專利名稱：一種鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鼻用吸入劑及制備方法，具體涉及一種鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑及制備方法。
鮭降鈣素是骨新陳代謝和鈣磷等礦物質的主要調節因素。它通過對骨和鈣的平衡影響甲狀旁腺素的作用從而達到維持骨密度質量。其可能的機理在于抑制破骨細胞活性和刺激成骨細胞的生成和提高活性。其抑制溶骨作用可以使異常增高的血清鈣降低。因而，在臨床上，降鈣素是治療骨質疏松癥、骨痛以及Paget＇s(變形性骨炎)的主要藥物。
隨著生物技術的發展，多肽類藥物越來越多地應用于臨床，尋找多肽類藥物的非注射給藥途徑，已成為藥劑學的一個研究熱點，而鼻腔給藥則是替代注射給藥最常用的途徑，鮭降鈣素鼻噴霧劑(商品名Rem，意大利Lisapharma)已進入國內市場，該制劑滿足了不愿注射或無法注射的患者的需要，使用方便，患者的順應性好，但該制劑為液體多劑量形式，藥物穩定性較低，攜帶使用不便，且使用前需進行預噴，加之裝置內殘留藥液，以至造成昂貴藥物的浪費。
日本專利JP5032560，為提高鮭降鈣素的穩定性公開了一種鼻用粉末膠囊型噴霧劑。鮭降鈣素膠囊型鼻用粉霧劑將藥粉末灌裝于膠囊中，由于主藥對熱不穩定，所以需冷藏保存，膠殼在低溫環境下易發脆，以至在用藥時造成昂貴藥物損失，導致給藥劑量不足，且破碎的膠殼有可能進入鼻腔，對鼻粘膜造成損傷。
本發明的目的是公開一種藥物穩定性高、使用攜帶方便，配合鼻用粉末吸入裝置能主動吸入的鮭降鈣素粉末吸入劑。
本發明公開的鮭降鈣素鼻用粉末吸入劑由1-99％具生物粘附性的含藥附聚物及99-1％具有良好流動性和吸附性的載體組成。其中含藥附聚物由0.1-90.0％活性化合物鮭降鈣素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性劑及0-90％稀釋劑組成，含藥附聚物粒徑為10-200μm，最佳為80％的顆粒粒徑在30-100μm；載體由0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉體、0-20％微晶纖維素、0-2％吸收促進劑組成。鮭降鈣素以每mg效價為5000IU計，50IU相當于重量為10μg。
本發明所述的組成含藥附聚物的生物粘附性材料為海藻酸鈉、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、環糊精等。
本發明所用的表面活性劑可降低容器表面對活性化合物的吸附為聚山梨酯、泊洛沙姆、芐澤(Mjri)等。
本發明所用的稀釋劑為附聚物的成型劑，具支架劑和分散劑的作用，包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、環糊精等。
本發明所述的載體由具較好流動性的生理可接受粉體組成，以保證粉體在機器自動填充時劑量的準確性和吸入時良好的排空率，可選擇的粉體有淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、環糊精等。載體的休止角應小于45°，推薦為小于40°。
本發明所述的吸收促進劑為泊洛沙姆、甘醇酸酯鈉或牛膽酸鈉。
本發明的另一目的是公開上述鼻用粉末吸入劑的制備方法。
本發明公開的鼻用粉末吸入劑的制備方法包括下列步驟(1)附聚物制備將重量百分比0.1-90.0％的鮭降鈣素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性劑和0-9％稀釋劑溶于10-100倍水中，置于冷凍干燥器中凍干10-20小時或噴霧干燥，即得附聚物粉末。
(2)粉霧劑載體制備取0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉體和0-20％微晶纖維素、0-2％吸收促進劑混勻后，用適量粘合劑制成軟材，過30目篩制粒，置50-70℃烘箱干燥20分鐘至1小時，取出，過40目篩整粒，置50-70℃烘箱烘干，過80目篩即得。
(3)粉末吸入劑制備取重量百分比為1-99％過100目篩的含藥附聚物，加入99-1％粉霧劑載體，使每克粉霧劑中含鮭降鈣素1500-8000IU，按所需劑量灌裝于泡囊中，即得鼻用降鈣素粉霧劑。
本發明鮭降鈣素粉末吸入劑配合德國Pfeiffer公司的最新雙劑量泡囊型鼻用粉末吸入裝置使用，通過患者主動吸入，使泡囊內的藥粉直接進入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，藥物經鼻粘膜吸收發揮療效。從人體生理學及氣體動力學角度出發，該吸入方式使空氣呈湍流狀態進入鼻腔，藥物更易在具治療意義的部位沉積；而常用的噴霧劑及膠囊型鼻用粉霧劑，藥物均由給藥裝置被動噴入鼻腔，空氣氣流為層流狀態，藥物易在鼻腔前部沉積，影響療效。
