專利名稱：用于治療腫瘤疾病的聯合藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可有效治療腫瘤疾病的藥物聯合組合物、所說組合物的制備方法、以及使用所說聯合組合物的方法。
背景技術：
腫瘤疾病的特征為細胞的自主生長。腫瘤疾病可能是良性的，即包含生長但是不會擴散到其它器官或機體的其它部分。腫瘤疾病也可能是惡性的，在這種情況中生長通過浸潤或轉移而擴散到其它器官或機體的其它部分。惡性的腫瘤疾病也被稱為癌。
一般通過手術、電離輻射、藥物或它們的組合來對患有腫瘤疾病的患者進行治療。用于治療腫瘤疾病的許多類型的藥品或藥物是已知的，并且在Abeloff等人編寫的Clinical Oncology，Churchill Livingston Inc.，紐約，1995中提出了一種將這些藥物進行分類的方法。用于治療腫瘤疾病的藥物(抗腫瘤藥)一般可以分為化療劑、激素類物質或生物響應改性劑。
可以根據其起效的機理將化療劑進一步分成例如S-三嗪衍生物如六甲蜜胺；酶類如天冬酰胺酶；抗生素類物質如博萊霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、絲裂霉素和普卡霉素；烷化劑如白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、達卡巴嗪、異環磷酰胺、羅氮芥、氮芥、美法侖、甲芐肼和噻替派；抗代謝劑如克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、噴司他丁和硫鳥嘌呤；以及抗有絲分裂劑如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、長春堿和長春新堿。
可以根據其起效的機理將激素類物質進一步分成例如芳香酶抑制劑如氨魯米特；抗雌激素藥如他莫昔芬、福美坦和來曲唑；和抗雄激素藥如氟他胺。
可以根據其起效的機理將生物響應改性劑分成例如淋巴因子如阿地白介素；干擾素如干擾素-α；和生長因子如促紅細胞生成素、非格司亭和沙格司亭。
有許多藥物不在這些分類之內。這些藥物的實例有分化劑如全反式視黃酸、免疫調節劑如左旋咪唑以及維生素D類似物，如seocalcitol。
已經建議用以例如單克隆抗體、腫瘤壞死因子、基因療法和血管生成抑制劑為基礎的其它類型的藥物來治療腫瘤疾病，但是其仍然處于研究階段。
盡管存在上述分類，但許多抗腫瘤藥以及電離輻射似乎依賴于一個共同的主要機理，即細胞凋亡，它們通過該機理而產生作用。顯然，抗腫瘤藥和電離輻射的直接作用對于該治療的最終結果而言不如其在細胞中誘導細胞凋亡的能力重要。[Friesen，Nature Medicine，2，574-577，1996；Fisher，Cell，78，539-542，1994]。細胞凋亡是基因編碼的細胞死亡程序，其特征在于細胞根據其周圍環境、其自身內部的代謝、其發展史等信息“主動決定”死亡。和經歷壞死的細胞不同，被刺激進入細胞凋亡的細胞常常能夠存活，但為了對整個有機體有益而選擇死亡。細胞凋亡與壞死的不同之處還在于，壞死常常伴有組織受損和細胞破裂，而細胞則在細胞凋亡中濃縮，并且以受控的方式發生細胞內降解。[Tran，Science and Medicine，6，18-27，1999；Williams，Trends Cell Biol.，2，263-267，1992]。
不幸地是，腫瘤細胞在形成使細胞對藥物或電離輻射耐受的生物化學機理方面非常有效。實際上，耐受性在腫瘤疾病的治療中是一種常見的臨床問題[Cun-Yu Wang，Nature Medicine，5，412-417，1999]。為了克服這種耐受性，治療一般包括一種以上的藥物或電離輻射和藥物的聯用。許多類型的耐受性是已知的，例如增強藥物代謝、改變藥物累積、藥物靶點的擴大和受損靶點的修復。對細胞凋亡的耐受性是另一類多重耐受性，其可能可以解釋大量治療失敗的原因[Fisher，Cell，78，539-542，1994]。為了方便，術語“藥品”和“藥物”可互換使用并表示相同的含義。
在細胞水平，公認核因子κB(NFκB)在細胞凋亡和對細胞凋亡的耐受性中起著關鍵的作用。還描述了NFκB抑制劑——IκB和IκB激酶復合體IKK——可控制活化NFκB的水平[Levkau，1，227-233，1999；Wang，Science，274，784-787，196；Madrid，Molecular and Cellular Biology，5，1626-1638，2000]。因此，已經有人建議將NFκB-IκB-IKK系統作為腫瘤疾病治療中的靶點。
Cusack，Cancer Research，60，2323-2330，2000和Wang，NatureMedicine5，412417，1999教導了特定的化療劑、即拓撲異構酶I抑制劑7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-羰基氧基喜樹堿(CPT-11)可以激活細胞中的NFκB活性從而誘導對其自身的抗藥性，并且教導了抑制NFκB的IκB、IκBα的腺病毒轉移促進了對CPT-11治療的化學敏感性。
WO98/37228教導人們，可以降低IKK活性或可改變IKK與IκB締合的物質可以用于通過增加未磷酰化的IκB的水平而使得腫瘤細胞中發生細胞凋亡，所說的未磷酰化的IκB可以與NFκB相結合并降低腫瘤細胞中活性NFκB的水平。
Rossi，Nature，403，103-108，2000教導人們環戊烯酮前列腺素可抑制IκB激酶，這使得環戊烯酮前列腺素在癌癥、炎癥和病毒感染的治療中可能具有一定價值。
本發明的概述已經令人吃驚地發現某些氰基胍化合物能通過抑制IκB激酶復合體(在下文中縮寫成IKK)來調整活化NFκB的水平，從而阻止了對其它抗腫瘤藥和電離輻射所引起的細胞凋亡的耐受性。因此，氰基胍化合物能增加其它抗腫瘤治療的效果。因此，在對患有腫瘤疾病的患者進行治療時，將氰基胍化合物和其它類型的抗腫瘤治療例如用化療劑、激素類物質、生物響應改性劑、血管生成抑制劑、分化劑和電離輻射進行的治療聯用可獲得協同作用。
