專利名稱：：在簡易精神狀態檢查值為24-26的受試者中改善記憶的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種組合物用于在簡易精神狀態檢查值(mini-mentalstateexamination)為24-26的受試者中改善記憶功能的用途。
背景技術：
：記憶損傷是發生許多人中的一種嚴重缺陷，特別是那些患有阿爾茨海默氏病的人和/或老年人。這種損傷經常有嚴重的后果，例如生活質量下降，進行日常活動困難，有可能導致住院或進入療養院。已經提出幾種治療法用于在受試者中改善記憶功能。但是，這些治療法幾乎均被證明是無效的。而且，還已經建議給予幾種營養成分。
發明內容營養治療特別適宜于具有相對輕的記憶損傷癥狀的受試者，即簡易精神狀態檢查值(匪SE)為24-26的受試者。本發明人已認識到，在該特定亞組中記憶改善對于受試者日常生活活動和生活質量有巨大的影響。該受試者亞組的特殊之處在于病理通路只是剛剛開始形成。在匪SE測驗中，(30中)27或更大的任何得分實際上是正常的。在癡呆患者中，20-26指示輕度癡呆，10-19指示中度癡呆，低于10指示重度癡呆。本發明人相信，在20-26的組中，24-26的亞組中的記憶損傷甚至是可逆轉的，這是因為病理通路只是剛剛開始形成。高度希望改善該亞組的受試者的記憶功能，這是因為這可延緩對藥物治療的需要或者降低藥物治療的劑量。而且，在匪SE為24-26的受試者中的改善可推遲受試者需要住院或進入療養院的時間，使得獨立生活的時間更長，改善生活質量或者提高進行日常活動的能力。匪SE值為24-26的受試者亞組包含兩類人群。第一，它包含那些未接受記憶損傷的藥物治療的受試者，即未用藥受試者。特別優選對該亞組進行治療，這是因為在這些受試者中在藥物介入的副作用和有益作用之間權衡的結果仍是負面的。由于相對無負面的副作用，希望為這些受試者提供營養治療。對于匪SE為24-26的未用藥受試者，開發一種延緩必須給藥的時間點的療法是特別重要的。第二，匪SE值為24-26的受試者亞組包含具有很輕形式的阿爾茨海默氏病的受試者群。具有很輕形式的阿爾茨海默氏病的受試者特別需要通過營養療法來改善記憶。如果記憶功能能夠得到改善，那么藥物介入在出現顯著改善的情況下可能被減少或者甚至被推遲。然而，發現一種這樣的(營養)組合物是特別困難的，即該組合物在匪SE為24-26的組中能夠有效地改善記憶功能，因為病理通路只是剛剛開始形成并且癥狀較輕。檢測對照和治療組之間的差異是特別困難的，因此有效的治療需要強化的測驗。本發明人通過臨床研究意外地發現，給予包含(a)尿苷或磷酸尿苷；以及(b)二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸的組合物在匪SE為24-26的受試者中顯示了顯著的記憶功能改善。順應性和耐受性很高并且副作用相對較低。特別意外地是，本發明的臨床數據顯示了真正的記憶功能改善，而不是僅記憶功能的下降率降低。另外發現，在該亞組中延遲回憶功能被顯著改善。臨床研究的結果總結于實施例中。具體實施例方式本發明因此涉及一種包含a.尿苷或磷酸尿苷；以及b.二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸的組合物用于在簡易精神狀態檢查值為24-26的受試者中改善記憶以及/或者治療或預防記憶功能損傷的用途，其中將所述組合物經腸內給予所述受試者。受試者本發明涉及簡易精神狀態檢查值為24、25或26(即24-26)的受試者。簡易精神狀態檢查(匪SE)是一項用于評價認知的30條的簡短問巻測驗。它在約10分鐘的時間段內對包括記憶和方位的多種功能進行采樣。匪SE測驗包括多個方面的簡單問答題和解答題(questionsandproblems):時間和位置的測驗、重復詞串、語言的使用和理解以及基本的運動技能。(30中)27或更大的任何得分實際上是正常的；20-26指示輕度癡呆；10-19指示中度癡呆；低于IO指示重度癡呆。