本發明采用噴霧干燥或冷凍干燥技術，使降鈣素與具生物粘附性等的材料形成附聚物，并與具良好流動性的載體混合均勻，使藥物更為穩定。
由于鮭降鈣素的活性與溫度、濕度有關，因此藥物的穩定性將直接影響療效。本發明產品為泡囊型，可選用PVC或PET與鋁箔或復合膜等泡囊材料，防濕性能明顯優于明膠膠囊型粉霧劑。本發明產品在60℃條件下放置5天、高濕條件下放置10天，外觀均無明顯變化。膠囊型粉霧劑具體變化如下
在高濕度條件下兩種粉霧劑含量及其降解的變化如下
由上述結果可見，在相同考驗條件下，本發明產品質量優于膠囊型粉霧劑。
用本發明產品進行局部用藥毒性研究及藥效試驗結果如下一.鼻用鮭降鈣素粉霧劑對家兔最大耐受量試驗受試動物1.1.名稱鼻用鮭降鈣素粉霧劑，批號20000215規格50IU/粒1.2.提供單位上海醫藥工業研究院制劑部鼻用鮭降鈣素粉霧劑專題組。1.3.給藥方式和劑量鼻腔粉末直接噴入給藥，200IU/兔2.動物2.1.來源種屬品系研究級家兔山上海市松江縣車墩鎮實驗動物良種場提供，上海第二醫科大學動物科學部采購。2.2.體重2-2.5kg。2.3.性別雌雄各半。2.4.動物數給藥組、賦形劑組、空白對照(生理鹽水)組各4只大鼠，均雌雄各半。3.劑量設置對家兔鼻腔噴入能耐受的最大粉末量為每側鼻孔25mg，即2粒泡囊(50IU)，4小時內給藥兩次，相當于含主藥200IU。4.給藥方案鼻腔噴入給藥，4小時內給藥2次。
最大制劑劑量一次給藥后，連續觀察7天。5.試驗對照相應賦形劑組及空白對照組(生理鹽水，每次每側鼻孔0.05ml)。6.試驗主要步驟試驗動物飼養三天后，開始實驗。給藥前，先作基本情況記錄，包括體重、瞳孔、大小便、毛色和活動狀況等。然后，制劑組及賦形劑組家兔每側鼻腔分別噴入一粒泡囊藥物粉末或賦形劑，空白對照組家兔每側鼻腔則滴入0.05ml生理鹽水；2小時后重復上述操作。觀察給藥后即時動物的反應及7-14天的變化。動物每隔3天稱體重一次，比較給藥組與對照組的差異，連續觀察至少7天。最后一天處死，取鼻粘膜作形態學觀察和病理切片，并得出樣品的最大耐受劑量。7.試驗結果鼻用鮭降鈣素粉霧劑對家兔鼻腔噴入給藥，給藥后即時動物未出現明顯的異常，觀察兩周，兩種性別給藥組與賦形劑組、空白對照組相比無顯著性差異，一些基本狀況如體重、呼吸、循環和四肢活動等方面未見有異常情況出現，更無死亡現象出現，見表1。試驗結束后各組每只動物解剖未見明顯實質性變化，給藥組與對照組動物情況相似。8.試驗結論鼻用鮭降鈣素粉霧劑對家兔鼻腔粉末給藥的最大耐受量為200IU。以重量計相當于臨床日劑量的140倍，以體表面積計則相當于日劑量的48倍。
成人臨床劑量為50IU/次，一日1-2次，故日劑量為50正常100IU。
二.鼻用鮭降鈣素粉霧劑對家兔鼻粘膜的局部刺激試驗1.受試藥物1.1.用鮭降鈣素粉霧劑批號200002151.2.示量50IU1.3.提供單位上海醫藥工業研究院制劑室鼻用鮭降鈣素粉霧劑專題組。2.動物2.1.來源種屬品系研究級家兔由上海市松江縣車墩鎮實驗動物良種場提供，上海第二醫科大學動物科學部采購。2.2.體重2-2.5kg。2.3性別雌雄各半。2.4.動物數每組3只。單次或多次給藥均分別設相應的賦形劑組、空白對照組。2.5.動物室條件室溫24±2℃，相應濕度65±10％。動物飼以標準全價營養顆粒飼料，自由攝食和飲水。3.試驗方法家兔按住固定，使頭部仰起，為保證藥粉與鼻粘膜接觸至少4小時，將泡囊內藥粉于4小時內分3次通過裝置噴入動物鼻腔內，每側鼻腔一粒泡囊。賦形劑組同法給于相應的空白輔料，空白對照組則每次給予0.05ml生理鹽水。單次給藥組，24小時后處死解剖；多次給藥組，每天給藥，連續7天，于末次給藥24小時處死。解剖取出各組每只家兔的鼻腔粘膜，進行形態學觀察，比較給藥組和賦形劑組鼻粘膜表面有無出血、充血、水腫等現象。取出的鼻腔粘膜，用10％福爾馬林固定，經逐級脫水，石蠟包埋、切片，HE染色，上鏡，病理組織學觀察。4.試驗結果形態學觀察單次給藥組和多次給藥組家兔給藥后，即時及觀察期間均未出現異常現象。試驗結束，麻醉放血致死，解剖取出鼻腔粘膜，形態學觀察，各給藥組和相應賦形劑組鼻粘膜均未見明顯的出血、充血、水腫等現象，三組之間也無明顯差異。