所有抗腫瘤療法都有一個公認的問題，即，由于它們的毒性，會引起嚴重的不良副作用例如惡心、脫發、骨髓抑制等。由于腫瘤疾病預后的嚴重性，如果該治療可以治愈疾病，則可以接受高水平的不良作用。但是，通過同時給患者施用氰基胍化合物從而協同地增加傳統抗腫瘤治療的效果，使得可以降低這些物質的劑量從而提供更有效并且不良副作用更少的毒性更低的治療。
因此，本發明的一個方面涉及一種包含通式I化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑的藥物組合物 其中n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基(phospinoyloxy)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
在另一方面，本發明涉及一種藥物聯合組合物，其包含存在于不同容器中的用于同時或相繼進行給藥的通式I的化合物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用的賦形劑或載體。
又一方面，本發明涉及(a)含有單位劑量的通式I化合物以及可藥用賦形劑或載體的容器和(b)含有單位劑量的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑或載體的容器。
再一方面，本發明涉及一種包含作為第一種化合物的氰基胍IKK抑制劑和聯用的抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
再一方面，本發明涉及一種藥物聯合組合物，其包含存在于不同容器中的用于同時或相繼進行給藥的氰基胍IKK抑制劑和聯用的抗腫瘤藥以及可藥用的賦形劑或載體。
再一方面，本發明涉及(a)含有單位劑量的氰基胍IKK抑制劑以及可藥用賦形劑或載體的容器和(b)含有單位劑量的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑或載體的容器。
再一方面，本發明涉及一種治療腫瘤疾病的方法，其包括給需要所述治療的患者施用有效量的通式I的化合物并與其同時或相繼施用有效量的第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射。
再一方面，本發明涉及一種治療腫瘤疾病的方法，其包括給需要所述治療的患者施用有效量的氰基胍IKK抑制劑并與其同時或相繼施用有效量的第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射。
再一方面，本發明提供了一種抑制宿主癌細胞增殖的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的氰基胍IKK抑制劑、例如式I化合物和有效量的另一種抗腫瘤藥或電離輻射的組合。
再一方面，本發明涉及通式I的化合物與第二種抗腫瘤藥聯合在制備用于將兩種化合物同時或相繼進行給藥的、旨在治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
再一方面，本發明還涉及氰基胍IKK抑制劑與第二種抗腫瘤藥聯合在制備用于將兩種化合物同時或相繼進行給藥的、旨在治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
發明詳述在本發明的上下文中，術語“維生素D類似物”指的是包含維生素D骨架的具有側鏈的變化和/或骨架本身的變化的合成化合物。該術語并不包括天然存在的維生素D衍生物如代謝產物。
術語“烷基”指的是通過從直鏈、支鏈或環狀烷烴的任何碳原子上除去一個氫原子而獲得的一價基團。該術語包括再細分的伯、仲和叔烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基和異己基。
術語“二價烴基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的碳鏈，例如亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基。
術語“烷氧基”指的是式OR＇的基團，其中R＇是如上所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
術語“烷氧基羰基”指的是式-COOR＇的基團，其中R＇是如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
術語“碳環”包括飽和或不飽和環的基團，其可以任選地是稠合的雙環，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、二氫萘基、并環戊二烯基、2，3-二氫化茚基和茚基。
術語“雜環”包括具有一個或多個選自O、S和N的雜原子的飽和或不飽和雜環的基團，其可以任選地是稠合的雙環，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、吡喃基、異噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫喹啉基等等。
術語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。
術語“可藥用的鹽”指的是通過將包含堿性基團的式I化合物與適宜的無機酸或有機酸進行反應而制備的鹽，其中所說的無機酸或有機酸為例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、枸櫞酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。包含酸性基團的式I化合物的可藥用鹽可以通過將其與適宜的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨等進行反應來制備。
術語“N-氧化物”指的是例如本發明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物。該類化合物可以通過在惰性溶劑例如二氯甲烷中用適宜的氧化劑例如3-氯-過苯甲酸對吡啶基N進行氧化來制備。