MMSE是一種標準的測驗。由于版權的原因本發明人不能在本說明書中包含該問巻的副本，但該問巻易于在互聯網上獲得并且可容易地通過版權所有人PsychologicalAssessmentResources(PAR)獲取。它最初由Folstein等人(PsychRes12:189,1975)提出，并經小改動被廣泛用于評價認知。本發明中治療的受試者的簡易精神狀態檢查值為24-26，并且優選地是未用藥的和/或患有很輕形式的阿爾茨海默氏病，優選的事具有很輕的阿爾茨海默氏病和匪SE為24-26的未用藥受試者。本發明中使用的術語"未用藥的"是指未攝入一種或多種的膽堿酯酶抑制藥J-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗藥和銀杏提取物(ginkgobiloba)的受試者。在本文給出的臨床研究中發現，本發明的組合物對于未用藥的受試者有效。受試者優選地為人，優選地為老年人，優選年齡為至少50歲。記憶本發明涉及本發明的組合物用于(i)改善記憶以及/或者(ii)治療和/或預防記憶功能損傷的用途。或者，本發明提供了一種用于在需要的受試者中(i)改善記憶以及/或者(ii)治療和/或預防記憶功能損傷的方法，所述方法包括將本發明的組合物給予所述受試者。具體而言，本發明涉及對記憶功能損傷的治療。已經發現，當將本發明的組合物給予受試者時記憶功能被真正改善。人受試者的記憶功能可使用(修改的)阿爾茨海默病評定量表-認知部分(ADAS-cog)、韋氏記憶量表-修訂版(WechslerMemoryScale,麗Srevised)來適當地確定。具體地發現，在這些受試者中延遲回憶功能得到改善。延遲回憶功能可通過30分鐘延遲期的散文回憶任務(proserecalltask30—minutedelayinterval)進行測量。散文段落的延遲回憶不是一種能對很輕阿爾茨海默氏型癡呆和正常衰老進行清晰區分的量度。因此，本發明的組合物還可有利地幫助(目前)未患阿爾茨海默氏病的受試者來改善延遲回憶功能。因此，在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種用于改善延遲回憶以及4/或者治療和/或預防延遲回憶功能損傷的方法。尿苷優選地，本發明的組合物含有尿苷和/或磷酸尿苷。優選地，本發明的組合物含有選自單磷酸尿苷(UMP)、二磷酸尿苷(UDP)和三磷酸尿苷(UTP)的一種或多種磷酸尿苷。最優選地，本發明的組合物含有UMP。優選地，本發明的組合物中至少50重量％，更優選至少75重量％，最優選至少95重量％的尿苷是由UMP提供。本發明的方法優選地包括以每天0.08-3g，優選每天0.l-2g，更優選每天0.2-lg的量給予尿苷(尿苷、脫氧尿苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物的累積量)。本發明的方法優選地包括給予這樣的一種組合物，該組合物包括每100ml液體產品含有0.08-3gUMP，優選每100ml液體產品含0.l-2gUMP，更優選每100ml液體產品含0.2_lg的尿苷。優選地，每千克體重每天給予1-37.5mgUMP。通過使用等價物分子量和UMP分子量(后者為324道爾頓)取等摩爾的量，可從UMP的劑量計算以重量計的所需的等價物劑量。二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸本發明的組合物優選地至少含有二十二碳六烯酸(22:6"-3;DHA)和/或二十碳五烯酸(20:5"-3;EPA)，優選地含有DHA和EPA。所提供的DHA和/或EPA的形式優選被為甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、游離脂肪酸或者它們的鹽或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神經酰胺、糖脂或它們的結合物。優選地，本發明的組合物至少含有甘油三酯形式的DHA。