病理組織學觀察單次給藥24小時組及多次給藥組，粘膜組織用10％甲醛固定，石蠟包埋，切片6μ，HE染色。結果表明，給藥組、空白組和賦形劑組前庭部上皮為角化的復層扁平上皮，逐步移行變為未角化復層扁平上皮，直至呼吸部的假復層纖毛柱狀上皮，上皮排列規則，內見少量杯狀細胞，基膜清晰未見增厚，固有膜結締組織未見水腫，腺體、血管和透明軟骨未見組織學變化。三組鼻粘膜之間組織學觀察無明顯差異。5.試驗結論鼻用鮭降鈣素粉霧劑以臨床劑量，100IU/兔對家兔鼻腔進行單次或多次噴入給藥，觀察對鼻粘膜的刺激反應，形態學和病理組織學觀察均未見有明顯的與藥物相關的刺激反應。三.動物體內降血鈣作用實驗動物和給藥方式兔16只，分為空白(生理鹽水)組(4只，雌雄各半)，靜脈注射組(6只，雌雄各半)，鼻腔給藥組(6只，雌雄各半)。飼養三天后，開始實驗。實驗前禁食，只飲凈水。
給藥劑量4IU實驗設計空白(生理鹽水組)鼻腔給藥各一組，分別于給藥前及給藥后1、2、2.5、3.0、3.5、4.5、5、6、7、8、10小時取血0.5ml。靜脈注射組分別于給藥前及給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3.0、4、5、6、7小時，取血0.5ml。
測定方法測定血漿中鈣離子濃度，方法同生物效價測定。
測定結果靜脈注射4IU
鼻腔噴入4IU
根據上述數據，繪制“藥—時”曲線圖，再參照魏樹禮主編《藥物動力學及題解》(湖南科技出版社，1988)P100-103所述方法，計算給藥后的血鈣降低值，鼻用給藥組為靜注給藥組的72％。由此可見，鮭降素制成鼻用粉霧劑后，經家兔體內試驗，具有明顯的降血鈣作用，達峰時間為3小時(靜注為1.5小時)，作用時間可持續約10小時(靜注約為7小時)，表明本品經鼻腔給藥后，藥物可透過鼻粘膜吸收，達到降低血鈣的作用。
合成鮭降鈣素(Salcatonin)對絕經后骨質疏松有明顯療效，降鈣素通過抑制骨細胞活性來抑制骨丟失，鮭降鈣素在抑制破骨細胞活性方面的作用約為天然降鈣素的50倍。用于骨質疏松伴有骨痛或絕經后骨質疏松、高鈣血癥、惡性腫瘤性骨質溶解、變形性骨炎等。本制劑尤其適用于絕經5年以上，適宜于不能使用雌激素的婦女絕經后骨質疏松癥，病人的順應件明顯優于注射液。
隨著我國人口老年化趨勢的加劇，骨質疏松癥患者逐漸增加，對骨質疏松癥治療藥物的需求也加大，1996年的調查結果顯示，中國約有1.1億60歲以上的人口，已有8400多萬人患有不同程度的骨質疏松，至2001年此數字將增加至1.1億。在治療骨質疏松癥的藥物中，降鈣素以其療效可靠而占主導地位，已被醫生和廣大骨質疏松癥患者所認同。本發明采用制劑新技術，將降鈣素與具生物粘附性的輔料混合，通過特制的干粉給藥裝置(內裝兩只含藥泡囊)將藥物吸入鼻腔，藥物經鼻粘膜吸收后，發揮全身作用。泡囊內粉末全部吸入至鼻腔，裝置內殘留量極低，且更易在作用部位沉積。藥物以單劑量固體形式粉末形式存在，穩定性較液體制劑明顯提高，避免因未及時使用而造成的浪費。
本發明產品價格低廉、使用方便，具有減輕患者注射痛苦、減輕醫療費用支出等優點，具有巨大的經濟效益和社會效益。
B.粉霧劑載體制備將羧甲基纖維素鈉10g和處方量微晶纖維素、乳糖混勻后，用適量無水乙醇制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱約30min，取出，過40 篩整粒，置60℃烘箱烘干，過80目篩，即得。
C.取過100篩的鮭降鈣素凍干粉適量(約含鮭降鈣素50,000IU)，加粉霧劑載體約25g，混勻，測含量，合格后灌裝，即得鼻用鮭降鈣素粉霧劑。
B.粉霧劑載體制備將β-環糊精10g和處方量羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖混勻后，用適量0.1％HPMC水溶液制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱約30min，取出，過40目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過80目篩，即得。C.取過100目篩的含鮭降鈣素附聚物凍干粉末適量(約含鮭降鈣素50,000IU)，加粉霧劑載體約25g，混勻，測含量，合格后灌裝，即得鼻用鮭降鈣素粉霧劑。
C.取過100篩的含鮭降鈣素附聚物噴霧干燥干粉適量(約含鮭降鈣素50,000IU)，加粉霧劑載體約25g，混勻，測含量，合格后灌裝，即得鼻用鮭降鈣素粉霧劑。
B.粉霧劑載體制備將羥丙基纖維素10g和處方量預焦化淀粉、乳糖100g混勻后，用適量無水乙醇制軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱約30min，取出，過40目篩整粒，置60℃烘箱烘干，過80目篩，即得。