術語“耐受性”指的是對所給治療的敏感性下降。可以根據IC50來對敏感性進行定義，其表明導致50％細胞死亡的所給治療或電離輻射的量或濃度。IC50增加表示對給定治療的敏感性降低，并且如果IC50增加10倍或更高，例如20-25倍，則細胞被稱為“耐受”。這種定義特別適用于體外研究，但是對于體內研究而言較不恰當，更不用說對人的治療。對于體內研究和人類治療而言，耐受性更可行的定義可以被表示為治療的全面失敗——被定義為以前對治療有響應的患者的進行性腫瘤疾病。進行性腫瘤疾病可以被定義為一處或多處損害尺度的增加≥25％或出現新的損害[WHO Handbook for reporting results of cancer treatment，出版號48，Geneva，WHO，1979]。
當涉及活化NFκB水平時所用的術語“調整”指的是與不存在通式I化合物時的水平相比，活化NFκB水平的增加或降低。活化NFκB的水平優選地被式I的化合物所降低。
術語“有效量”指的是為接受治療的患者提供治療效果所需的量，并且一般根據患者的年齡、表面積、體重、所需的效果和情況來決定。
這里所用的術語“賦形劑”指的是在藥物制劑中所用的除活性成分之外的所有物質，例如載體、粘合劑、潤滑劑、增稠劑、表面活性劑、防腐劑、乳化劑、緩沖劑、矯味劑或著色劑。
術語“氰基胍化合物”指的是包含式II所示結構的化合物
該術語包括但不僅限于式I的化合物，例如在WO 00/61559、WO00/61561、WO 00/76516、WO 00/76517和PCT DK01/00750中所公開的氰基胍化合物也被包括在該定義內。
優選的式I化合物是其中A是苯基的化合物，所說的苯基可以是未取代的或被選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基的取代基所取代。
在本發明的另一個優選實施方案中，A是未取代或取代的四氫吡喃基。
在本發明的另一個優選實施方案中，X是O。
在本發明的另一個優選實施方案中，X是氨基。
在本發明的另一個優選的實施方案中，Q是C4-12二價烴基。
在本發明的另一個優選的實施方案中，n是0或1，R是C1-4烷氧基。
在本發明的另一個優選的實施方案中，式I的化合物選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N ＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂ -(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5--三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
通式I的化合物包含不對稱碳原子以及碳-碳雙鍵，因此可以存在異構形式。應當明白，本發明涉及通式I所表示的所有互變異構體、非對映異構體和光學異構體，其可以為純的形式或其混合物的形式。
式I的化合物在文獻中是已知的，并且之前已經對其合成方法進行了公開[EP660823、WO 98/54141、WO 98/54143和WO 98/54145]。雖然已經表明該化合物可用于癌癥的治療，但是在這些公開物中并沒有提供其發揮作用的機理的暗示，也沒有提供氰基胍化合物和其它類型的腫瘤疾病治療間具有任何協同作用的暗示。
NFκB是轉錄因子Rel家族中的一員，其在動物細胞中是無所不在的。Rel蛋白可以形成二聚物，最常見的一種被稱為NFκB。NFB是p50/p65雜二聚體，其可以活化包含適當的κB結合部位的基因的轉錄。在未受刺激的細胞中，NFκB通過與NFB抑制蛋白——IκBs相互作用而維持在細胞質中。當細胞受到例如抗腫瘤藥或電離輻射的刺激時，IκB激酶復合體(IKK)被迅速活化并將IκB的NFκB結合結構域中的兩個絲氨酸殘基磷酸化。然后磷酸化的IκB被26S蛋白酶體所降解，其中NFκB通過降解被釋放出來并被轉運到核中[Wang，Science，274，784-787，1996，Cusak，CancerResearch，60，2323-2330，2000；Karin，Immunology，12，2000，85-98]。因此，NFκB總是存在于細胞中，但是其在未受刺激的細胞中是未被活化的形式。在被轉運到核中后，NFκB特別地誘導抗細胞凋亡的基因c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfl-1/A1、Bcl-XL和Mn-SOD [Platel，Oncogene，19，2000，4159-4169]，其使得細胞對細胞凋亡具有耐受性。這種作用被稱為NFκB的抗細胞凋亡作用，并且這種作用可以用現有技術中公知的任何適宜方法，在存在或不存在調整活化NKκB水平的化合物的情況下通過測量被任何所說基因編碼的化合物的表達來進行定量。任何能將所述基因的轉錄降低至不存在所述化合物時的水平的50％以下，例如30％以下，如20％以下的化合物被稱為降低了NKκB的抗細胞凋亡作用。因此，抗腫瘤藥物和電離輻射誘導了細胞對該治療的耐受性，從而使得這些治療無效。因此，活化的NFκB在誘導例如癌細胞對抗腫瘤藥和/或電離輻射的耐受性方面是一個關鍵因素。這一點進一步受到在得自耐受性癌癥腫瘤的細胞組成中發現了活化NFκB的事實的支持[Patel，Oncogne，19，4159-4169，2000]。
在未對抗腫瘤治療表現出耐受性的細胞中，細胞中活化NFκB水平的降低(例如通過控制IKK的活化而導致的降低)將降低編碼誘導細胞中細胞凋亡的抗細胞凋亡因子的基因的表達水平[Schwartz，Suraical Oncology.8，1999，143-153]。
因此，活化NFκB水平的降低，例如通過氰基胍產生的IKK抑制而導致的降低，在至少兩個水平上在腫瘤疾病的治療中有治療價值。首先，用氰基胍化合物進行的治療將誘導細胞中的細胞凋亡，從而使得氰基胍化合物本身即可以引起腫瘤細胞的死亡。其次，通過防止其它抗腫瘤治療通常會引起的對治療的耐受性來將增加這些抗腫瘤治療的作用。
IκB可與NFκB非共價結合并掩蓋其核定位信號，從而阻止了其向核內的轉運。已經確定了多種IκB，并在大多數細胞中表達了例如IκBα和IκBβ，在這些細胞中，它們與p65 Rel白蛋白、即NFκB相結合。不同的IκB被不同的因子磷酸化，從而使NFκB可以響應的不同的刺激而活化。