本發明的方法優選地包括，每天給予400-5000mg(DHA+EPA)，更優選每天500-3000mg，最優選每天1000-2500mg。總脂肪酸中(DHA+EPA)的比例優選地為5_50重量％，更優選10-45重量％，最優選15-40重量％。本發明的方法優選包括給予DHA，優選每天300-4000mg，更優選每天500-2500mg的量。本發明的方法優選地包括給予DHA，優選的量為每天300-4000mg，更優選的量為每天500-2500mg。本發明的組合物優選含有很低量的花生四烯酸(AA)。優選地，本發明的組合物中DHA/AA的重量比為至少5，優選至少IO，更優選至少15，優選地上至例如60或上至30。本發明的方法優選地包括給予這樣一種組合物，該組合物含有以總脂肪酸計至少5重量％的花生四烯酸，更優選低于2.5重量％，例如下至0.5重量％。本發明的產品中"-6/"-3脂肪酸比優選地低于O.5，更優選地低于0.2，例如下至0.05或至0.1。本發明的產品中"_6/"-3脂肪酸(C20及更高)比優選地低于O.3，更優選地低于0.15，例如下至0.03或至0.06。本文所述的每日量是指本發明的組合物所提供的日劑量單位中的量。這樣的日劑量單位可以是單劑量，但它也可以被細分為2個、3個甚或更多個日常份量(dailyservings)。根據一個優選的實施方案，如果意欲將所述組合物作為單個單位給藥，那么本文描述的每日量優選地是在(優選地是被包裝的)組合物單位中存在的量。治療優選地涉及每天給藥一次、兩次或三次，更優選每天一次，持續至少3周的時間。本發明的組合物優選地含有以總脂肪酸計1-40重量％的DHA，優選以總脂肪酸計3-36重量X的DHA，更優選以總脂肪酸計10-30重量X的DHA。本發明的組合物優選地含有以總脂肪酸計0.5-20重量％的EPA，優選以總脂肪酸計2-10重量％的EPA，更優選以總脂肪酸計5-10重量X的EPA。上述的量考慮并優化多個方面，包括口感(太高的LCP水平會5降低口感，導致順應性降低)。本發明的組合物優選包含選自魚油、海藻油和卵脂質的至少一種油。優選地，本發明的組合物含有包括DHA和EPA的魚油。飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸本發明的組合物優選地含有飽和脂肪酸和/或單不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸的量優選地為以總脂肪酸計6-60重量％，優選12-40重量％，更優選以總脂肪酸計20-40重量％。具體而言，C14:0(豆蔻酸)+C16:0(棕櫚酸)的量優選地為以總脂肪酸計5_50重量％，優選8-36重量％，更優選15-30重量％。不飽和脂肪酸例如油酸和棕櫚油酸的總量優選地為5-40重量％，更優選地為15-30重量％。具有這些優選的量的組合物被發現很有效。磷脂優選地，本發明的組合物優選地含有磷脂，優選以脂質總重量計0.1-50重量％的磷脂，更優選0.5_20重量％，更優選1_10重量％，最優選以脂質總重量計1-5重量％。脂質總重量優選地為干物質的10-30重量％，和/或每100ml液體組合物含2-10g脂質。所述組合物優選地包括每100ml含有0.01-1克卵磷脂，更優選每100ml含0.05-0.5克卵磷脂。具有這些優選的量的組合物被發現很有效。膽堿優選地，本發明的組合物含有膽堿和/或磷脂酰膽堿。本發明的方法優選地包括每天給予超過50mg膽堿，優選每天80-2000mg膽堿，更優選每天120-1000mg膽堿，最優選每天150-600mg膽堿。本發明的組合物優選地包括每100ml本發明的液體配方含有50mg-3克膽堿，優選200mg-1000mg膽堿/100ml。維生素本組合物可有利地含有維生素，優選維生素C、維生素E和B這些維生素，更優選維生素C、維生素E、維生素B6、維生素B12和葉酸。有利地，可含有維生素B12和葉酸。