C.取過100篩的含鮭降鈣素附聚物噴霧干燥粉適量(約含鮭降鈣素50,000IU)，加粉霧劑載體約25g，混勻，測含量，合格后灌裝，即得鼻用鮭降鈣素粉霧劑。
權利要求
1.一種鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于該制劑系使用時由患者主動經鼻吸入的干粉制劑，吸入粉末是由1-99％具生物粘附性的含藥附聚物及99-1％具有良好流動性和吸附性的載體組成；其中含藥附聚物由0.1-90.0％活性化合物鮭降鈣素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性劑及0-90％稀釋劑組成，含藥附聚物粒徑為10-200μm；載體由0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉體、0-20％微晶纖維素、0-2％吸收促進劑組成。
2.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中含藥附聚物80％的顆粒粒徑在30-100μm。
3.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中所述的組成含藥附聚物的生物粘附性材料為海藻酸鈉、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉和環糊精。
4.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中所述的表面活性劑為聚山梨酯、泊洛沙姆和芐澤。
5.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中所述的稀釋劑為淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉和環糊精。
6.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中所述的載體粉體為淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、環糊精；載體的休止角應小于45°。
7.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑，其特征在于其中所述的吸收促進劑為泊洛沙姆、甘醇酸酯鈉或牛膽酸鈉。
8.一種如權利要求1所述的鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟(1)附聚物制備將重量百分比0.1-90.0％的鮭降鈣素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性劑和0-90％稀釋劑溶于10-100倍水中，置于冷凍干燥器中凍干10-20小時或噴霧干燥，即得鮭降鈣素粉末；(2)粉霧劑載體制備取0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉體和0-20％微晶纖維素、0-2％吸收促進劑混勻后，用適量粘合劑制成軟材，過30目篩制粒，置50-70℃烘箱干燥20分鐘至1小時，取出，過40目篩整粒，置50-70℃烘箱烘干，過80目篩即得；(3)粉末吸入劑制備取重量百分比為1-99％過100目篩的含藥附聚物，加入99-1％粉霧劑載體，使每克粉霧劑中含鮭降鈣素1500-8000IU，按所需劑量灌裝于泡囊中，即得鼻用降鈣素粉霧劑。
全文摘要
本發明涉及一種鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑及制備方法。本發明公開的鮭降鈣素鼻用粉末吸入劑由1－99%具生物粘附性的含藥附聚物及99－1%具有良好流動性和吸附性的載體組成。其中含藥附聚物由0.1－90.0%活性化合物鮭降鈣素、9－50%生物粘附材料、0－1%表面活性劑及0－90%稀釋劑組成,含藥附聚物粒徑為10－200μm;載體由0－10%生物粘附材料、70－100%生理可接受粉體、0－20%微晶纖維素、0－2%吸收促進劑組成。本發明采用制劑新技術,藥物以單劑量固體形式粉末形式存在,穩定性明顯提高,并具有使用方便、減輕患者注射痛苦、減輕醫療費用支出等優點,具有巨大的經濟效益和社會效益。
文檔編號A61K9/72GK1370523SQ0110543
公開日2002年9月25日 申請日期2001年2月27日 優先權日2001年2月27日
發明者金方 申請人:國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院, 深圳萬基藥業有限公司