IκB激酶復合體由三個亞基所組成，即IKKα、IKKβ和IKKγ，具有900kDa的聯合分子量。IKKα和IKKβ都表現出IκB激酶活性并可以磷酸化IκB，而IKKγ是一種調節亞基。IKKα是85kDa的蛋白，IKKβ是87kDa的蛋白，并且兩種亞基表現出很大程度的同源性。盡管IKKα和IKKβ都具有催化活性，但是令人吃驚地表明只有IKKβ才是IκB的IKK磷酸化所必需的。
本文所用的術語“抑制劑”表示一種能降低或甚至能阻斷所給出的酶系統例如IKK對于所給定底物的活性的化合物。許多證實化合物能抑制IKK的方法是本領域技術人員公知的。所述方法可以采取試驗的形式，該試驗包括例如，將分離出來的IKK或其亞基與認為可能會調節IKK活性的化合物相接觸。獲得分離的IKK或其亞基的方法是本領域技術人員公知的。其包括例如，IKK或其亞基在適當選擇的宿主細胞、例如WO 98/37228中所公開的宿主細胞中的免疫沉淀反應或表達。一般可以通過測定例如IκB的磷酸化作用來測量IKK活性，可以直接進行測定或通過使用對抗磷酸化的IκB的抗體來進行。還可以使用其它適宜的IKK底物。將在存在給定化合物的情況下進行實驗所得到的結果與不存在所述化合物的情況下進行相似實驗所得到的結果進行比較。該試驗還可以是一種細胞試驗，在該試驗中，將表達IKK或其亞基的細胞與認為可能能調節IKK活性的化合物進行接觸。可以對細胞試驗中的細胞進行處理以增強IKK或其亞基的表達水平。用于對細胞中蛋白表達水平進行操縱的方法在現有技術中是已知的，其實例有基因操作、標準突變和選擇。在接觸適宜的時間后，收集細胞，將其溶解，然后用適宜的抗體進行IKK的免疫沉淀。然后可以向該免疫復合體中加入適宜的底物——IκB或另一種適宜的底物，然后可以如上所述測定其將底物磷酸化的能力，將所得的結果與在不存在研究化合物的情況下進行類似實驗所獲得的結果進行比較。
在細胞試驗中，化合物調整IKK或其亞基活性的能力還可以在不通過溶解來破碎細胞的情況下測定。在將該細胞與化合物接觸適宜的時間后，可以測定細胞的分泌物例如由NFκB所調控的特定細胞因子的細胞分泌。所述特定細胞因子的實例有腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素1(IL1)。將結果與在不存在研究化合物的情況下進行類似試驗所得到的結果進行比較。受NFκB調控并且由細胞分泌的特定化合物在不同細胞類型之間可以不同。本領域技術人員將能夠選擇用于對給定的細胞系統進行測量的相關化合物。
無論IKK試驗是怎樣進行的，可以將IKK活性或活化NKκB的水平降低至不存在所述化合物時的水平的50％以下，例如30％以下或甚至20％以下的化合物被稱為可以抑制IKK。
本發明的制劑——既包括用于獸醫的又包括用于人類醫藥的——包含活性成分以及可藥用的載體，并可任選地包含其它的治療成分。該載體在能與該制劑的其它組分相容的意義上必須是“可接受的”并且對于其接受者而言是無害的。
作為第二種活性化合物，適用于本發明組合物的抗腫瘤藥的實例有化療劑例如S-三嗪衍生物如六甲蜜胺；酶類如天冬酰胺酶；抗生素類物質，如博萊霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、絲裂霉素和普卡霉素；烷化劑類，如白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、達卡巴嗪、異環磷酰胺、羅氮芥、氮芥、美法侖、甲芐肼和噻替派；抗代謝劑，如克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、噴司他丁和硫鳥嘌呤；和抗有絲分裂劑，如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、長春堿和長春新堿；激素類物質，例如芳香酶抑制劑如氨魯米特；抗雌激素藥，如他莫昔芬、福美坦和來曲唑；抗雄激素藥如氟他胺；生物響應改性劑例如淋巴因子如阿地白介素；干擾素如干擾素-α；生長因子如促紅細胞生成素、非格司亭和沙格司亭；分化劑如全反式視黃酸和維生素D類似物，例如seocalcitol；免疫調節劑如左旋咪唑；以及單克隆抗體、腫瘤壞死因子和血管生成抑制劑。
該制劑包括例如那些適于口服給藥、眼睛給藥、直腸給藥、胃腸道給藥(包括皮下、肌內、腹膜內、關節內和靜脈內給藥)、經皮給藥、局部、鼻內或頰給藥的形式。
術語“劑量單位”指的是一個整體、即能夠向患者給藥的單劑量，其易于進行操作和包裝，保持包含活性材料本身或其與固體或液體藥用稀釋劑或載體的混合物的化學和物理穩定的單位劑量形式。
該制劑可以方便地以劑量單位形式存在并且可以用藥學領域公知的任何方法來進行制備，例如在Remington，The Science and Practise ofPharmacy，第20版，2000中所公開的方法。所有的方法都包括將活性成分與載體混合的步驟，所述載體構成了一種或多種附加成分。一般而言，該制劑可以通過將活性成分與液體載體和/或被加工的很細的固體載體均勻、緊密地混合來制備，然后，如果需要的話，將其成型為所需的制劑。
適于口服給藥的本發明制劑可以是離散單元的形式，如膠囊劑、小藥囊、片劑或錠劑，它們均包含預定量的活性成分；可以是散劑或顆粒劑的形式；還可以是在水性液體或非水性液體如乙醇或甘油中的溶液或混懸液的形式；或者可以是水包油乳劑或油包水乳劑的形式。所述的油可以是可食用的油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混懸液的適宜分散劑或助懸劑包括合成或天然樹膠，如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分還可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式進行給藥。