本發明的組合物優選地包括每100ml液體產品含有50-1000iig葉酸，更優選150-750yg葉酸，最優選200-500yg葉酸。本發明的方法優選地包括每天給予50-1000yg葉酸，更優選每天150-750iig葉酸，最優選每天200-500iig葉酸。本發明的組合物優選地包括每100ml液體產品含有0.5-15iig維生素B12，更優選1-10iig維生素B12，最優選1.5_5yg維生素B12。本發明的方法優選地包括每天給予0.5-15iig維生素B12，更優選每天1-10yg維生素B12，最優選每天1.5-5iig維生素B12。優選地，本發明的組合物含有磷脂、膽堿、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸中的一種或多種，更優選磷脂、膽堿、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸。產品本發明的組合物優選地為一種即用型液體、固體或半液體產品。本發明的組合物優選地經腸內，更優選經口服給藥。最優選地，本發明的組合物為通過吸管給藥。如果它是一種即用型液體，那么該日液體量優選地為每日或每個單位75-200ml，最優選90-150ml/天。可受益于本發明的方法和組合物的受試者經常出現與進食有關的問題。已經賦予6了他們感覺能力和/或對肌肉的控制，并且在一些情況下他們對應用正確的進食習慣的愿望也得以實現。吞咽和/或咀嚼經常很是問題。因此，所提供的本發明的組合物的形式優選地為一種能夠通過吸管攝入的飲料。本發明優選地具有一個較低的粘度，優選在2(TC和每秒100的剪切率下的測量粘度為l-2000mPas，更優選在2(TC和每秒100的剪切率下的測量粘度為l-100mPas的粘度。更優選地，所提供的本發明的組合物的形式為能夠通過吸管攝入的飲料，這使得該產品可更容易地被攝入并可改善順應性。在一個優選的實施方案中，本發明的組合物在20°C和每秒100的剪切率下的粘度為l-80mPas，更優選在2(TC和每秒100的剪切率下的粘度l-40mPas。這些粘度的測量例如可使用盤狀及錐形幾何體進行。為了最能使患者接受，本發明的組合物優選地具有300-800mOsm/kg的重量克分子滲透壓濃度。然而，所述產品的能量密度優選地不高至干擾正常進食習慣的程度。如果是液體形式，那么本發明的產品的能量密度優選地為0.2-3kcal/ml，更優選地為0.5_2、0.7-1.5kcal/ml。本發明的組合物可有利地含有可消化的碳水化合物。本發明的組合物優選地為每100ml液體產品含有1-50克可消化的碳水化合物，更優選每100ml含5_30克，更優選每100ml含10-30克碳水化合物。可消化的碳水化合物的總量優選地是干物質的25-80重量％，優選以干物質計40-80重量％。本發明的組合物還可含有蛋白質，優選地每100ml含0.5_10克蛋白質，更優選地每100ml含1-6克蛋白質，最優選2-6克蛋白質/100ml。優選地，本發明的組合物含有以總蛋白質計至少80重量％的乳來源的蛋白質(例如乳清和/或酪蛋白)。蛋白質使得能夠制造出美味的產品，尤其是為虛弱的老年人。實施例實施例1:經包裝的組合物每125ml含有能量125kcal;蛋白質3.9g;碳水化合物16.5g;脂肪4.9g。脂肪包括1.5gDHA+EPA和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；膽堿400mg;UMP(單磷酸尿苷)625mg;維生素E40mga-TE;維生素C80mg;60iig;維生素B123iig;維生素B6lmg;葉酸400iig。礦物和微量元素鈉125mg;鉀187.5mg;氯156.3mg;鈣100mg;磷87.5mg;鎂25mg;鐵2mg;鋅1.5mg;銅225yg;錳O.41mg;鉬12.5yg;鉻8.4yg;碘16.g。維生素維生素A200iig-RE;維生素D30.9yg;維生素K6.6yg;硫胺(Bl)0.19mg;核黃素(B2)0.2mg;煙酸(B3)2.25mg-NE;泛酸(B5)0.66mg;生物素5iig。