其特征在于以100毫升計，其中含肝素2×104～2×106單位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa單位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐劑羥苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧劑維生素E0.01～0.20克或亞硫酸氫鈉0.1～0.5克，乳化劑吐溫-80 0.1～4.0克及溶劑乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸鹽緩沖液。
5.權利要求1所述的噴霧劑，其特征在于根據需要可加入藥理活性成分支氣管舒張劑、抗炎藥物、抗過敏藥物、免疫調節藥物或其他治療肺部疾病的有效成分。
6.權利要求1所述的噴霧劑的制備方法，其特征在于以100毫升計，取卵磷脂1.0克、維生素E0.05克、吐溫-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸鹽緩沖液至約90毫升，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)、羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，再加水至100毫升即得。
7.權利要求1所述的噴霧劑的制備方法，其特征在于以100毫升計，也可取卵磷脂5.0克超聲分散于80毫升磷酸鹽緩沖液中，加肝素鈉1×106單位(或低分子肝素鈉0.5×106抗FXa單位)，亞硫酸氫鈉0.2克，羥苯乙酯0.05克，攪拌溶解，加磷酸鹽緩沖液至100毫升。
全文摘要
本發明涉及含肝素和磷脂的噴霧劑及其制備方法，該制劑可經定量給藥泵或超聲霧化器霧化后經氣管吸入肺部給藥，可用于治療支氣管哮喘、缺氧性肺動脈高壓、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是對支氣管哮喘有較好療效。
文檔編號A61K31/727GK1471922SQ0311243
公開日2004年2月4日 申請日期2003年6月24日 優先權日2003年6月24日
發明者凌沛學, 王鳳山, 祝美華, 張天民 申請人:凌沛學