片劑可以通過將活性成分以及任選含有的一種或多種附加成分一起壓縮或模塑來制備。壓縮片可以通過在適宜的機器中將混有或不混有粘合劑、潤滑劑、崩解劑或分散劑的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分進行壓縮來制備，其中所說的粘合劑可以是例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；其中所說的潤滑劑可以是例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等；其中所說的崩解劑可以是例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等等。模塑的片劑可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀活性成分和適宜載體的混合物進行模塑來制備。
用于直腸給藥例如通過注射或輸入來進行給藥的制劑可以是混有活性成分和載體的栓劑形式，或可以是灌腸劑的形式。
適于胃腸外給藥的制劑一般包括活性成分的無菌油性或水性制劑，其優選與接受者的血液等滲，例如等滲的鹽水、等滲的葡萄糖溶液或緩沖液。在將該活性成分進行胃腸外給藥時還可以使用脂質體制劑。該制劑可以方便地通過例如使其通過一種截留細菌的過濾器進行過濾、向該制劑中添加滅菌物質、將該制劑進行輻射或將該制劑進行加熱來進行滅菌。
或者，本發明的組合物可以以無菌固體制劑，例如凍干粉末的形式提供，其可以方便地在臨用前溶解于無菌介質中。
經皮制劑可以是硬膏劑的形式。
適于眼睛給藥的制劑可以是活性成分的無菌水性制劑，其可以是微晶形式，例如含水微晶混懸液的形式。本發明的用于眼睛給藥的活性成分還可以以脂質體制劑或可生物降解的聚合物體系的形式來使用。
適于局部或眼睛給藥的制劑包括液體或半液體制劑如搽劑、洗劑、凝膠、涂布劑(applicants)、水包油或油包水乳劑如霜劑、軟膏或糊劑；或溶液或混懸液如滴劑。
除上述成分外，氰基胍IKK抑制劑例如式I化合物的制劑和第二種抗腫瘤藥的制劑還可以包含一種或多種另外添加的成分如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧劑)、乳化劑等等。
除上述制劑外，該組合物還可以制備成儲庫制劑的形式。該類長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內植入)或肌內注射來進行給藥。因此，本發明的組分可以用適宜的聚合物或疏水性材料(例如在可藥用油中的乳劑)或離子交換樹脂來進行制備，或者可以制備成微溶的衍生物例如微溶的鹽。
在用本發明進行全身治療時，給藥的日劑量為每公斤體重0.001-200mg，優選為0.002-50mg/kg哺乳動物體重，例如0.003-10mg/kg體重的氰基胍IKK抑制劑、例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥，對于成人而言，其日劑量一般相當于0.2至1500mg各化合物。在皮膚病癥的局部治療中，用含有0.1-750mg/g，優選0.1-500mg/g氰基胍IKK抑制劑、例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥的軟膏、霜劑或洗劑進行給藥。對于眼科的局部給藥，可以用含有0.1-750mg/g，優選0.1-500mg/g氰基胍IKK抑制劑、例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥的軟膏、滴劑或凝膠進行給藥。口服組合物優選被制備成片劑、膠囊劑或滴劑，其每個劑量單位包含0.05-250mg，優選0.1-125mg氰基胍IKK抑制劑、例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥。
另一方面，本發明涉及給患者在不同時間施用氰基胍IKK抑制劑例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射。組成聯合治療的各化合物和/或電離輻射的給藥間隔以及各化合物和/或電離輻射的給藥頻率由許多因素決定，所述因素包括但不僅限于所治療疾病的嚴重程度、患者的一般情況、所需效果和治療的進展。確定各劑量之間的間隔以及給藥頻率以使本發明得到最大程度的利用是醫生或獸醫的普通技能。
用氰基胍IKK抑制劑例如式I化合物和第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射的組合來進行治療的腫瘤疾病優選是惡性疾病，即癌癥。該癌癥疾病可以是例如血液癌，如白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性脊髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤，或實體瘤癌，如纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、小腸或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、腦癌、頭或頸部的癌癥、尿道中的癌，如腎癌或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌等。
在一個優選的實施方案中，這些癌癥對腫瘤疾病的常規治療例如上述的化療劑、激素類物質和生物響應改性劑和/或電離輻射有耐受性。
通過下面非限制性的實施例來對本發明進行進一步的說明。
實施例用接種了癌細胞的裸鼠來進行實驗，對使用式I化合物、特別是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍(在下文中稱為化合物A)和各種抗腫瘤藥進行的聯合治療的功效進行了評估。
化合物A按照例如EP660823、WO 94/06770、WO 98/54141和WO98/54143中所公開的內容進行制備。
在實驗中使用如下的抗腫瘤藥·依托泊苷是一種屬于抗有絲分裂藥組的眾所周知的普通抗腫瘤藥。依托泊苷特別是對生殖細胞惡性腫瘤、肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、白血病、卡波濟氏肉瘤、成神經細胞瘤和軟組織肉瘤具有顯著的抗腫瘤活性。使用得自Bristol-Meyers Squibb的Vepesid作為依托泊苷的一個實例。