實施例2:臨床研究越來越多的證據表明營養在具有記憶功能損傷的受試者中的作用。進行本研究以評價醫學食物的介入對患有很輕的阿爾茨海默氏病(AD)的未經用藥受試者記憶的影響。將MMSE為24-26的患有很輕AD的未經用藥受試者隨機地分配在一項雙盲12周研究中，每天一次接受125ml(125kcal)含如下成分的奶基飲料(a)根據實施例1的配方(活性產品)或者(b)根據實施例1的等能量的對照飲料，但是無EPA、DHA、磷脂、膽堿、UMP、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸(對照產品)。結果測量為(延遲)詞句記憶任務(源自韋氏記憶量表-修訂版)。結果在基線水平，在活性產品處理組和對照產品處理組之間沒有顯著差異。然而，這兩組之間在以下方面有顯著差異，即延遲詞句記憶任務(源自韋氏記憶量表_修訂版(麗S-r))在基線水平和經12周處理后之間的變化。在源自麗S-r的延遲詞句記憶量表上，接受對照產品的組(n=66)平均下降-0.164分，包含0的95%置信區間(-0.938至0.610)，而接受活性產物的組(n=60)平均提高0.983分，O之上的95%置信區間(0.214至1.752)。該研究可證明，以活性產品介入12周可改善記憶，特別是改善匪SE為24-26的受試者的延遲回憶功能(參見表1)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求一種組合物，該組合物包含a.尿苷或磷酸尿苷；以及b.二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸，所述組合物用于在簡易精神狀態檢查值為24-26的受試者中改善記憶以及/或者治療或預防記憶功能損傷，其中將所述組合物經腸內給予所述受試者。2.根據權利要求1的組合物，用于在簡易精神狀態檢查值為24-26的受試者中(i)改善延遲回憶功能以及/或者(ii)治療和/或預防延遲回憶功能損傷。3.根據權利要求1或2的組合物，其中所述組合物含有磷脂、膽堿、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸。4.根據前述權利要求任一項的組合物，其中將所述組合物經腸內給予所述受試者每天至少一次，持續至少3周的時間。5.根據前述權利要求任一項的組合物，每個日劑量單位含有按照單磷酸尿苷形式計算的0.l-2g尿苷，并且每個日劑量單位含有400-5000mg的DHA和EPA之和。6.根據前述權利要求任一項的組合物，每100ml包含1-50克的可消化碳水化合物、每100ml含0.5-10g蛋白質，以及0.2-3kcal/ml的能量。7.根據前述權利要求任一項的組合物，是一種液體產品，在2(TC和每秒100的剪切率下的測量粘度為l-100mPas。全文摘要本發明因此涉及一種包含(a)尿苷或磷酸尿苷；以及(b)二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸的組合物用于在簡易精神狀態檢查值為24-26的受試者中改善記憶以及/或者治療或預防記憶功能損傷的用途，其中所述組合物經腸內給予所述受試者。在MMSE測驗中，(30中)27或更大的任何得分實際上是正常的。在癡呆患者中，20-26指示輕度癡呆，10-19指示中度癡呆，低于10指示重度癡呆。本發明人相信，在20-26的組中，24-26的亞組中的記憶損傷甚至是可逆轉的，這是因為病理通路只是剛剛開始形成。在該受試者亞組中病理通路只是剛剛開始形成。臨床研究顯示了對該亞組的優良結果。文檔編號A23L1/30GK101765427SQ200880100603公開日2010年6月30日申請日期2008年6月20日優先權日2007年6月26日發明者A·邦格爾斯,M·格羅南迪克,P·J·G·H·坎普伊斯申請人:N.V.努特里奇亞