·TNP-470是一種得自Takeda的實驗藥物。其是一種煙曲霉素類似物，據信其可以通過抑制血管生成來發揮其作用。
·環磷酰胺是一種屬于烷化劑組的眾所周知的普通抗腫瘤藥。其是一種用于向例如患有肺癌的患者給藥的廣譜化療劑。使用得自Asta Medica的Sendoxan作為環磷酰胺的一個實例。
·順鉑是一種屬于烷化劑組的眾所周知的普通抗腫瘤藥。其是一種用于向例如患有肺癌、卵巢癌和睪丸癌的患者給藥的廣譜化療劑。使用得自Bristol Meyers-Squibbs的Platinol作為順鉑的一個實例。
·紫杉醇是一種屬于抗有絲分裂劑組的眾所周知的普通抗腫瘤藥。其是一種用于向例如患有卵巢癌和非小細胞肺癌的患者給藥的廣譜化療劑。使用得自Bristol Meyers-Squibbs的Taxol作為紫杉醇的一個實例。
·Seocalcitol是一種得自LEO Pharma的實驗藥物。其是一種維生素D類似物，目前正在將其開發作為治療肝癌的藥物。
下面的條件對所有的實驗都是通用的。
用保持在半無菌條件下的NMRI nu/nu雌性小鼠(M&B，Ry，Denmark)進行實驗。小鼠到達時6周大，在開始實驗前使其適應環境約3周。將用于關養小鼠的器具在121℃下高壓滅菌20分鐘，通過輻射對食物進行滅菌，將飲用水通過0.2μm過濾器進行過濾。對小鼠的所有處理都是在板狀流程臺上進行的。
在使用前，進行試驗的所有細胞培養物對支原體感染都是陰性的。
每一實驗使用40-60只小鼠，在小鼠的兩側脅腹進行接種并使腫瘤生長。然后，根據腫瘤的大小，即，大、中等或小來將小鼠進行分組，每組包含10只小鼠并因此包含18-20個腫瘤。隨后，將小鼠隨機分成表1所示的組。除非另有說明，否則所有的劑量都是每天使用。
表1 給藥方案

在開始進行治療前用數字卡鉗對腫瘤進行測量(＝基準)，在研究期間每周對腫瘤測量兩次，在研究結束時再測量一次。用兩次測量的垂直直徑的乘積來計算腫瘤面積(A)；A＝d1×d2。對于僅有一個腫瘤的小鼠而言，計算該腫瘤的面積并將其用于統計學分析。對于具有兩個腫瘤的小鼠而言，計算兩個腫瘤面積的平均值并將其用于統計學分析。
對于各動物而言，將在研究期間所觀測到的腫瘤面積對時間作圖。其趨勢是腫瘤生長速率的增加。為了確保腫瘤數據和時間之間接近線性相關，通過對腫瘤面積取平方根將觀測結果進行轉化，其相當于一維腫瘤大小。作為研究期間腫瘤面積的重復測量值的概括測量值(腫瘤生長速率)，使用各均方根轉化曲線的估算斜率[Matthews，Br.Med.J.，300，230-235，1990]。該斜率應當被解釋為腫瘤生長速率的測量值，并且用線性回歸分析通過研究期間觀察的時間來進行估算。在各組內，計算腫瘤生長速率的均值。
實施例1腫瘤類型NYHNYH細胞系來源于患有小細胞肺癌的患者。該細胞系得自Rigshospitalet，Copenhagen，丹麥。
將小鼠用1×107個NYH細胞以0.2ml的體積在各脅腹進行接種，然后使腫瘤生長約4天。給藥的持續時間為14天。將得自不同給藥方案的結果制成表2。
表2

實施例2腫瘤類型HT 1080。
HT 1080細胞來源于患有人纖維肉瘤的患者，并且其得自ATCC。
將小鼠用2×106個HT 1080細胞以0.2ml的體積在各脅腹進行接種，然后使腫瘤生長約4天。給藥的持續時間為14天。將得自不同給藥方案的結果制成表3。
表3

實施例3腫瘤類型Colo 320DMColo 320DM細胞系來源于患有人結腸癌的患者，并且其得自ATCC。
將小鼠用5×106個Colo 320DM細胞以0.2ml的體積在各脅腹進行接種，然后使腫瘤生長約7天。給藥的持續時間為21天。將得自不同給藥方案的結果制成表4。
表4

表2-4中所報道的結果表明，通過將已知抗腫瘤藥與式I化合物、特別是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍聯用可獲得有益效果。兩種藥物的單獨給藥使得腫瘤的生長比對照慢。但是，兩種藥物的聯用使得腫瘤的生長更慢，并且事實上，如生長速率的負值所證明的那樣，在大多數情況中使得腫瘤的尺寸實際上降低了。因此，抗腫瘤藥和式I化合物聯用的效果優于根據各藥物相加的作用所預期的效果，即具有協同作用。已對多種抗腫瘤藥和腫瘤類型證實了該協同作用。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含作為第一種抗腫瘤藥的通式I的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑， n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
2.一種藥物聯合組合物，其包含存在于不同容器中的用于同時或相繼進行給藥的作為第一種抗腫瘤藥的通式I的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用的賦形劑， 其中n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
3.一種聯合的組合物，其包含(a)含有作為第一種抗腫瘤藥的、單位劑量的通式I化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑的容器 其中n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中R是C1-4烷基，n是1。
5.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中n＝0。
6.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中A是苯基，其可以是未取代的或被選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基的取代基所取代。
7.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中A是未取代或取代的四氫吡喃基。
8.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中X是O。
9.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中X是氨基。
10.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中Q是C4-12二價烴基。
11.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中式I的化合物選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
12.如權利要求1-11中任意一項所述的組合物，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
13.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中所說的式I的化合物是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的抗腫瘤藥選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
14.一種藥物組合物，其包含作為第一種抗腫瘤藥的氰基胍IKK抑制劑或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用的賦形劑。
15.一種藥物聯合組合物，其包含存在于不同容器中的用于同時或相繼進行給藥的作為第一種抗腫瘤藥的氰基胍IKK抑制劑或其可藥用鹽或N-氧化物和聯用的第二種抗腫瘤藥以及可藥用的賦形劑。
16.一種聯合的組合物，其包含(a)含有作為第一種抗腫瘤藥的、單位劑量的氰基胍IKK抑制劑或其可藥用鹽或N-氧化物以及可藥用賦形劑或載體的容器，和(b)含有單位劑量的第二種抗腫瘤藥以及可藥用賦形劑的容器。
17.如權利要求14-16中任意一項所述的組合物，其中所說的氰基胍IKK抑制劑選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
18.如權利要求14-16中任意一項所述的組合物，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
19.如權利要求14-16中任意一項所述的組合物，其中所說的氰基胍IKK抑制劑是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
20.一種治療腫瘤疾病或病癥的方法，包括給需要所述治療的患者施用有效量的作為第一種抗腫瘤藥的通式I的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物 其中n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基；并與其同時或相繼施用有效量的第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射。
21.如權利要求20所述的方法，其中R是C1-4烷基，n是1。
22.如權利要求20所述的方法，其中n＝0。
23.如權利要求20所述的方法，其中A是苯基，其可以是未取代的或被選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基的取代基所取代。
24.如權利要求20所述的方法，其中A是未取代或取代的吡喃基。
25.如權利要求20所述的方法，其中X是O。
26.如權利要求20所述的方法，其中X是氨基。
27.如權利要求20所述的方法，其中Q是C4-12二價烴基。
28.如權利要求20所述的方法，其中所說的式I的化合物選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
29.如權利要求20-28中任意一項所述的方法，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
30.如權利要求20所述的方法，其中所述的式I的化合物是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的細胞抑制劑選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
31.如權利要求20-30中任意一項所述的方法，其中所說的腫瘤疾病選自血液癌和實體腫瘤癌。
32.如權利要求20-31中任意一項所述的方法，其中所說的腫瘤疾病選自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、小腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、頭、腦或頸部癌癥、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。
33.如權利要求20-32中任意一項所述的方法，其中所說的腫瘤疾病或病癥對用抗腫瘤藥和/或電離輻射進行的治療表現出抗藥性。
34.一種治療腫瘤疾病或病癥的方法，包括給需要所述治療的患者施用有效量的作為第一種抗腫瘤藥的氰基胍IKK抑制劑或其可藥用鹽或N-氧化物，并與其同時或相繼施用有效量的第二種抗腫瘤藥和/或電離輻射。
35.如權利要求34所述的方法，其中所說的氰基胍IKK抑制劑選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＂-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
36.如權利要求34-35中任意一項所述的方法，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
37.如權利要求34所述的方法，其中所說的氰基胍IKK抑制劑是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
38.如權利要求34-37中任意一項所述的方法，其中所說的腫瘤疾病選自血液癌和實體腫瘤癌。
39.如權利要求37所述的方法，其中所說的腫瘤疾病選自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、小腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、頭、腦或頸部癌癥、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。
40.如權利要求34-39中任意一項所述的方法，其中所說的腫瘤疾病或病癥對用抗腫瘤藥和/或電離輻射進行的治療表現出抗藥性。
41.作為第一種抗腫瘤藥的通式I的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物與第二種抗腫瘤藥聯合在制備用于將所說的兩種化合物同時或相繼進行給藥的、旨在治療腫瘤疾病的藥物中的應用 其中n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-20二價烴基；X是鍵、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一個或多個R1所取代的C3-12碳環或C3-12雜環；R1獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
42.如權利要求41所述的應用，其中R是C1-4烷基，n是1。
43.如權利要求41所述的應用，其中n＝0。
44.如權利要求41所述的應用，其中A是苯基，其可以是未取代的或被選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基的取代基所取代。
45.如權利要求41所述的應用，其中A是未取代或取代的吡喃基。
46.如權利要求41所述的應用，其中X是O。
47.如權利要求41所述的應用，其中X是氨基。
48.如權利要求41所述的應用，其中Q是C4-12二價烴基。
49.如權利要求41所述的應用，其中所說的式I的化合物選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
50.如權利要求41-49中任意一項所述的應用，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
51.如權利要求41所述的應用，其中所說的第一種抗腫瘤藥是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的抗腫瘤藥選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
52.如權利要求41-51中任意一項所述的應用，其中所說的腫瘤疾病選自血液癌或實體腫瘤癌。
53.如權利要求52所述的應用，其中所說的腫瘤疾病選自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、小腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、頭、腦或頸部癌癥、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。
54.如權利要求41-53中任意一項所述的應用，其中所說的腫瘤疾病或病癥對用抗腫瘤藥和/或電離輻射進行的治療表現出抗藥性。
55.作為第一種抗腫瘤藥的氰基胍IKK抑制劑或其可藥用鹽或N-氧化物與第二種抗腫瘤藥聯合在制備用于通過將所說的兩種化合物同時或相繼進行給藥來治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
56.如權利要求55所述的應用，其中所說的氰基胍IKK抑制劑選自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
57.如權利要求55-56中任意一項所述的應用，其中所說的第二種抗腫瘤藥選自烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗生素類物質、激素類物質、生物響應改性劑、分化劑、免疫調節劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
58.如權利要求52所述的應用，其中所說的氰基胍IKK抑制劑是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所說的抗腫瘤藥選自烷化劑、抗有絲分裂劑、抗血管生成劑和維生素D類似物。
59.如權利要求55-58中任意一項所述的應用，其中所說的腫瘤疾病選自血液癌或實體腫瘤癌。
60.如權利要求59所述的應用，其中所說的腫瘤疾病選自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、小腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、頭、腦或頸部癌癥、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。
61.如權利要求55-60中任意一項所述的應用，其中所說的腫瘤疾病或病癥對用抗腫瘤藥和/或電離輻射進行的治療表現出抗藥性。
62.一種抑制癌細胞在宿主中增殖的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的如權利要求1-19中任意一項所述的組合物。
全文摘要
本發明提供了包含作為第一種抗腫瘤藥的氰基胍IKK抑制劑、特別是式(I)的化合物和聯用的第二種抗腫瘤藥的藥物組合物，其中，在式(I)的化合物中，n是0、1或2；各R獨立地表示鹵素、三氟甲基、羥基、C
文檔編號A61K31/55GK1516600SQ02812188
公開日2004年7月28日 申請日期2002年5月24日 優先權日2001年5月24日
發明者L·賓德若普, E·布雷姆, P－J·V·耶內, K·J·漢貝格, 耶內, L 賓德若普, 啄, 漢貝格 申請人:利奧制藥有限公司